JAMC 分析方法在化学杂志》上 2090 - 8873 2090 - 8865 Hindawi出版公司 439082年 10.1155 / 2012/439082 439082年 研究文章 Thermoanalytical调查一些Sulfone-Containing药物 Salama 赫拉N。 1 埃里斯 默罕默德。 1 Toubar Safaa 2 Abd El哈米德 摩诃 1 Walash 我默罕默德。 3 里希特 巴勃罗 1 药物化学部门 全国禁毒组织和研究 金字塔大道,邮政信箱29 吉萨 埃及 2 分析化学部门 教师的药店 以往大学,1860年开罗 埃及 3 分析化学部门 教师的药店 收住曼苏拉大学,科收住曼苏拉35516科 埃及 mans.edu.eg 2012年 20. 6 2012年 2012年 03 11 2011年 13 02 2012年 20. 02 2012年 2012年 版权©2012 n . Nahla Salama et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

一些sulfone-containing药物的热行为,即氨苯砜(DDS) dimethylsulfone (MSM)和托吡酯(上)在药物物质,使用不同的热技术和产品进行调查。这些包括热重量分析法(TGA)、微分热重量分析法(壳体)、差热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)。热重数据允许的确定了动力学参数:活化能( E 一个)、频率因子( 一个),反应顺序( n)。氨苯砜的热降解和托吡酯是一阶动力学行为。计算数据证明dimethylsulfone零级动力学。的相对热稳定性研究药物评估和遵循的顺序DDS > >男男同性恋者。纯度决定使用DSC研究了化合物,在药物物质和产品。结果符合药典和制造商推荐的方法。DSC曲线从平板电脑获得建议药物之间的兼容性,赋形剂和/或coformulated药物。氨苯砜与质谱的裂解途径作为例子,关联的热分解MS-EI。分解模式进行调查,可能通过质谱碎片途径提出了。

 1。介绍 氨苯砜(DDS)

这是抗菌药物治疗 麻风杆菌感染(麻风病),和疟疾 1, 2]。官方在BP和USP ( 3, 4]:

二甲基砜(MSM)

它被用作抗炎剂 5, 6),结合氨基葡萄糖和软骨素治疗或预防骨关节炎( 7, 8]:

 托吡酯(上)

它是抗癫痫药物( 9]。这是官方在USP ( 4]:

不同的分析方法被报道的分析DDS在剂型和生物体液,包括光谱( 10- - - - - - 21[],电化学方法 22, 23),和色谱法( 24- - - - - - 28]。在文学两个GC方法被报道测定二甲基砜( 29日, 30.]。托吡酯没有紫外、可见、荧光吸收,和可用的方法分析生物液体和药物剂量的药物配方由气相色谱(GC)加上火焰电离(FID)或氮磷检测(NPD) [ 31日- - - - - - 33)和荧光偏振免疫分析法( 34]。高效液相色谱方法,包括离子色谱法,或使用折射率(RI),化学发光氮、或描述探测器女士 35- - - - - - 37]。分析药物在人类血浆与9-fluorenylmethyl衍生化后氯甲酸酯(FMOC-Cl)或4-chloro-7-nitrobenzofurazan (NBD-Cl)使用荧光或紫外检测报告( 38- - - - - - 41]。

热分析是一组技术中,一种物质的物理性质和/或其反应产品测量作为温度的函数而物质受到温度控制程序。这些方法中找到广泛使用药物的质量控制,以提高最终产品和药品质量通过工艺参数的确定( 42]。这些技术包括热重量分析法(TGA)、微分热重量分析法(壳体)、差热分析(DTA)和差示扫描量热(DSC)方法。在热重量分析样品的质量控制大气中记录温度或时间的函数如样品的温度增加( 43]。TGA通常被用于研究和测试来确定降解温度,吸收水分的材料,分解和动力学参数。示差热分析(DTA)是一个thermoanalytical技术,在材料之间的温度下研究和惰性引用( Δ T )是测量作为温度的函数( T ),而物质和参考材料受温度程序( 44]。的一块 Δ T 与时间或温度称为DTA曲线或热。样本的变化,放热或吸热,可以检测到相对惰性的参考。DTA曲线可以用只作为指纹识别的目的,但通常的应用这个方法是相图的测定,各大气热量变化的测量,分解( 45, 46]。差示扫描量热法(DSC)是一个thermoanalytical技术中需要增加的热量的不同样本和参考测量的温度作为温度的函数。DSC用于制药行业作为分析工具的重视活性药物的鉴定和纯度测试,产生的结果迅速和有效地 47]。这也是申请医药产品中使用的原材料质量控制( 48]。

质谱分析是用来说明化合物的结构。化合物电离和分散使用电子喷雾电离技术。术语“分解”或“退化”意味着一个或多个组分的物质的分解成简单的原子组。的热分解固体还可能涉及到物理转换融化和升华等,这些变化可能对随后的化学反应(产生重要影响 49]。

在现代分析实验室,总有需要迅速和显著的方法识别和纯度测定药物。使用DSC熔点的测定方法满意作为评价方法的纯洁度的化合物。

在文学中没有发现对应用程序的引用TGA /壳体,DTA,和DSC DDS的热分解,男男同性恋者,在他们的药物物质和产品。因此,本研究的目的是探讨热稳定性、动力学参数,研究药物和辅料之间的兼容性和/或coformulated药物。

 2。实验 2.1。材料

氨苯砜从尼罗河公司请提供医药化工行业,开罗;它的纯度是99.66%根据官方的方法( 3]。氨苯砜平板电脑标签含有50毫克氨苯砜/ tablet-The尼罗河公司医药化工行业,开罗(生产批号。16226已经从当地市场购买。二甲基砜是来自伊娃制药制药与医疗收银柜S.A.E.有限公司埃及;它的纯度是99.00%根据制造商GC方法。二甲基砜平板电脑标签含有1000毫克二甲基砜/平板电脑(生产批号:702180)从当地市场购买。Genuphil平板电脑获得从伊娃制药制药与医疗收银柜S.A.E.有限公司埃及。每个平板MSM包含375毫克,硫酸软骨素300毫克,硫酸氨基葡萄糖375毫克(生产批号。908458),从市场上购买。托吡酯从三角洲提供医药、埃及; its purity was found to be 99.00% according to the USP method [ 4]。妥泰25片标签包含25毫克/平板Janssen-Cilag有限公司(生产批号。9 fs1q00)。

 2.2。仪器和方法:

热重量分析法、微分热重量分析法(TGA /壳体)和差热分析(DTA)。TGA /壳体和DTA曲线记录使用的药物物质同时日本岛津公司热重量分析仪TGA-60 60 H和TA软件在干燥大气氮30毫升/分钟的流量与空铂坩埚铂坩埚作为参考。实验的环境温度高达1000°C的加热速度10°C /分钟。样品的质量约为5毫克的药物没有任何进一步的治疗。

分解活化能等动力学参数( E 一个 )、频率因子( 一个 ),反应顺序( n )计算从TGA /壳体曲线。阿仑尼乌斯方程( 46]和霍洛维茨的数学模型和Metzger [ 47]和外套和雷德芬[ 50被用于确定动力学参数。

差示扫描Salorimetry (DSC) 。氨苯砜的DSC曲线、二甲基砜和托吡酯记录使用Shimadzu-DSC 50,在动态氮气氛持续30毫升/分钟的流量和加热2°C /分钟的速度,温度高达200°C /分钟使用质量约2毫克的示例用铂金锅。DSC设备初步铟的校准用标准参考。十药片或胶囊药品的研究药物均质,和准确的数量相当于2毫克的每种药物物质被装进锅里。DSC曲线记录。

质谱(MS-EI)电子的影响。质谱的氨苯砜记录使用Shimadzu-GC-MS-QP 1000例四- ms数据与电子轰击质谱检测器装备系统。

熔点熔点instrumentas OptiMelt自动化系统, SRS斯坦福大学研究体系。

 3所示。结果与讨论 3.1。研究化合物的热特性 氨苯砜

DDS的TGA /壳体曲线呈现在图 1显示两个热分解阶段和热稳定性高达339°C。显示了质量损失(第一步 Δ 毫克ydF4y2Ba = 52.00 % 在-393年339.12的区间)。41°C,暗示的释放 C 6 H 6 所以 分子( 51.00 % , calc )。第二种分解步骤展示了质量损失( Δ 毫克ydF4y2Ba = 48.00 % )在温度范围393。41 - 726.86°C,暗示的损失 C 6 H 6 NgydF4y2Ba 2 O 分子( 49.00 % , calc 氨基的乳沟。这项研究的结果发表在表 1。

DTA曲线(图 1)展品吸热和放热峰。第一个吸热峰在185.12°C的融化是由于化合物。锋利的吸热峰在368.18°C是归因于第一分解对应于第一质量损失在TGA /壳体热谱曲线如图 1。

急剧放热峰在639.34 (-686°C)是由于化合物的热解(表 2)。氨苯砜的建议热分解途径总结了方案 1。

热分解数据TGA、壳体和DTA曲线的氨苯砜、二甲基砜和托吡酯。

药物 TGA和壳体 DTA
1日反应温度 第二反应温度 吸热峰(°C) 放热峰(°C)
发病 终端设置 % wt损失 发病 终端设置 % wt损失
氨苯砜 339年 393.41 52.174 393.41 726年 47.91 185.12(指议员),368.83,639.34 686.34
二甲基砜 170年 299.13 94.53 299.13 355年 5.71 108.81(指议员),215.9 852.23
托吡酯 151年 393.46 73.19 393.4 722.43 25.26 130.53(指议员),154.07 181.07,350.80

阿仑尼乌斯方程的动力学参数氨苯砜、托吡酯、二甲基砜。

药物 温度范围(°C) 的反应 E 一个 (KJ摩尔−1) ln 一个 R
氨苯砜 339 - 393 1 485.87 88.255 0.9921
托吡酯 151 - 393 1 93.78 13.993 0.9957
二甲基砜 170 - 299 零 51.006 11.815 0.9903

氨苯砜的建议热降解。

热分解TGA /壳体和DTA对氨苯砜、二甲基砜和托吡酯。

 二甲基砜

TGA /壳体和DTA的男男同性恋者在图表示 1。二甲基砜的热行为显示完成后的质量损失熔点如图 1。壳体情节包含一个锋利的大峰,突然回到零基准这个峰值是蒸发的零级动力学过程的特征。质量损失决心,结果在表 1。

相对应的DTA情节表现出两个电热熔化在118°C,而第二个吸热峰表明蒸汽压的熔融沸点之间的样本。

 托吡酯

TGA /壳体和DTA曲线如图 1。TGA /壳体曲线表明,最高耐热151.32°C。TGA /壳体曲线显示三个热分解的步骤。第一步显示质量损失73.46%在温度范围(151.32 - -393.46°C)对应于碳质残留物的形成。第二个和第三个步骤显示质量损失25.265%,温度范围(393.46 - -722.43°C),由于热解碳质残留物(表 1)。

DTA曲线呈现在图 1展品吸热和放热峰。第一个高峰 130年 。 53 C ° 是由于融化的化合物。锋利的吸热峰在154.07°C是归因于第一分解对应于第一质量损失在TGA /壳体曲线。宽阔的放热峰值为181.07°C, 350.8°C是由于化合物的热解(表 1)。

 3.2。动力学分析

的主要的热分解动力学步骤DDS,顶部,男男同性恋者进行了研究使用阿仑尼乌斯方程[ 46]。动力学参数的计算是基于使用阿仑尼乌斯方程应用于固态反应。的对数形式阿仑尼乌斯方程 ln ⁡ ⁡ K = ln ⁡ ⁡ 一个 - - - - - - E RT 。 阿仑尼乌斯方程可以结合速率方程,写成 d α d t = K ( T ) f ( α ) 。 结合( 1)和( 2)给下面的关系: ln ⁡ ⁡ ( d α / d t f ( α ) ] = ln ⁡ ⁡ 一个 - - - - - - E RT , 在哪里 ( α ) 是分解分数, ( d α / d t ) 反应的速率, f ( α ) 是一个函数的实际样品的成分, K 是特定的速率常数, ( 一个 ) pre -指数, E 活化能, R : 气体常数, T : 在开尔文温度。阿尔法 ( α ) (分数反应在特定温度)计算出样品的重量在温度 T ( W t ) 最初的重量( W 我 ),最终的重量 ( W f ) 使用以下方程: α = W 我 - - - - - - W T W 我 - - - - - - W f 。 的微分形式( 4)给 d α d t = d w t / d t W 我 - - - - - - W f 。 这个函数 ( d w t / d t ) 从壳体获得数据。然后,反应的速率可以直接计算。这个值的 ( d w t / d t ) 获得( 5)替换成( 4),最后,一块 ln ( ( d α / d t ) / f ( α ) ] 与 1 / T 构造。活化能和preexponential斜率和截距的计算,分别( 46]。

用于识别的数学模型 f ( α ) 指的是反应的顺序,计算根据参考表( 51, 52]。从分解的第一步获得动力学参数活化能( E 一个 )、频率因子( 一个),反应顺序 ( n ) 和相关系数 ( R ) 。计算数据证明一阶动力学行为DDS和顶部 E 一个 价值 485.83 KJ 摩尔 - - - - - - 1 和 93.78 KJ 摩尔 - - - - - - 1 分别,而对于男男零级的数据证据 E 一个 , E 一个 价值 51.003 KJ 摩尔 - - - - - - 1 (表 2)。

的主要的热分解动力学研究步骤研究了DDS和霍洛维茨还利用数学模型和Metzger 47分别]和Coats-Redfern [ 50]。计算数据证明也为DDS与一阶动力学行为 E 一个 值 485年 kJ 摩尔 - - - - - - 1 (HM)和 456年 KJ 摩尔 - - - - - - 1 (CR)和频率因子 1.27 × 10 32 证券交易委员会 - - - - - - 1 (CR)。也计算数据证明一阶动力学行为上 E 一个 值 136.76 kJ 摩尔 - - - - - - 1 (HM)和 144.43 KJ 摩尔 - - - - - - 1 (CR)和频率因子 7.6 × 10 8 证券交易委员会 - - - - - - 1 (表 3): 日志 ⁡ ⁡ ⋅ ( 日志 ⁡ ⁡ W f W f - - - - - - W ] = θ ⋅ E * 2.303 R T 年代 2 - - - - - - 日志 ⁡ ⁡ 2.303 。 在哪里 W 质量损失在时间吗 t 和 W f 完全分解后, R 气体常数, T 年代 壳体温度和峰值 θ = T - - - - - - T 年代 。的一块 日志 ( 日志 W f / ( W f - - - - - - W ) ] 与 θ 将一条直线,然后呢 E 一个 然后从斜率计算(表吗 3): 日志 ⁡ ⁡ ( 日志 ⁡ ⁡ ( W f / W f - - - - - - W ] T 2 ) = 日志 ⁡ ⁡ ( 基于“增大化现实”技术 ϕ E * ( 1 - - - - - - 2 RT E * ) ] - - - - - - E * 2.303 RT ϕ 升温速率(°C /分钟)。因为1−2 rt / E * ≅左边的图( 7) 与 1000年 / T 将一条直线。 E 一个 然后计算斜率和频率因子 ( 一个 ) 得到的拦截(表吗 3)。

动力学参数的方法获得的霍洛维茨和Metzger (HM)和外套和雷德芬(CR),氨苯砜和托吡酯。

药物 温度范围(°C) E 一个 / kJ摩尔−1 n 一个·秒−1
嗯 CR 嗯 CR CR
氨苯砜 339 - 393 485年 454年 1 1 1.27×1032
托吡酯 151 - 393 136.8 144.43 1 1 7.6×108
3.3。氨苯砜的质谱和热行为之间的相关性

质谱分析是用来阐明一种化合物的结构。在化合物电离质谱和分散使用电子喷雾电离技术,而对于热分析分解这个词表示一个或多个组分的物质的分解成更简单的原子分组。氨苯砜有对称的分子分解为主要碎片, 毫克ydF4y2Ba / z = 140年 ( 国际扶轮 = 56.17 % ) , 毫克ydF4y2Ba / z = 108年 ( 国际扶轮 = 92.2 % ) , 毫克ydF4y2Ba / z = 126年 ( 国际扶轮 = 5.11 % ) 。在碎片 毫克ydF4y2Ba / z = 248年 ( 国际扶轮 = One hundred. % )代表DDS的基本山峰。支离破碎的氨苯砜的电子电离质谱显示了丰富的 C 6 H 6 所以 ( 毫克ydF4y2Ba / z = 126年 , 51 % ) 分子,表明这是一个重大的一部分分解迷失在热的反应。提出了相关的计划 2。

氨苯砜的质谱碎片通路。

 3.4。应用差示扫描量热法对氨苯砜纯度测定,二甲基砜,托吡酯药物物质

纯洁的确定是基于假设杂质会压低,融化的纯物质的熔点的特点是熔点( T 0 )和一种熔化焓 ( Δ H f ) 。纯100%晶体材料的熔化过渡应该无限锋利,但杂质或缺陷在晶体结构将扩大熔化范围和较低的最终温度低于熔点 T 0 ( 53]。纯度测定正式在英国和美国药典上市一般热分析(章 14, 15]。杂质的影响 T 0 DDS、男男同性恋者和DSC测定方法基于范托夫方程: T 年代 = T o - - - - - - R T 0 2 ⋅ 1 Δ H f ⋅ F ,

在哪里 T年代 样品峰的温度吗 ( K ) , T 0 是纯粹的熔点组件 ( K ) , R 气体常数, X 是杂质的浓度(质量分数), Δ H f 是纯粹的熔化热组件 ( J 毫克 - - - - - - 1 ) , F 是样品的部分融化吗 T年代 。

DSC曲线允许测定熔点和纯洁度的药物。官方的容积法获得的结果,厂家GC方法,和官方HPLC-RI DDS方法,男男,最高,分别提供值由DSC(表类似发现 4)。比较研究药物上的数据显示的重要性DSC技术生物活性药物的质量控制。获得由DSC熔点显示技术在产生这些热参数的精度,相对标准偏差小于2% ( n = 5 )。这证明了用DSC作为识别的常规技术的药物设计用于制药,通过熔点。

纯洁度和氨苯砜的熔点,二甲基砜,由DSC和托吡酯药物物质熔点仪,药典和报告方法。

药物 纯洁度% 熔点(°C)
DSC * 法定/报道 DSC 议员装置 法定/报道
氨苯砜 99.66 100.29 * * 175.62 177年 175 - 181
二甲基砜 99.73 99.36 * * * 106.99 109年 108 - 110
托吡酯 98.27 98.00 * * * * 122.41 125年 122 - 126

*意味着五仪器运行。

* *官方BP 2010。

* * *制造商GC方法由伊娃制药,埃及。

* * * *官方USP 2011。

 3.5。应用差示扫描量热法测定氨苯砜、二甲基砜,托吡酯的药物配方

DSC曲线的DDS药物物质和产品呈现在图 2。氨苯砜片(图 2)表现出两个浅扩大吸热峰,表明药物和辅料之间的交互对应于不相容的但不是必需的。这是由于药物溶解在熔化的赋形剂( 53]。男男原材料的DSC曲线,二甲基砜平板,Genuphil平板呈现在图 3。药物和辅料之间的数据显示兼容性和/或coformulated药物。为原料的DSC曲线和妥泰平板显示药物和辅料之间的兼容性,如图 4这意味着辅料增加药物的稳定性。结果在表 5。RSD小于5% ( n = 5 )。

的应用提出了DSC法测定声称氨苯砜、二甲基砜,托吡酯的药物配方。

剂型 提出了DSC声称数量* % 声称所%药典和/或报告的方法
氨苯砜(50毫克的氨苯砜/选项卡) 91.25 96.28 * *
男男同性恋者(MSM 100毫克/选项卡) 95.36 94.56 * * *
Genuphil平板MSM(375毫克/选项卡) 96.33 - - - - - -
妥泰(25 mg /选项卡) 93.54 94.26 * * * *

*意味着五仪器运行。

* *官方BP 2010。

* * *制造商GC方法由伊娃制药,埃及。

* * * *官方USP 2012。

DSC的氨苯砜药物物质(a)和氨苯砜平板(b)。

DSC的二甲基砜药物物质(a)、二甲基砜平板(b), Genuphil平板(c)。

DSC的托吡酯药物物质(a),妥泰平板(b)。

 4所示。结论

DDS的热稳定性,男男,最高使用不同的热技术(TGA /壳体、DTA和DSC)进行了研究。DDS和顶级的动力学研究显示热行为特征时一阶零的男男同性恋者。的热稳定性研究药物后订单DDS > >显示男男同性恋者 E 一个 。质谱和热行为之间的相关性DDS显示两种方法之间的相关性。支离破碎的氨苯砜的电子电离质谱显示了丰富的C6H6所以分子,表明这是一个重大的一部分分解迷失在热的反应。DSC方法并不总是适合药品纯度的决心。该方法描述了材料的纯度测定纯度大于98.5摩尔百分数使用差示扫描量热法和范托夫方程。DSC数据显示之间的兼容性的研究药物和辅料和/或coformulated药物。它提供了一个快速的方法纯度决定参加一个值在102%到98之间,与官方药典的协议。简单、速度和低运营成本的热分析药品证明在质量控制中的应用。

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