JAR 衰老研究杂志》 2090 - 2212 SAGE-Hindawi访问研究 401604年 10.4061 / 2011/401604 401604年 评论文章 血管性痴呆的神经生物学 Enciu 安娜玛利亚 1 Constantinescu Stefan N。 1、2 Popescu Laurenţiu M。 1、3 Mureşanu Dafin F。 4 Popescu Bogdan O。 3、5、6所示 Popa-Wagner 钟表 1 细胞和分子医学系,医学院 “卡罗尔·戴维拉”大学医学和药店 8 Eroilor Sanitari部门050474布加勒斯特 罗马尼亚 2 路德维希癌症研究所有限公司、德Duve研究所 德卢万大学Catholique 1200布鲁塞尔 比利时 uclouvain.be 3 分子医学实验室,”维克多Babeş“病理学研究所 99 - 101年Splaiul Independenţei、行业050096布加勒斯特 罗马尼亚 vbabes.org 4 神经学部门,“Iuliu Hatieganu”大学医学和药店 Victor Babeş8,400023年任 罗马尼亚 umfcluj.ro 5 神经学、大学医院的布加勒斯特,“卡罗尔·戴维拉”大学医学和药店 169年Splaiul Independenţei部门050098布加勒斯特 罗马尼亚 6 国际临床研究中心,圣安妮的大学医院的布尔诺 53 Pekařska, 656 91布尔诺 捷克共和国 2011年 13 07年 2011年 2011年 14 06 2011年 27 06 2011年 28 06 2011年 2011年 版权©2011年安娜玛利亚Enciu et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

血管性痴呆是当前概念形式,不同类型的痴呆频谱的特定的临床和病理生理特征。然而,在一个非常大的大多数情况下,这些变化发生在一个已经老化的大脑,表现为细胞和分子事件常见的环境不同的神经退行性疾病。细胞信号分子dyshomeostasis可能导致神经缺陷和故障前死亡的神经元和神经网络的改变。在本文中,我们探索的一些分子机制大脑故障引发脑血管疾病和危险因素。我们建议,时代的基因分子诊断、调查和血管性痴呆的概念需要一个新方法。

 1。血管Dementia-Historical注意事项

在时间应该走多远的搜索数据时血管性痴呆(VaD) ?1549年,杰森Pratensis出版 德大脑发病原因,痴呆与中风( 1),1658年,约翰·Jakof Wepfer认为破碎的大脑血管可能引起中风(中风) 2]。动脉粥样硬化疾病和痴呆之间的联系是明确指出只有在20世纪初,两位知名的贡献者的神经退化:阿洛伊斯•阿尔茨海默和奥托下肢痉挛性 3]。血管性痴呆的现代始于1960年代,纽卡斯尔大学医学院的领导下 4]。监督的概念自从受到永久的审查和修订,新的临床,病理和影像数据(图 1)。在1970年代早期,多个梗塞痴呆被认为是一个主要类型的痴呆,除了阿尔茨海默病,不是“神经萎缩”,但动脉粥样硬化的负担。在1975年,弗拉基米尔·Hachinski定义了“缺血性得分,”后来用于血管性痴呆的临床诊断( 5]。然而,VaD很快成为争议的概念由于差异认知障碍的发生率增加中风和“战略。“此外,multi-infarct痴呆的早期预防(中期),普通人群的老化,产生需要定义和一个“老化”与“病理性衰老” 6添加到这个争议。难以识别可预防和可治疗的因素扩大VaD的病原谱( 7]。一些流行病学研究报道协会高血压、2型糖尿病、肥胖、炎症和监督,在某些情况下,广告。这些都配合的中风,进而确立了认知能力下降的因素,通过采用( 8),突显出此外痴呆类型的需要一个新的分类 9]。在过去的二十年里,有一个开关的探索从古典病理学新的成像技术在分子水平上。因此,新的致病通路被确定,这将大大增加的复杂性机制神经损失大脑血管损伤( 10]。

进化在血管性痴呆的时间概念。

在每个阶段的临床和影像研究,新试图定义和监督作为一个个体,痴呆的独立的类。Mayer-Gross等人提出了60年代末的一组标准包括痴呆与局部症状和体征符合中风,波动过程,保存的知识能力,人格直到疾病。重要的是,定义包括血管危险因素如高血压( 11]。

“multi-infarct痴呆”(中期),首先描述了弗拉基米尔•Hachinski特点是一些小缺血性中风,可能不会导致局灶性神经赤字,但随着时间的推移,通过累积损伤,会导致认知能力下降。中期以后,Hachinski缺血性规模,用于诊断,修改了罗卜和Gandolfo包括CT扫描标准( 12]。

在1990年代,作为承认各种类型的老年痴呆症的重叠的特点,通过采用标准包括临床和影像学特征 可能的和 可能的疾病。标准 明确的和监督需要组织病理学活检或尸检的证据 13]。

目前,使用最广泛的标准和监督包括 精神疾病诊断与统计手册(DSM),阿尔茨海默病诊断和治疗中心(ADDTC), 国际疾病分类(ICD),国立神经疾病和中风协会国际歌倒说是et l 'Enseignement en神经科学(NINDS-AIREN)标准( 14]。

 2。大脑老化的概念

大脑老化的概念首先声明,细胞死亡可能是负责不同生理功能的逐步恶化。岁的研究动物( 15]从二十年前报道神经损失与衰老,有或没有皮质萎缩(取决于类型的方法用于量化),但总量的减少灰质。到1980年代末,保存神经元数目的报道,尽管在人类大脑皮质萎缩( 16),开始挑战前面的数据,其次是确认研究动物( 17- - - - - - 20.]。这个争议是解决现代成像临床实验的方法,从计算机层析分析在1980年代早期 21和持续的和最近的宠物和核磁共振分析 22, 23]。这些技术证明,脑萎缩发生随年龄的健康,nondemented老年人,涉及灰色和白色物质,但神经元连接的损失相当,而不是的神经元。此外,定量的神经元表明,尽管额叶和颞皮质萎缩,神经元的数量是保存在健康的成人。弗里曼等人报道,在额叶和颞叶皮层区域,神经元数保持相对恒定的50年的年龄,这表明萎缩是一个3 d的反射神经网络放松而不是perikaryal损失( 24]。前额叶皮层神经元似乎特别容易老化,减少在树突分支一直在报道两大鼠大脑皮层( 25和人类大脑 26- - - - - - 28]。相比之下,没有重大改变海马颗粒细胞树突长度,也减少脊柱密度的齿状回岁人类[ 29日)或大鼠( 30.]。

白质减少也一致的发现人类大脑岁可能是有缺陷的髓鞘形成的指标(虽然数量少突细胞似乎会增加)。白质损失强烈与血管危险因素有关,特别是高血压和中风( 31日),两个病态中包含广泛的监督风险因素。然而,白质异常的参与和裂陷的存在产生了矛盾的结果的功能完整性和认知障碍( 32]。

在分子水平上,老龄化是一个和“自我平衡的储备下降” 33)干扰神经的能力限制和缓冲的增加活性氧(ROS)生产,维持一个保护性反应细胞毒性刺激或炎症等限制恶性循环环境。DNA损伤随着年龄的增加(其中一些活性氧相关),体细胞突变在人类淋巴细胞在岁9倍更频繁的人类受试者比新生儿( 34),比核DNA和线粒体DNA更敏感。线粒体老化带来的易受压力老化细胞,与降低ATP储备( 35]随着影响细胞钙去除系统和缓冲能力低 36]。此外,每个人都应该考虑到这一事实,在大脑中,这些过程的影响,以不同的速率,不同的细胞类型,分享一个稳态的平衡。另一方面,理解神经组织的老化,与其他组织相比,可能是一个更有挑战性的任务由于一个更复杂的规定,信号传导和细胞间的相互作用。

 3所示。从分子角度和监督

分子的视角和监督相当有限;这种类型的认知障碍的一般概念来源于临床和影像学表现,是相互关联的,在细胞水平上,神经网络的神经元死亡和突然的中断。主要病理变化导致不同形式的血管性痴呆发生在两大(动脉粥样硬化和血栓形成)、小(lipohyalinosis和纤维化)大脑血管,继发于常见的血管危险因素,如高血压、糖尿病、血脂异常。减少脑血流量(CBF)开始在早期血管疾病( 37),因此,一个主要血管事件可以由一个变量之前的慢性缺氧。因此,大脑细胞微环境可能会改变和适应过程可能会导致细胞发生故障,而不是细胞死亡。

3.1。脑血流量和Ischemia-Triggered分子事件

正常衰老与低脑流和速度在休息 38)和响应率的衰减缺氧,血碳酸过多症,或血压的改变 39]。这些修改可能出现由于血管壁的组织学改变(基底膜增厚,失去的周,全面降低皮质血管床)或更低代谢的需求。相同的血液流动的变化,但以更高的速度,在皮质下缺血性VaD病人记录宠物研究,与一些团体报告优惠减少额叶区域( 40]。在实验室老鼠,慢性缺氧增加CBF好几天,之后减少对基线指出,可能由于红细胞容积补偿等机制增加和减少代谢需求( 41]。缺氧诱导因子- 1 (HIF-1)用里兹等人的标记的皮层缺氧(2个月),老少(9个月)自发性高血压大鼠(月)和病患者萎缩,在他们的研究中对缺氧nonneuronal种群的变化( 42]。有趣的是,HIF1的增加 α记录只有在动物岁以及微血管之间的不平衡和星形胶质细胞在神经血管单元的水平。在缺氧条件下,HIF-1 α调节,使二聚HIF-1吗 β(亚基表达的既定HIF-1),把进入细胞核,并结合hypoxia-responsive元素(人力资源)的目标基因,如血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖transporter-1 (GLUT1)、乳酸脱氢酶(LDH)、红细胞生成素(Epo),和一氧化氮合酶(NOS)。

 3.2。炎性细胞因子、粘附分子和内皮功能障碍

内皮故障被认为是动脉粥样硬化发展的第一步,并可能被对象化的过度炎性细胞因子和粘附分子,导致单核细胞招聘新生的动脉粥样硬化斑块和生产过剩的活性氧(ROS),线粒体的迹象,过氧化物酶病,溶酶体变更。

测量等离子体标记和监督病人显示促炎细胞因子水平的增加(摘要意思、白细胞介素6、TNF α)以及抗炎细胞因子(il - 10) 43]。il - 6和TNF α在动物和人类水平提高与衰老,il - 6转基因老鼠也显示进步增生性小脑血管病和血液屏障(BBB)崩溃。这些事件表明内皮促炎细胞因子il - 6的主要目标之一( 44]。相同的转基因菌株首次表示当地生产之间的因果关系在大脑中il - 6和与年龄相关的学习和认知功能的下降,证明树突液泡化,树突棘的剥离,减少突触密度,以及GABA-producing海马神经元的损失。与神经退行性变化,扩散nonproliferative胶质增生显著激活的星形胶质细胞和小胶质细胞被确认在GFAP-IL6老鼠 45]。此外,研究转基因小鼠overexpressing TNF和/或其受体(过去和我NTR)表明,il - 6是一个强有力的小胶质激活剂,根据受体激活,(我)一个内皮激活(通过我NTR),导致增加粘附分子的表达,BBB破坏,中枢神经系统白细胞浸润或(ii)脱髓鞘代理和少突细胞凋亡诱导物通过过去( 46]。根据Batti和奥康纳,尽管肿瘤坏死因子 α对突触传递或长期没有影响potentation (LTP)基础条件下,它严重损害经济复苏后突触后传输低氧暴露( 47]。他们还表明,肿瘤坏死因子 α效果是p38 MAPK /介导,所涉及的信号通路在缺氧海马CA1区神经元死亡。但是,除了它的毒害神经的特性,肿瘤坏死因子 α也可能起到神经保护作用[ 48, 49在选择信号上下文中)。

建议是另一个慢性炎症的标志( 50),E-selectin内皮黏附分子,参与弱连接的循环白细胞。il - 1、TNF的表达调节 α。高浓度的E-selectin之前与实验和临床脑缺血( 51),而高水平的可溶性selectin (sE-selectin)与严重的脑血管疾病( 50]。产生免疫耐受对E selectin重复剂量的粘膜政府在实验室大鼠有保护作用与出血性中风小时老鼠和VCI发展Wistar鼠,如图所示,Wakita et al。 52]。

 3.3。氧化应激

ROS对认知功能的影响是优雅的证明了研究超氧化物歧化酶(SOD)同工酶转基因小鼠。线粒体SOD超表达的神经保护药物引起的神经毒性作用,过度LTP的细胞质SOD改善与年龄相关的障碍和超表达的细胞外SOD与更好的空间记忆在实验室老鼠( 53]。脑缺血后,自由基的产量增加在老年大鼠和人类内皮细胞,单核细胞/巨噬细胞系统主要是由生产过剩,尤其是当刺激炎症介质( 54]。

 3.4。VaD分子改变对神经元和神经胶质的人群的影响

缺氧与所有没有合酶亚型的表达增加,包括神经元(nNOS)星形胶质细胞和microglia-inducible同种型(间接宾语)和内皮同种型(以挪士) 55),参与神经元死亡通过抑制线粒体呼吸和门冬氨酸/ Ca2 +全身exotoxicity [ 56, 57]。大脑细胞特别敏感,ROS侵略由于多不饱和脂肪酸的含量高,这对脂质过氧化作用构成基质。暴露的大脑细胞氧化应激增加细胞膜中胆固醇的积累( 58),导致流动性下降和受损的跨膜运输。

缺氧也上调BDNF-a神经营养因子的表达与神经可塑性和hippocampus-related学习中的重要角色。这可能作为一种保护机制对海马脑源性神经营养因子的缺乏mRNA和BDNF等离子体随着年龄的增长水平( 59]。BDNF进一步减少血管危险因素如高血压和葡萄糖代谢不佳( 60]。然而,缺氧upregulation BDNF不是伴随着高亲和性受体Trk-B upregulation的,但是它的低亲和力受体我NTR肿瘤坏死因子受体超家族。我的NTR表达式是由缺氧条件和调节与增加caspase-3激活大脑皮层和海马神经元,导致细胞凋亡( 61年]。我的upregulationNTR与NOS表达刺激和Ca-mediated监管,提出的一个复杂的转换的分子表达在慢性缺血和监督模式。

 4所示。混合和纯痴呆

“混合”痴呆,弗拉基米尔·Hachinski自己的定义,“阿尔茨海默病和脑梗塞造成的痴呆”( 6),但其他共存病态也普遍在帕金森病等痴呆(约20%的患者广告)和路易体痴呆与(50%) 62年]。

许多数据表明,“纯”血管性痴呆是罕见的例外,而不是规则( 63年- - - - - - 65年]。血管病变的触发广告神经病理学特性提出了反复之前( 66年- - - - - - 68年),很有可能患者迟发性的广告可能已经血管负担和股票VaD血管危险因素。此外,张等人证明了低氧HIF1依赖增加 α表达式是伴随着增加BACE1蛋白质含量,增加二次 β生产( 69年]。这些数据表明,恢复正常的氧气水平缺氧组织,例如,通过使用小分子血红蛋白的氧的亲和力下降,可能是一个有趣的问题研究[ 70年, 71年]。

激活的炎症是一致的发现广告,如细胞培养模型所示( 72年, 73年),动物模型( 74年, 75年),和后期研究广告的大脑 76年- - - - - - 78年]。

炎症与认知能力下降的发病也与疾病进展相关的测量血清TNF α和肿瘤坏死因子 α/摘要意思- β比率。广告显示高浓度的TGF -患者 βTGF-R与低表达相关的大脑区域的影响,尤其是在大脑血管与创新艺人经纪公司( 45]。此外,炎症与ROS生产和氧化应激的双重关系 β肽:(i)的聚合 β成纤维状的形式,(ii)介导的毒性作用 β对神经细胞,保护作用的抗氧化剂和自由基拾荒者( 79年]。反过来,一个 β肽(25 - 35等形式)有一个内在lipoperoxidizing效果,作为建立在neocortex-derived突触体( 80年]。氧化应激是证明了4-hydroxynonenal量的增加(HNE),这是干扰plasmalemmal atp酶和转运蛋白,包括Ca2 +换档器,进一步增加代谢失衡的广告。

下游的一个 β生产和积累的结果在二级内皮故障:(i)淀粉样血管病;(2)号抑制( 50];(3)动脉粥样化形成与内皮细胞激活和炎症细胞因子和粘附分子的过度表达,甚至之前 β沉积( 81年];(iv)脂质过氧化作用在广告的大脑额叶皮质( 82年];(v) BBB变更( 83年]。

最后,有一个重叠的事件之间的慢性缺氧和广告在几个层面上,比如hypoxic-triggered细胞通路,炎症环境中,生长因子信号,和钙稳态(图 2)。因此,从分子水平的角度来看,神经退行性疾病的诊断标准有生病或不足和有一个真正的定义需要重新定义。

一些机制向神经汇合故障在两个主要类型的痴呆症。

 5。重叠的正常衰老和神经退行性疾病在细胞和分子水平

正常衰老和各种类型的神经退行性变的共同分子事件(表 1),如脑血流量的改变,神经炎症环境,内皮功能障碍。

比较正常的衰老和神经退行性疾病从分子的角度来看。

参数 正常衰老 血管性痴呆 阿尔茨海默病 其他神经退行性疾病
CBF 下降速度较低,但保存动态适应性( 84年] 减少在顶叶和额叶,一些作者报道也颞脑回的减量,花托,前扣带脑回 85年] 减少在先进的疾病只有在顶叶皮层和后额叶( 86年] 减少在PD preoccipital和枕叶区域( 87年和小黑裙 88年]
VEGF - a 星形胶质细胞产生的基础水平低( 89年] Upregulation VEGF和VEGF R2的星形胶质细胞( 90年] 低血清水平和减少分泌的外周免疫细胞( 91年] FTLD-associated与VEGF基因启动子多态性在选定的人口 92年]
炎性细胞因子
il - 6 增加mRNA相比,年轻的学科( 93年] 高血压的水平,与高CRP可能与高风险有关[ 94年] 阳性免疫反应性在大脑淀粉样斑块和浓度增加广告,相比与主题( 95年] 增加大脑和小脑皮层的亨廷顿患者( 96年]
肿瘤坏死因子 α 年龄的增加基础水平实验动物与周诱导损伤反应( 97年] 调节脑缺血神经细胞损失( 98年] 增加表达广告的大脑,连同TNF-R1 [ 99年] 增加了在等离子体 One hundred.],PD患者的CSF在PD的大脑,特别是在地区最大的多巴胺能神经元的损失( 101年]
TGF β1 发现在低水平在脑脊液和由神经细胞在中枢神经系统在低水平生产( 102年] 在中枢神经系统和增加卒中后脑脊液( 103年] 增加地区的淀粉样蛋白负担( 104年] CAA-directly相关血管淀粉样蛋白沉积( 105年]
粘附分子 sVCAM增加( 106年] sVCAM增加动脉粥样硬化疾病( 107年];sE-selectin增加严重的脑血管疾病( 108年] sVCAM高架年末出现广告( 50] sVCAM增加唐氏综合症( One hundred.]
ROS 增加积累与衰老( 109年] 增加缺血动物模型和中风患者 110年] 增加: β有关的ROS的生成和人物形象( 111年] 增加了PD 在体外模型( 112年和动物模型 113年]
脂质代谢 天然保湿因子和自由胆固醇积累在大脑皮层 114年] 高胆固醇血症是一种已知的危险因素和监督 增加胆固醇,胆固醇生物合成途径的激活 115年] 帕金森病痴呆不与载脂蛋白e多态性或血脂 116年]
过剩1 结构和功能改变GLUT-1 [ 117年] 表达下调在长期缺氧 118年] 低表达在广告海马和双重转基因APP / PS1动物模型学习增加表达在老鼠大脑 119年] 在神经退行性变的不够了,但参与“Glut-1缺陷综合症”——一种难治性癫痫( 120年]
脑源性神经营养因子 减少mRNA在人血浆和海马体( 121年] 增加表达在细胞培养(低氧应激后 122年, 123年和实验室动物 123年] 降低海马表达时间和额叶皮质( 124年] 减少BDNF表达在HD患者(尾状核和壳核 96年)mRNA表达BDNF减少( 125年)和蛋白质( 126年在纹状体神经元PD患者
钙 减少稳态储备( 33] 参与ischemia-induced会( 127年] 一个 β扰乱了Ca体内平衡在皮质神经元细胞培养 117年] 会和过度Ca2 +一氧化氮介导的生产被认为导致多巴胺神经元的死亡在PD ( 118年];杭丁顿蛋白转基因小鼠表达线粒体钙超载在谷氨酸刺激( 119年]

人物形象:膜相关的氧化应激VDCC:电压依赖性钙通道,FTLD:额颞叶大叶性痴呆,小黑裙:路易体痴呆和高清:亨廷顿疾病。

老化有利于促炎细胞因子的生产,主要通过小胶质和星形激活 54]。老化也有关,在细胞水平上,增加产量的活性氧(ROS) ( 109年]。氧化蚀变的酶和酶活性的后续损失是一个衰老的大脑的特质,特别是在额叶前 49]。氧化应激导致自由胆固醇的积累( 79年),天然保湿因子、脂质过氧化物和派生的醛(比如HNE),膜蛋白共价结合,改变他们的功能。

氧化应激在Ca的破坏有关2 +体内平衡,影响研究尤其是神经元,Ca2 +是一种神经信号的重要中介。看来,在神经元岁几个Ca2 +稳态系统的影响( 33)和无毒的维护有障碍2 +过载( 120年]。

虽然看起来nNOS水平和以挪士不改变随着年龄的增长,仍然存在在老年大鼠皮质NOS活性的增加。这两个号亚型Ca2 +诱导,这与上述损伤衰老细胞Ca2 +过载。此外,与Ca一致2 +伊诺的独立性质,有几个报告突显出其在实验室老鼠的正常老化皮质没有( 15, 60, 105年]。

 6。结论

而不是考虑VaD纯粹由于神经元死亡和支持认知功能的神经网络的中断,我们假设早期大脑故障引起的血管危险因素和慢性缺氧。减少CBF和一系列分子事件之前主要缺血性血管性认知障碍的事件。基于这些微妙的变化,在早期干预可以防止痴呆的全面发展,这可能是一个“临界点”的神经与血管的神经网络与一些单位和有效治疗的机会。

 缩写 一个 β:

β淀粉样蛋白肽

 我NTR:

肿瘤坏死因子的低亲和力受体 α

 低氧诱导因子1 α:

缺氧诱导因子1 α

 ROS:

活性氧

 以挪士:

内皮细胞一氧化氮合酶

 伊诺:

诱导一氧化氮合酶。

 确认

本文得到了分类经营项目人力资源开发(SOP HRD),资金从欧洲社会基金和合同号下的罗马尼亚政府POSDRU / 89/1.5 / S / 64109,执行单位为高等教育融资,研究、开发和Innovation-Romania (UEFISCDI),计划4(重点领域合作),批准号41-013/2007。

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