IPID 跨学科视角传染病 1687 - 7098 1687 - 708 x Hindawi出版公司 279081年 10.1155 / 2012/279081 279081年 研究文章 从墨西哥隔离动基体DNA分析 利什曼虫(l)墨西哥 Hernandez-Montes 奥马尔 1 冈萨雷斯古斯曼 扫罗 1 马丁内斯戈麦斯 费德里科• 2 巴克 道格拉斯C。 3 Monroy-Ostria 阿玛莉亚 1 Pimenta 菲比安娜 1 美国免疫学 国家生物科学学院 国立理工学院 11340年墨西哥城 墨西哥 ipn.mx 2 寄生虫学部门 国家生物科学学院 国立理工学院 11340年墨西哥城 墨西哥 ipn.mx 3 基督学院 剑桥CB2 3部 英国 2012年 25 12 2012年 2012年 01 06 2012年 11 10 2012年 22 10 2012年 2012年 版权©2012奥马尔Hernandez-Montes et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

本研究分析了DNA minicircles墨西哥的隔离 l .(利什曼虫)墨西哥寻找不同菌株之间遗传差异与患者弥漫性皮肤(DCL)和局部(拼箱)利什曼病。分析了kDNA使用聚合酶链反应(PCR),限制片段的多态性分析PCR产品(PCR-RFLP)和PCR测序。在PCR引物特定亚属 利什曼虫,墨西哥隔离放大更高的产品 l .墨西哥复杂的菌株和与特定的引物 l .墨西哥复杂的他们很差的放大。PCR-RFLP分析 Eco房车, 有三世, Mbo我限制内切酶,墨西哥隔离显示类似的模式,但不同的模式的其他成员 l .墨西哥复杂。在系统发育树中,墨西哥的kDNA序列克隆形成两组包括LCD或拼箱克隆序列,除了另一个 l .墨西哥复杂的成员。这些结果表明kDNA minicircles墨西哥分离比的kDNA多态的其他成员 l .墨西哥复杂而有不同的限制性内切酶的识别网站用于这项研究。

1。介绍

皮肤利什曼病(CL)是最普遍的形式的利什曼病,主要引起局部皮肤损伤(拼箱)的寄生虫可以传播到鼻咽粘膜,导致毁容的典型病变黏膜与皮肤的利什曼病(制程)或传播到整个身体结节样病变(DCL) [ 1]。

美国皮肤利什曼病的特点是一系列的临床表现。这些包括拼箱所致 l .(利什曼虫)墨西哥,DCL造成的 l . amazonensis(利什曼虫), l . venezuelensis(利什曼虫), l . pifanoi(利什曼虫),都属于 利什曼虫墨西哥复杂,制程造成的 利什曼虫braziliensis复杂的( 2]。

皮肤利什曼病在墨西哥是非常流行和广泛的地理分布不同的临床表现。在流行地区,拼箱或制程可能由两个成员 l .墨西哥 原虫配合物( 3),使更准确的分析和识别 利什曼虫菌株命令式的和适当的治疗可以服用。

聚合酶链反应(PCR)方法用于寄生虫DNA分析。几个PCR分子靶点的方法已被开发,包括minicircle动基体DNA (kDNA) [ 3),miniexon(拼接领袖RNA)基因( 4),gp63 PCR-RFLP [ 5),等等。

动基体DNA包含大约10000 minicircles每个细胞中约800个碱基对(bp)的大小,与约200个基点的保守区域和一个大约600个基点变量区域( 6, 7]。序列类minicircles被组织在一个统一的方案,包含一个或几个高度保守的区域(CR)。有三个高度保守的块(CSB)在CRs: CSB1 (GGGCGT) CSB2 (CCCCGTTC)和CSB3 (GGGGTTGGTGTA)称为通用minicircle序列(嗯) 6, 7]。Minicircles遭受频繁的插入和删除导致多样性的大小;删除和插入识别网站的各种限制性内切酶和一些大小在整个minicircle异质性大小可以观察到 8]。

在目前的研究中,分析kDNA minicircles隔离的 l . (l)墨西哥从皮肤损伤患者DCL或者拼箱是为了确定是否执行一个特定minicircle类是独家的 利什曼虫或疾病的临床表现差异有关任何特定minicircles类。

2。材料和方法 2.1。< /斜体> <斜体>利什曼虫物种和文化条件

本研究回顾和伦理委员会批准Escuela Nacional de Ciencias Biologicas, Instituto Politecnico Nacional墨西哥,同意进行人体生物医学研究国际伦理指南(雷将军de Salud、墨西哥)。

七个墨西哥分离的研究 l . (l)墨西哥从患者多个nonulcerative结节性皮肤损伤(DCL)或溃疡性皮肤损伤发展的网站白蛉叮咬(拼箱)从不同的州在墨西哥(图 1),包括知情同意后。寄生虫隔离,针吸入来自边缘的皮肤病变之前,病人接受治疗。墨西哥隔离被送往伦敦政治经济学院为热带医学和卫生(英国)同工酶鉴定。参考株的成员 l .墨西哥复杂的还包括(表 1)。

墨西哥的隔离和参考菌株 利什曼虫 墨西哥复杂的用于本研究。

参考菌株 国际代码1
l。  ( l ) 墨西哥 MHOM / BZ / 62 / BEL21 1
l。  ( l ) 墨西哥 MHOM / BZ / 62 / M379 1
l。  ( l ) amazonensis IFLA / BR / 67 / PH8 1
l。  ( l ) amazonensis MHOM / BR / 73 / M2269 1
l。  ( l ) garnhami MHOM / VE / 75 / HM76 1
l。  ( l ) garnhami MHOM / VE / 76 / JAP78 1
l。  ( l ) pifanoi MHOM / VE / 57 / LL1 1

1:世界卫生组织 利什曼虫参考集合在伦敦卫生和热带医学学院,伦敦,英国。

墨西哥隔离2 起源
患者从拼箱
l。  ( l ) 墨西哥 人权组织MHOM / MX / 88 / JS(哭泣) 塔巴斯科
l。  ( l ) 墨西哥 人权组织MHOM / MX / 88 / MC (MC) 塔巴斯科
l。  ( l ) 墨西哥 MHOM / MX / 83 / UAYV (YUC) 坎佩切

从患者DCL
l。  ( l ) 墨西哥 MHOM / MX / 84 / ISET GS (GS) 塔巴斯科
l。  ( l ) 墨西哥 MHOM / MX / 85 / ISET高频(HF) 韦拉克鲁斯
l。  ( l ) 墨西哥 MHOM / MX / 92 /里边的点(点) 韦拉克鲁斯
l。  ( l ) 墨西哥 MHOM / MX / 92 / INDRE AG (AG) 塔巴斯科

2:西班牙de记录Referencia Epidemiologicos, Secretaria de Salud墨西哥。塔巴斯科辣酱油,韦拉克鲁斯和坎佩切州位于墨西哥东南部。

墨西哥,地图显示流行地区研究工作,韦拉克鲁斯,塔巴斯科辣酱油,坎佩切。

的菌株 利什曼虫在RPMI培养介质补充10%胎牛血清在28°C。

2.2。DNA提取

DNA制备所述其他地方( 3),通过离心法109寄生虫的指数增长阶段文化1900克10分钟。1毫升的颗粒是resuspended净100 (100 mMTris-HCl, pH值8.0;100毫米EDTA;100毫米氯化钠),1% SDS, 4 μL 10毫克/毫升的蛋白酶K(σ)和孵化37°C一夜之间,其次是两个phenol-chloroform提取物和乙醇沉淀。DNA提取和70%乙醇洗,并于100年解散 μL蒸馏水和保持在−70°C到使用。

2.3。聚合酶链反应

通用引物AJS1 (GGGGTTGGTGTAAAATAG)和DeB8 (CCAGTTTCCCGCCCCG),具体为kDNA minicircles的 利什曼虫亚属( 9),M1 (CCAGTTTCGAGCCCCGGAG)和M2 (GGTGTAAAATAGGGCCGGATGCTC)引物,具体的minicircles l .墨西哥复杂的( 10)被用来放大kDNA参考菌株和墨西哥隔离PCR扩增进行描述的其他地方( 9, 10),解决方案的0.2毫米的脱氧核苷酸(美国生活表达载体技术,卡尔斯巴德,CA), 50 pmol每个特定的引物,2.5单位的Taq DNA聚合酶(珀金埃尔默鲸鱼座)100 ng的DNA模板,MgCl 1.5毫米2在100年的最后一卷 μ在96°C l .样本变性6分钟。PCR(35周期)由退火60°C AJS1和DeB8引物和67.5°C M1和M2引物,在72°C扩展1分钟,最后在72°C扩展10分钟在2400年优秀的模型热循环(珀金埃尔默,罗氏分子系统公司Brancbourg,新泽西,美国)。PCR产品(10 μL)琼脂糖电泳分馏的1%或8%的丙烯酰胺凝胶在此种(90 mMTris-HCl pH值8.3,90毫米硼酸,EDTA和2毫米)和溴化乙锭染色(50克/毫升)和观察下透照器(σ化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)。

2.4。限制kDNA的片段多态性分析

的kDNA AJS1和DeB8引物的扩增子获得 利什曼虫参考菌株和墨西哥隔离消化的 Bam嗨, Eco房车, 有三世, 后第三, Kpn我, Mbo我, Mse我, Msp我, Xba我内切酶(Gibco BRL)。的限制进行供应商的指示后,简要:10 μ2.5 g的PCR产物, μL的记者缓冲区,和10 U的核酸内切酶在最后一卷25 μ在37°C L是孵化2 h;的 Taq我在67°C的环境。电泳如上所述的反应进行了分析。

2.5。测序的Minicircles墨西哥隔离

kDNA的扩增子的墨西哥隔离,MC(从病人拼箱),和GS(从病人DCL)获得与AJS1 DeB8引物凝胶纯化使用卡塔尔投资局快速凝胶萃取设备(试剂盒、德国),结扎成一个助教克隆载体(pCR II向量)(生命表达载体技术),并转换为 大肠杆菌发票 αF′。质粒提取使用向导+ Minipreps DNA净化系统(美国WI Promega公司(麦迪逊)和测序。核苷酸序列测定使用dideoxynucleotide链终止序列工具包(ABI棱镜染料终结者周期计测序反应设备做好准备,珀金埃尔默)和ABI棱镜M 310基因分析仪自动测序仪(珀金埃尔默)。

2.6。序列比对和系统发育分析

序列编辑DNAMAN,浓度2.0版本,和海景软件( 11]。多序列对齐使用Clustal-X版本。1.83 [ 12]。构造了一个拔起种系发生树使用neighbor-joining方法( 13与Clustal-X程序)。进化距离计算使用木村的两个参数方法( 14),大型(分子进化遗传学分析),3.1版。( 15]。总共有1000引导复制用于neighbor-joining分析获得相对支持内部节点。kDNA序列数据的序列比较的其他成员 l .墨西哥复杂的先前发表在基因库。

3所示。结果

PCR的具体 利什曼虫亚属的表现与AJS1 DeB8引物导致kDNA的放大 l . (l)墨西哥BEL21和 l . (l)墨西哥M379、参考菌株和墨西哥隔离(通道6 - 12)给700到870个基点放大乐队; l . amazonensis (l)M2269 PH8以及 l . garnhami (l)HM76 JAP78给乐队不到700个基点(图 2)。

PCR扩增引物的kDNA五角1和DeB 8。巷1,MWMX174三世;2, l . granhami (l)JAP78;3, l . granhami (l)HM76;4, l . (l)墨西哥M379;5, L . (L)墨西哥贝尔21;6, L . (L)墨西哥呜咽;7, l . (l)墨西哥YUC;8日, l . (l)墨西哥MC;9日, l . (l)墨西哥GS;10日, l . (l)墨西哥心力衰竭;11日, l . (l)墨西哥点;12日, l . (l)墨西哥AG);13日, l . amazonensis (l)M2269;14日, l . amazonensis (l)PH8;15日, l . pifanoi (l)不断化解。

PCR的具体 l .墨西哥复杂,引物M1和M2,导致的放大 l . amazonensis (l)参考压力,给700个基点放大乐队;其他参考菌株800个基点的乐队。墨西哥隔离放大很差,给680个基点乐队(数据未显示)。

限制长度多态性分析。在核酸内切酶消化kDNA扩增子的 Eco房车核酸内切酶,墨西哥隔离显示六个乐队模式(通道6 - 12),参考压力 l . (l)墨西哥Bel21显示八个乐队(5道),另一个 利什曼虫菌株显示两个乐队和一些没有限制(图 3)。与 有三世墨西哥隔离都显示相同的模式,在长度,几个乐队 l .墨西哥复杂的参考菌株也显示限制模式的几个乐队,但不同的大小(数据未显示)。与 Mbo我,所有的墨西哥隔离显示类似的双波段(通道6 - 12)和限制模式 利什曼虫参考菌株显示模式的两个或四个乐队(图 4)。与 Xba我,墨西哥隔离被限制显示模式几个乐队长(数据未显示);的 后第三, MspI, Spe我内切酶限制只有特定的菌株,但不是墨西哥隔离(数据没有显示)。的 Bam嗨 Kpn我内切酶没有消化 利什曼虫(数据未显示)。

PCR-RFLP分析核酸内切酶 Eco房车。巷1 MW X174三世;2, l . garnhami (l)JAP78;3, l . garnhami (l)HM76;4, l . (l)墨西哥M379;5, l . (l)墨西哥贝尔21;6, l . (l)墨西哥呜咽;7, l . (l)墨西哥YUC;8日, l . (l)墨西哥MC;9日, l . (l)墨西哥GS;10日, l . (l)墨西哥心力衰竭;11日, l . (l)墨西哥点;12日, l . (l)墨西哥AG);13日, l . amazonensis (l)M2269;14日, l . amazonensis (l)PH8;15日, l . pifanoi (l)LL1。

PCR-RFLP分析核酸内切酶 Mbo我。巷1 MW X174三世;2, l . garnhami (l)JAP78;3, l . garnhami (l)HM76;4, l . (l)墨西哥M379;5, l . (l)墨西哥贝尔21;6, l . (l)墨西哥呜咽;7, l . (l)墨西哥YUC;8日, l . (l)墨西哥MC;9日, l . (l)墨西哥GS;10日, l . (l)墨西哥心力衰竭;11; l . (l)墨西哥点;12日, l . (l)墨西哥AG);13日, l . amazonensis (l)M2269;14日, l . amazonensis (l)PH8;15日, l . pifanoi (l)LL1。

克隆和测序的kDNA minicircles墨西哥隔离,七minicircle克隆序列得到五从拼箱隔离和两个从DCL(数据未显示)。所有7个克隆守恒的部分显示出高度的同源性,呈现高度保守的块CSB3 (GGGGTTGGTGTA)称为通用minicircle序列(口头语)(Shlomai, 2004),但在位置19两组minicircle序列已经找到,一个757 - 759个基点(LCL6 LCL14, LCD15),礼物ACTCCTGGATTT图案,和790年到791年英国石油集团(LCD7, LCL17 LCL5, LCL4),这礼物TATCCTCTCCT图案。比较这两组序列的显示不同的删除和替换的bp kDNA minicircle(图 5)。

线条的kDNA minicircles序列类(从1到200个基点)。克隆的墨西哥隔离:LCL4、DCL7 LCL17, DCL15 LCL6, LCL14。序列的其他成员 利什曼虫墨西哥复杂的发表在资源库: l .墨西哥Y07807、AF54187 Y145437; l . amazonensis (l)米94090; l . (l)墨西哥Z11551、Z11552 Z11554、Z11556 Z11549; l . amazonensis (l)M21325, M 21327; l . (l)墨西哥Z11553 Z11555。

基于序列比对kDNA minicircles墨西哥隔离和的其他成员 l .墨西哥复杂,构建系统发育树。共识树显示9个分组。第一和第二组由拼箱和DCL墨西哥克隆。两组形成克隆的 l . (l)墨西哥从国际压力另两组形成 l . amazonensis (l) l . (l)墨西哥克隆。另一个节点只与两组包括成立 l . amazonensis (l)克隆。最后一组形成的克隆 l . (l)墨西哥(图 6)。

系统发育树构建的序列kDNA minicircles。 利什曼虫墨西哥复杂的成员在theGenBank发表: l . (l)墨西哥Y07807、AF54187 Y145437; l . amazonensis (l)米94090; l . (l)墨西哥Z11551、Z11552 Z11554、Z11556 Z11549; l . amazonensis (l)M21325, M 21327; l . (l)墨西哥Z11553 Z11555;克隆的 l . (l)墨西哥。墨西哥分离克隆:LCL4 DCL7,拼箱17日LCL5, DCL15 LCL6, LCL14。

4所示。讨论

放大的kDNA与特定的引物 利什曼虫亚属,墨西哥隔离显示PCR产物分子量比略高 l . (l)墨西哥M379, l . (l)墨西哥Bel21, l . amazonensis (l), l . pifanoi (l)参考应变PCR产品(图 2)。另一方面,与特定的引物 l .墨西哥复杂的墨西哥隔离适当放大的其他成员 l .墨西哥复杂的(数据未显示)。这些结果可能是由于特定的引物 利什曼虫亚属的口头语序列做墨西哥隔离,和M1和M2引物的序列的墨西哥分离株同源性低于的其他成员 l .墨西哥复杂,表明kDNA minicircles墨西哥隔离不同的其他成员 l .墨西哥复杂。

有趣的是,墨西哥的隔离消化 Eco房车(图 3), 有三世(数据未显示) Mbo我内切酶(图 4他们之间)显示类似的限制模式,完全不同于消化模式显示的其他成员 l .墨西哥复杂。此外,与 Xba我核酸内切酶只有墨西哥隔离限制(数据未显示)。这些结果清楚地表明,kDNA minicircles墨西哥分离比的kDNA多态的其他成员 l .墨西哥复杂而有不同的识别网站的多个限制性内切酶用于这项研究。此外,在研究PRC-RFLP kDNA [ 16]发现六种基本消化模式在墨西哥的隔离 l . (l)墨西哥不同的消化模式显示的其他成员 l .墨西哥复杂的参考菌株。

墨西哥分离克隆序列类minicircles形成两组每组包括DCL和拼箱克隆,这表明一个特定minicircle类不是独家的应变 利什曼虫,此外不同疾病的临床表现(拼箱或DCL)与任何特定minicircle类(图 5)。比较这些序列的序列的其他成员 l .墨西哥复杂,这是观察到,他们没有广泛的序列同源性。这些结果同意巴克的研究( 17)显示的minicircles代表菌株的主要配合物 利什曼虫不共享丰富的序列同源性。

在这些序列的系统发育树构建的其他成员 l .墨西哥复杂形成的团体, l . (l)墨西哥 l . amazonensis (l)克隆除了专门与墨西哥克隆形成的团体。这可能表明墨西哥分离序列类的minicircles不同于其他的成员 l .墨西哥复杂的孤立的在其他国家(图 6)。

另一方面,Gutierrez-Solar et al。 18)发现minicircles之间的同源性地理上分隔隔离比minicircles相同的股票。在人类物种的 利什曼虫罗杰斯和Wirth [ 19)描述高度均匀序列只在minicircles隔离相关的地理位置。

另一方面,在研究 l . amazonensis (l)对衣霉素,李et al。 20.)发现,某些小minicircle序列选择复制和替代的主要类型minicircles,成为主导。

虽然 利什曼虫kDNA非常多态,PCR kDNA分析是一个非常有用的和敏感的足够的检测 l . donovani基因在皮肤活检标本病人和建议作为PKDL[确认诊断工具 21),和皮肤的隔离的特征 利什曼虫通过同工酶类型结合kDNA限制分析( 22]。

总之似乎minicircle类可能会改变在kDNA网络( 8]。我们不能说一个或另一个minicircle序列类内kDNA网络是永久性的或典型的毒性或更低的毒性 利什曼虫应变和疾病的临床表现(拼箱或DCL)与任何特定minicircle类。此外,没有与他们的地理分布。

确认

这项工作获得的金融支持Secretaria de Investigacion y Postgrado Instituto Politecnico Nacional墨西哥。a . Monroy-Ostria和f . Martinez-Gomez由CONACyT EDI和COFAA IPN,墨西哥。

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