IJPS 国际高分子科学杂志》上 1687 - 9430 1687 - 9422 Hindawi出版公司 10.1155 / 2014/829474 829474年 研究文章 完全超分子衍生物的双相药物输送系统 马苏迪 Abdolhossien 1 埃德里 Mohsen 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 9257 - 5922 Khosravi远 莱拉 1 张 Qijin 1 化学系 Payame努尔大学 德黑兰19395 - 4697 伊朗 pnu.ac.ir 2 化学系 Khoramabad Lorestan大学 伊朗 lu.ac.ir 2014年 2 12 2014年 2014年 18 07年 2014年 06 11 2014年 2 12 2014年 2014年 版权©2014 Abdolhossien马苏迪et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

Pseudopolyrotaxanes (PPR)组成的 α环糊精戒指和聚乙二醇轴与最终胸腺嘧啶组已经成功合成和特征。荧光素(Fl)作为模型药物共轭PPR的环糊精环的羟基官能团,通过酯键和PPR-Fl作为主要的药物输送系统。最后PPR-Fl封顶结束胸腺嘧啶组之间通过氢键和合适的互补的分子如polycitric酸、柠檬酸、或腺嘌呤。这项工作的目的是控制释放fluorescein-cyclodextrin (Fl-CD)配合,从PPR-Fl二级药物输送系统,通过控制非共价相互作用者和胸腺嘧啶组结束。发现的速度释放的Fl-CD PPR-Fl可以控制pH值和柠檬酸的比率或PPR-Fl腺嘌呤。

 1。介绍

的主要对象之一的纳米药物传输是通过使用超分子纳米结构( 1]。纳米结构构件的连接通过共价相互作用不是万能的,它们的结构不能改变和适应不同的条件。但构件组装的纳米结构通过共价相互作用可以分离或副容易( 2- - - - - - 4]。这些属性使化学家和生物学家初步设计和准备改变结构的超分子纳米结构在不同生物障碍和适应自己与这些介质通过并到达目标( 5- - - - - - 7]。

一种共价相互作用,用于制备超分子纳米结构过度是主客体的相互作用。环糊精是最重要的一个宿主分子在超分子化学。环糊精是淀粉降解的天然产品的酶糖基转移酶 芽孢杆菌macerans。剩下的自由羟基的葡萄糖位于半个车轮torus-shaped分子,水溶性呈现它们。二级羟基位于c - 2和颈- 3葡萄糖单位都位于更广泛(环的更广泛的边缘),二级rim的分子,它们形成一个分子内氢键网络,提供刚性结构和主要羟基(C6)其他优势。除了这些天然环糊精,许多合成环糊精衍生物。这些衍生品通常是由氨基化,酯化或醚化主要羟基( 8]。最近,cyclodextrin-polymer轭合物被用来构造dendrosomes为双相药物输送系统。在这些系统中,分离通常药物输送系统,dendrosome,导致第二个和较小的药物输送系统( 9- - - - - - 11]。

衍生物(PRs)是高度功能超分子组成的几个戒指和一个或多个轴,从轴的离解环是阻碍了笨重的组轴的两端。没有环和轴之间产生化学键,他们只是联锁身体( 12, 13]。尽管衍生物尤其是聚乙二醇轴和环糊精组成的戒指被用作生物相容性和多价运输基因载体,药物和生物活性分子,通常他们留下的研究人员在一个或两个报告和他们没有被用作治疗制剂由一群深( 14, 15]。

这两个互补的碱基配对,腺嘌呤与胸腺嘧啶和胞嘧啶鸟嘌呤核苷,长期以来被认为是DNA的稳定性的关键,复制,和信息存储能力,它们之间的氢键扮演着一个不可或缺的重要角色。近年来,研究人员已经开始调查的重要性,这些氢键和其他因素导致DNA的有趣的特点用强迫的类似物取代碱基对。non-hydrogen-bonded碱基对类似物的使用而导致的结果,并将继续,实际的影响在很多领域包括生物学、医学、材料科学、超分子化学,药物化学,有机化学 16]。

我们在此报告一个新的和有前途的战略使用PRs双相药物输送系统。在这些系统阻塞物附着在端官能团的PRs可以通过刺激因素在生物分离介质和环糊精制造新的药物输送系统发布的主-客体相互作用。换句话说离解的戒指从轴PRs导致大量小药物输送系统,可以通过生物屏障。

 2。实验部分 2.1。材料

聚乙二醇(MW = 1000),丙烯酰胺(德国)。胸腺嘧啶、腺嘌呤、柠檬酸、氢氧化钾、二氯甲烷、乙醚,三乙胺, α 环糊精,二甲基甲酰胺、氯甲苯磺酰基和荧光素从默克公司(德国)购买。透析袋(半透膜截止2000年)从Sigma-Aldrich获得。

 2.2。仪表

1H核磁共振(1在CDCl H NMR)谱记录3和 DMSO - d 6 溶剂在力量DRX 400 (400 MHz)与质子溶剂信号装置供参考。权力x射线衍射模式D8-Advanced-Bruker的产品记录 2 θ 范围从4°- 75°。一个T80紫外可见分光光度计(PG仪器有限公司)是用来记录样品的吸收光谱的解决方案。傅里叶变换红外(ir)光谱的分辨率得到1厘米−1Avator 370, Thermo-Nikolt 4000至400厘米−1用溴化钾片固态和CH2Cl2溶剂溶液状态。热重分析(TGA)进行了岛津制作所,Japan-TGA50设置下活跃气氛的惰性气体(Ar) 10(室温到800°C)。

 2.3。制备Ditosylate聚乙二醇(PEG-diOTs)

Ditosylated聚乙二醇制备根据文献[报道过程 3]。简单挂钩(5 g, 5更易)溶解在30毫升三乙胺然后甲苯磺酰基氯(2.5克,13.5更易)溶解在15毫升二氯甲烷是一滴一滴地添加到这个解决方案。混合搅拌在45°C 8 h。获得的混合物过滤,溶剂蒸发,然后它被溶解在二氯甲烷(100毫升)和乙醚沉淀在0°C。收益率是90%。

红外 vmax /厘米−1:2900(碳氢键),1100(切断),1200 - 1320 (S = O年代),1500 - 1600(芳环)。

1H NMR (400 MHz, δ 挂钩,ppm): 3.6(质子),7.2 - -7.7(芳环),2.1 (CH3甲苯磺酸盐)。

 2.4。功能化挂钩的胸腺嘧啶(PEG-diThy)

聚乙二醇是功能化胸腺嘧啶通过亲核取代反应PEG-diOTs和胸腺嘧啶之间。PEG-diOTs (2 g、1.5更易)溶解在30毫升二甲基甲酰胺,然后胸腺嘧啶溶液(0.5克,4.5更易)和氢氧化钾(0.26克,4.5更易)5毫升水一滴一滴地添加到这个解决方案。混合回流,激起了48 h。获得的混合物过滤,溶剂蒸发,然后生成的沉淀溶解在二氯甲烷(100毫升)和乙醚沉淀在0°C。产量是75 - 80%。

红外 vmax /厘米−1:1680 (amidic C = O), 3300 (amidic NH)、2900(碳氢键)。

1H NMR (400 MHz, δ ,ppm): 3.71(挂钩),11 (amidic NH), 7.25 (HC = C的胸腺嘧啶),1.75 (CH3C = C)。

 2.5。PPR的准备,

PPR的准备, α cd(3.75克,3.85更易)溶解在10毫升水获得饱和溶液。然后PEG-diThy溶液(1 g, 0.8更易)在2毫升水被添加到上面悬挂的搅拌在0°C。反应在室温下搅拌的混合3 h。得到白色沉淀被去除多余的水过滤和清洗 α cd和未经处理的功能化挂钩。纯化产品得到白色粉末真空干燥箱干燥后在40°C。收益率约为80%(计算的数量 α PPR的cd,多余的数量 α cd计算)。

红外 vmax /厘米−1:1680 (amidic C = O), 3300 (amidic NH), 2900(碳氢键),3200 - 3500(哦)。

1H NMR (400 MHz, δ ,ppm): 3.71(挂钩),3.9 - -3.5 (C2 (H) c6 (H)环糊精),5.1 (C1 (H)异头环糊精的质子),11 (amidic NH), 7.25 (HC = C的胸腺嘧啶),1.75 (CH3C = C)。

 2.6。制备Pseudopolyrotaxane-Fluorescein (PPR-Fl)

准备PPR-Fl,荧光素(3.9克,12更易)溶解在20毫升二甲基甲酰胺,然后PPR(2.5克)和氢氧化钾溶液(0.7克,12更易)5毫升水被添加到这个解决方案对24小时在室温下搅拌。获得的黄色沉淀被水过滤和清洗。净化产品是由真空干燥箱干燥后获得40°C。收益率为70%(荧光素的数量远远超过的数量 α cd为了增加荧光素和6组之间的相互作用的机会 α cd)。

红外 vmax /厘米−1:1680 (amidic C = O), 1700(荧光素羰基),3300 (amidic NH), 2900(碳氢键),3200 - 3500(哦)。

1H NMR (400 MHz, δ ,ppm): 3.71(挂钩),3.9 - -3.5 (C2 (H) c6 (H)环糊精),5.1 (C1 (H)异头环糊精的质子),6.8 - -10(碳氢键的芳香环的荧光素),11 (amidic NH), 7.25 (HC = C的胸腺嘧啶),1.75 (CH3C = C)。

 2.7。PPR-Fl-Citric酸的制备超分子

PPR-Fl-citric酸的制备,PPR-Fl (0.01 g)溶解在1毫升磷酸盐缓冲pH值在5.0和7.4柠檬酸的溶液,然后在1毫升水(0.01 g)是添加到该解决方案。混合物被放在一组瓶在100 rpm和室温30分钟。

 2.8。PPR-Fl-Polycitric酸的制备超分子

PPR-Fl-polycitric酸的制备,PPR-Fl (0.01 g)溶解在1毫升磷酸盐缓冲pH值5.0和7.4然后polycitric酸溶液(0.01 g 1毫升水)被添加到该解决方案。混合物被放在一组瓶在100 rpm和室温30分钟。

 2.9。制备PPR-Fl-Adenine超分子

准备PPR-Fl-adenine, PPR-Fl (0.01 g)溶解在1毫升磷酸盐缓冲的溶液pH值5.0和7.4然后腺嘌呤(1毫升水0.01 g)被添加到该解决方案。混合物被放在一组瓶在100 rpm和室温30分钟。

 2.10。超分子的离解获得二级药物输送系统:释放实验

准备的超分子(0.02 g)溶解在1毫升PBS缓冲溶液(pH值7.4和5),然后喃喃地在透析袋(Mn截止2000)。透析袋(Mn截止2000)当时沉浸在50毫升磷酸盐缓冲(pH值 = 7.4和5)。样品与某些成交量从外部解决方案在间隔时间和记录紫外可见光谱。校准曲线是用来确定释放的速度,从超分子释放荧光素的浓度。

 3所示。结果与讨论

这项工作的目的是合成双相组成的药物输送系统polyrotaxane有胸腺嘧啶结束团体和互补的分子或大分子能够与这些团体共价的结束。荧光素的羟基官能团是共轭衍生物作为模型药物。这些衍生物被称为主要药物输送系统。游离的衍生物的受控条件下导致cyclodextrin-fluorescein配合辅助药物输送系统。

制备的主要药物输送系统,聚乙二醇(Mn = 1000)包含结束胸腺嘧啶组准备(计划 1)。结束胸腺嘧啶组作为疏水领域增加有利于聚乙二醇和环糊精的空腔之间的相互作用导致pseudopolyrotaxane高产和短的时间。另一方面它们包含活性域能够形成氢键与互补的分子或大分子如腺嘌呤、柠檬酸和polycitric酸。

表示的聚乙二醇和合成的功能化pseudopolyrotaxane最后一次药物输送系统。TsCl / CH2Cl2/净3/ 45°(a),胸腺嘧啶/ KOH / DMF / H2O / 2天/ 70°(b),环糊精/ r。t / 3 h (c)、KOH / h2O (1 d),荧光素/ DMF / 24 h / r。t (2 d)。

图 1显示PEG-diOTs的红外光谱、PEG-diThy PPR, PPR-Fl。红外光谱的PEG-diThy(图 1(b)),吸光度乐队在3300厘米−1是分配给amidic NH债券。失踪的吸光度的芳香组(1500 - 1600厘米−1)的甲苯磺酸盐组和外观新吸光度的乐队,分配给拉伸羰基官能团的胸腺嘧啶(1680厘米−1),证明甲苯磺酰基的替代组的胸腺嘧啶分子和合成PEG-diThy PEG-diOTs。红外光谱的Ps-PR(图 1(c)),吸光度乐队在3400厘米−1分配给羟基官能团的振动拉伸环糊精戒指。PPR-Fl的红外光谱吸光度乐队在1700厘米−1分配给羰基化合物的荧光素分子共轭环糊精分子通过esteric债券(图 1(d))。

红外光谱的PEG-diOTs CH (a)2Cl2在CH, PEG-diThy (b)2Cl2使用溴化钾片,Ps-PR (c), PPR-Fl用溴化钾片(d)。

图 2显示了1H NMR光谱PEG-diOTs PEG-diThy, PPR, PPR-Fl。在图 2(c)的信号 α cd出现在5.5 - 3 ppm。这个数字信号在5.5和3.6 ppm的异头质子被分配到环糊精和挂钩,分别。信号在1.75,7.25,和11个ppm分配给CH的质子3、ch和amidic nh组胸腺嘧啶。在图 2(d),荧光素的信号出现在-10 - 6.6 ppm。

1H NMR光谱PEG-diOTs CDCl (a)3在CDCl PEG-diThy (b)3PPR (c) DMSO - d 6 ,PPR-Fl (d) DMSO - d 6 。

图 3(一个)显示了x射线的PPR模式。根据半峰全宽(应用)的衍射峰,粒子的平均尺寸可以从粉末估计方程: (1) l = 0.9 λ B 因为 ⁡ ⁡ θ , 在哪里 l 相干长度, λ x射线辐射的波长, B 是半最大值处全宽度(应用)的著名的峰值,然后呢 θ 衍射角。之间的关系 l 和 D ,是由晶体的直径 l = ( 3 / 4 ) D 。PPR以这种方式获得的相应的微晶大小大约是7海里。x射线模式显示了一个强大的和尖锐的衍射峰 2 θ = 19.6 ° 一直被认为是一个特征峰的通道类型 α cd ICs晶体材料的长度 α cd(大约是0.7海里) 17]。

(一)XRD PPR的模式;(b) TGA PPR。

图 3 (b)显示了PPR TGA图和DTA热分析图。TGA的情节对PPR表明减肥发生在三个离散的阶段。第一次减肥,约为5%,在90°C对应于水的去除。第二个明显的体重下降,约为90%,在290 - 400°C的分解样品。第三个减肥发生在550 - 600°C,约为3%,与失去的终止代理。DTA热谱显示了一个放热峰在312°C,分配给PPR的分解。

就像之前提到的这项工作的目的是准备双相基于完全超分子衍生物的药物输送系统。荧光素作为模型药物共轭环糊精的官能团上响起,他们看起来超分子之间的相互作用(氢键)胸腺嘧啶年底组织和互补的分子如腺嘌呤或柠檬酸。然后这些弱相互作用的能力避免离解cyclodextrin-fluorescein共轭作为辅助药物输送系统从polyrotaxane作为主要药物输送系统调查(图 4)。

PPR-Fl的紫外可见光谱,这个系统了腺嘌呤,柠檬酸,polycitric酸在PBS缓冲和室温。

图 4紫外可见光谱显示PPR-FI这个系统与腺嘌呤封顶,柠檬酸,polycitric酸。因为它可以看到PPR-FI和这个系统还覆盖着腺嘌呤最大吸收围绕475海里。的峰值在470 nm特征高度共轭芳香分子荧光素和蒽。但是对于系统所限制的柠檬酸和polycitric酸这个峰是观察到的蓝移。合理的推断,强烈的荧光素羰基化合物之间的相互作用和羟基柠檬酸和polycitric酸增加之间的能量差对应的相对HOMO和LUMO,所以一个蓝移峰发生(见表 1)。

分子 λ(nm)
PPR-FI 472年
PPR-FI &腺嘌呤 475年
PPR-FI &柠檬酸 435年
PPR-FI & polycitric酸 437年

为了调查的能力最终胸腺嘧啶组创建与互补的分子氢键,胸腺嘧啶及其混合物与这些分子的红外光谱被记录下来。图 5(c)显示了thymine-adenine混合物的红外光谱(1/1摩尔比)在水溶液和室温。图 5(e)显示了相同的光谱在同一条件柠檬acid-thymine混合物(1/1摩尔比率)。因为它可以看到模式吸光度的官能团的腺嘌呤和柠檬酸显著改变时混合腺嘌呤。在两种混合物的吸光度的羟基,羰基- h,组织转变和董事会在混合与胸腺嘧啶与个人相比组件。这个结果证实,与腺嘌呤和胸腺嘧啶associates柠檬酸通过氢键,虽然水的解决方案不是最佳的地方形成氢键。

红外光谱(a)胸腺嘧啶,(b)腺嘌呤,(c) thymine-adenine, (d)柠檬酸,(e) thymine-citric酸。

图 6显示了fluorescein-cyclodextrin共轭的累积释放百分比(二级药物输送系统)从主药物输送系统不封顶,柠檬酸、polycitric酸,腺嘌呤分子或大分子的互补在pH缓冲 = 7.4。因为它可以看到的速度释放二次药物输送系统的主要药物输送系统是高,大约100%的该系统发布在四个小时不了任何互补的分子。但是当系统被超分子相互作用的释放率减少,他们表现出缓慢释放。最慢的发布显示当polyrotaxane以柠檬酸为限。为了研究柠檬酸的作用释放二次药物输送系统,两个重量比例限制的柠檬酸polyrotaxane一直使用。可以看到,因为它的重量比柠檬酸polyrotaxane增加两倍(0.01和0.02 W / W)释放率略有降低,证明0.01 W / W比柠檬酸足以让强相互作用与胸腺嘧啶结束团体polyrotaxane和锁定辅助的药物递送系统充分,最后避免快速释放。第二个最好的代理是能够阻止cyclodextrin-fluorescein轭合物,减少他们的释放速率足够polycitric酸。然而释放的速率高于柠檬酸由于羧基官能团之间的位阻polycitric酸导致较弱的超分子相互作用与活跃的站点的胸腺嘧啶。有趣的是腺嘌呤不能阻止释放药物输送系统二次polyrotaxane充分,可能由于较弱的氢键。

释放率的二次药物输送系统(cyclodextrin-fluorescein轭合物)从主药物输送系统在pH值7.4。

图 7显示了相同的释放实验相同的系统但在PBS缓冲与pH值5。所释放的速率辅助药物输送系统的主要药物输送系统大幅增加对所有系统相比,在pH值7.4。然而释放的速度对于系统所覆盖的柠檬酸或polycitric酸仍低于其他系统。它可以发现,超分子系统介质等因素的变化高度敏感博士以来的一个主要癌和正常组织之间的差异是pH值,超分子承诺报告系统以被动靶向治疗药物在体内目标的地方。

释放率的二次药物输送系统(cyclodextrin-fluorescein轭合物)从主药物输送系统pH值5。

然而发布代理,发布有针对性的组织不是个体的治疗药物。他们是次要的药物输送系统与小尺寸已创建的系统更大的尺寸。也由于其小尺寸和碳水化合物的主干二级药物输送系统,他们会像往常一样穿过细胞膜可能药物输送系统。

结果的速率释放或辅助药物输送系统可以控制和受塞或其比率(计划的类型 2)。

PPR和腺嘌呤(a)之间的相互作用,PCA-PEG-PCA (b)和柠檬酸(c)。

 4所示。结论

完全超分子衍生物的制备和使用双相药物输送系统。释放的辅助药物输送系统主要药物输送系统是由刺激因素,如博士由于超分子之间的相互作用的多功能性限制代理和pseudopolyrotaxanes,他们承诺系统提供治疗药物如抗癌药物目标组织。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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