糖尿病(DM)的发病率和患病率不断增加在过去的20年。与此同时全球估计有3.87亿人患有糖尿病( 1]。发病率和死亡率都大大加重糖尿病患者心血管并发症包括冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病。此外,DM可能会显著影响肾脏和泌尿道。这种疾病的终末期肾脏疾病的占大多数情况下在西欧和美国。大约40%的患者需要定期透析治疗患有糖尿病为各自的事业 2]。慢性肾功能不全的结果,额外intrarenal动脉粥样硬化,肾小球损伤和糖尿病危害(糖尿病肾病)。此外,糖尿病肾脏的特点是严重的间质炎症( 3]。最后,患者有更高的风险发展对比感应肾病(CIN) [ 4),经常遭受细菌感染,通常包括尿路和肾组织 本身。

急性肾损伤)另一方面仍然是全世界住院病人的一个基本问题。事实上,近年来发病率也稳步增长,在中欧几乎达到20%。这最有可能的结果从老龄化的人口一般,伴随着一个总体发病率增加( 5]。一个荟萃分析从2013年开始,评估300多项研究显示平均阿基world-incidence甚至超过30%的成年人( 6]。然而,死亡率只有轻微改善自1990年代初。曾和他的同事报道戏剧的安琪死亡率的差异取决于综合症的严重程度( 7]。如果类似的相关标准( 8)整体住院死亡率如下:没有阿基0.6%,我5.3%类似阶段,类似二期13.4%,类似III期35.4%。最低的存活率已报告的病人患有恶性疾病和从sepsis-associated AKI与肾脏替代治疗的必要性。在这个特殊的群体,死亡率甚至可以超过90% 9]。

不仅对个人而且都障碍的流行病学和经济后果,DM和阿基,令人惊讶的是一些研究解决“阿基在糖尿病的主题。“本文旨在总结当前知识与领域相关的三个方面。首先,我们将给一个流行病学概述:糖尿病如何影响阿基风险和生存?做糖尿病患者罹患阿基后总体发病率更高吗?其次,我们将讨论的重要性,将血糖控制在重症监护室(ICU)特别注意阿基发生率和生存。最后,将讨论几个实验调查。我们将特别关注微血管或内皮功能障碍可能会出现在病程早期,所以可能会增加ischemia-vulnerability的器官。

几项研究评估阿基在糖尿病患者流行病学。梅塔和他的同事们( 10)进行了回顾性分析,基于 协会心胸外科国家数据库。所有的病人包括分析了2002年和2004年之间,总人数为449524人。DM的总患病率为33%。透析治疗手术后患者在6451成为一种强制性要求。更频繁地在个人需要透析,被诊断为糖尿病比那些没有肾脏替代治疗(49和33%, p < 0.0001 )。此外,更详细的分析使用多元逻辑回归模型揭示糖尿病心脏手术后开发AKI的独立危险因素。奥利维拉和他的同事们发表的另一项研究[ 11]前瞻性评估接受氨基糖苷类治疗的患者( n = 980年 )。主要终点是减少肾小球滤过率(GFR)的20%或更多。患者的糖尿病患病率为19.6%,实现了端点与肾小球滤过率(GFR)没有减少9.3% ( p = 0.007 )。与梅塔的研究等。 10奥利维拉和同事进行逻辑回归分析。这些显示几个独立的阿基风险因素:肾小球滤过率(GFR)基线的< 60毫升/分钟/ 1.73米²低血压,碘化造影剂的使用,同时使用肾毒性药物,糖尿病(OR, 2.13;95%可信区间,1.01 - 4.49; p = 0.046 )。Girman et al。 12]回顾性调查的执行 惯例研究数据库(英国),比较119966 2型DM患者1794516名非糖尿病的个体。每年阿基27/100,000受试者相比,198年发病率甚至差异是有统计学差异的调整后对其他著名的阿基危险因素和并发症。然而此时需要被提到糖尿病患者显示整体高累积发病率。他们不同在以下类别:肥胖、充血性心力衰竭、高血压、酒精和烟草,过去的阿基集,CKD患病率,治疗与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂,与其他抗高血压药物治疗,使用他汀类药物治疗和非甾体抗炎药( p 值低于0.001)在每个类别。许和他的同事们相比1746年住院成人( Kaiser Permanente加州北部)开发dialysis-requiring阿基超过600000人没有这样的并发症( 13]。AKI以下参数被确定为独立危险因素:提前进气糖尿病,高血压,和既存的蛋白尿。

Thakar的研究以预期的方式进行,在某种程度上不同于另一个调查,因为它只评价2型糖尿病患者( 退伍军人管理局医疗系统)。主要终点是对慢性肾病进展阶段4,根据一些风险因素,特别是在观测期间根据阿基的存在(01/1999-12/2004)。一般慢性肾病进展的危险因素是高血压,肥胖,和更高的平均年龄。Kidney-related风险因素是初始蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)较低的意思是在研究的开始,和阿基 本身。人们还清楚地发现,生存概率逐渐降低,越来越多的阿基集。最后,死亡率较低的进一步增加肾小球滤过率(GFR)最初的意思。最近,Venot et al。 14公布调查设计为前瞻性病例对照研究。三百和18岁与746年相比,糖尿病患者非糖尿病的控制,和患者两组遭受严重脓毒症或脓毒性休克。有趣的是,阿基发生率两组之间没有差别,但幸存的主题经常糖尿病患者需要透析在放电,表现出更高的平均血清肌酐水平,有效地恢复低于刻意。Venot等人的研究也有一些局限性在原稿中详细讨论。首先,根据病史诊断糖尿病是可以从病人/亲戚/顾问,糖化血红蛋白水平是不合并糖尿病长期并发症。接下来,先前存在的慢性肾病没有定义为排斥则因为在一些患者肾功能的初始状态的信息不见了。第三,阿基的诊断是根据KDIGO标准( 15),但不包括尿量率没有记录。最后,需要透析治疗根据标准化标准不确定但从不同的站点是由临床医生评估个人礼仪。在一起,这些混杂因素可能占缺乏糖尿病和非糖尿病的患者之间的差异。

两个额外的调查证实了这些发现( 16, 17]。表 1总结了提到研究主题相关的结果。总之当前数据,虽然不是持续控制和潜在的方式获得,表明阿基更高风险的存在(2型)糖尿病和他们建议AKI-morbidity更高,如果患者患有糖尿病疾病死亡风险。额外的评论可能被允许对所有的研究上面所讨论的:他们(几乎)所有调查患者在重症监护室。到目前为止不是每个病人住院治疗期间发展阿基被转移到重症监护室。因此,大量的数据可能丢失在这些调查结果。

需要讨论的另一个方面是阿基与先前存在的糖尿病肾病和其他风险共存的发病率。当前可用的数据显示更高的阿基风险个人糖尿病与非糖尿病患者相比,人,但还不清楚这种联系是否应由高血糖的环境 本身或者它可能的结果推广和intrarenal动脉粥样硬化等终末器官损害。只有很少的研究评估这个特殊的方面。Vallon [ 18)提出质疑的变化在糖尿病肾病可能会增加阿基管状体内平衡风险。最后,任何机械关系diabetes-induced upregulation TGF - β炎症,过早衰老,只能建议。

总结整个部分,它必须意识到阿基是最有可能增加糖尿病风险的个人。不过,等病理生理因素负责协会目前未知。它需要更详细阐明糖尿病和非糖尿病的并发症可能增加糖尿病的急性肾损伤的风险。

慢性高血糖是一个著名的动脉粥样硬化的危险因素。升高血糖水平也不过是与受损的结果在心肌梗死和中风等严重情况( 19- - - - - - 21]。负责任的机制可能包括高血糖诱导释放自由脂酸,一氧化氮(NO)的失活,并增加生产活性氧(ROS) ( 19),分别。许多研究相比血糖控制在重症监护室传统或加剧(持续进行)胰岛素治疗对阿基发生率。托马斯等人审查结果发表在2007年的荟萃分析( 22]。三控制、随机、前瞻性和2无控,前瞻性研究(包括 23- - - - - - 27]。在所有纳入研究的特征,阿基风险率(RR)低于1在接受强化胰岛素治疗的患者(0.74 [ 24),0.66 ( 23),0.15 ( 27),0.25 ( 26),和0.67 ( 25])。然而,在上述两个(随机对照)研究[ 23, 25的95%置信区间是0.99,分别。因此,传统和强化胰岛素治疗方案之间的差异只是轻微的。相反的一项研究显示显著的阿基保护强化血糖控制( 27]。然而,它可能是除了不是认为更严格的血糖控制协议只改善ICU患者的结果。NICE-SUGAR [ 28]试验相比ICU患者血糖控制在一个严格的(81 - 108 mg / dL)与一个自由(> 108,低于180 mg / dL)的方式。三千零五十四患者分配给第一个和3050个人第二组以预期的方式。事实上,阿基发生率没有两个类别之间的差异但生存显著低于那些接受严格的胰岛素治疗( n = 829年 -27.5%和751 - 24.9% p = 0.02 )。需要指出的是,严重的低血糖,定义为血糖水平低于40 mg / dL, 206名(6.8%)患者发生在第一个和15个(0.5%)病人在第二组( p < 0.001 )。2012年出版的版本的“急性肾损伤KDIGO临床实践指南”( 15]所以推荐目标血糖水平的110 - 149 mg / dL在ICU病人。因此,阿基发生率可能会减少死亡率没有进一步加重。

高血糖症是一个著名的内皮功能障碍的危险因素( 29日]。甚至相当早期接触后高血糖的环境,例如,由政府“晚期糖化终产物”(年龄),培养内皮细胞受损的一氧化氮产量表现反映出细胞能力的损失( 29日]。此外,高血糖也被证明是电感的过早衰老内皮(应激过早senescence-SIPS) [ 30.]。“衰老”这一术语描述的细胞功能和结构老化的过程。首次描述是由海弗利克和学习观察抑制成纤维细胞增殖细胞培养数周( 31日]。这样的“复制类型”必须分化细胞衰老从另一个老化的过程所导致的病理刺激如氧化应激( 32)、细胞培养条件差( 30.),和/或某些(原型)致癌基因的激活( 33]。第二个类型被定义为“应激过早衰老”或口 34]。根据目前的概念,小口端粒胞内积累的结果,最终导致DNA损伤( 35]。在这一节中,我们将解决潜在的病理生理后果DM-induced内皮在阿基口。

微血管功能障碍的重要性一直在强调阿基众多实验调查。在大多数情况下,阿基就会从瞬态肾灌注不足或缺血 5]。缺血的标志阿基(iAKI)管状细胞功能障碍和伤害。相应的细胞和分子机制广泛研究和回顾过去 29日- - - - - - 32]。此外,缺血还诱发明显的间质炎症和功能障碍/结构性破坏的小管周和肾小球血管 29日, 30., 33- - - - - - 35]。炎症反应是由管状和血管故障和包含几乎所有组件的激活先天性和获得性免疫系统的 30.]。主题“缺血后炎症”应该同时被视为一个单独的区域场( 35]。微血管损害另一方面显著影响肾脏的短期和长期的。短期效应包括内皮细胞扩张和细胞凋亡/坏死,导致微血管阻塞。因此,缺血后再灌注是抑制和肾脏再生是长时间 36, 37]。此外,每个缺血性侮辱减少intrarenal总血管表面,随后跟着/伴随着endothelial-to-mesenchymal分化转移(EndoMT) [ 38- - - - - - 40]。最终的结果是严重纤维化和慢性肾病的风险增加 33, 41, 42]。然而,diabetes-induced内皮功能障碍(ED)的影响在ischemia-vulnerability肾只有零星被调查在过去。Goor和他的同事们( 43]分析了I型糖尿病的典范。老鼠反复注射链脲霉素,其次是与物质N-omega-nitro-L-arginine口服补充,一个著名的一氧化氮合酶抑制剂。十四天后,动物受到缺血再灌注损伤。缺血后肌酐清除率明显高于非糖尿病的动物( 163年 ± 30. 与 90年 ± 22 μL / min / 100克; p < 0.005 )。此外,只有非糖尿病的老鼠显示增加血清和尿的一氧化氮(NO)水平尽管药理没有合成抑制。最后,两组的动物没有捐赠者提供的精氨酸。这种方法只在非糖尿病的老鼠改善肾功能。综上所述,本研究有几个重要的意义。首先,非糖尿病的动物能够生产没有即使外生没有合成抑制,最有可能的替代机制。其次,非糖尿病的动物仍然显示灵敏度对没有主要作用于微血管水平。换句话说,相当早期糖尿病感应(14天)后,动物表现出严重的内皮功能障碍(减少没有合成和减少灵敏度)导致加重缺血后肾脏损害。感兴趣的另一项研究是由史和他的同事们发表在2007年( 44]。分析了利用激光多普勒Flowmetry,肾脏缺血后再灌注在这两个隔间,肾髓质和皮质。感兴趣的两个参数是:缺血后流加速度和时间完成毛细管流动正常化。相比之下Goor等的研究。 43)引起的糖尿病没有药理措施,但作者使用的II型糖尿病的遗传模型,db / db老鼠( 45]。这些动物患有严重的胰岛素抵抗和肥胖。事实上,两个结果参数明显受损的db / db与db / m和野生型小鼠控制:缺血后流加速度和时间减少,直到流归一化明显长在两个隔间。必须指出,只有10 - 12周大的动物。总之,本研究还指出对微血管的内皮功能障碍或对发生相当 早期在糖尿病疾病,它表明DM-induced ED仅可能显著影响ischemia-vulnerability的肾脏。

另一项研究还显示糖尿病为“快速”AKI的风险因素,尽管它没有关注糖尿病危害内皮功能障碍。老鼠接受肾缺血后2周完成一个糖尿病感应协议使用物质链脲霉素( 46]。分析了动物4和8周后。非糖尿病的老鼠几乎完全恢复功能障碍和组织损伤在糖尿病大鼠显示阻力指标纤维化也许可以广泛的炎症和星期4。8周后,糖尿病肾脏甚至降低质量,造成严重的管状的损失。但是不能忘记它可能增加ischemia-sensitivity糖尿病肾组织的专门做结果不仅从受损的血管内皮功能,还加重炎症。这个话题却不应讨论。我们宁愿把一些优秀的手稿在这个问题上( 35, 47, 48]。

最后,我们想要简要提到彭和他的同事们最近发表的一项研究[ 49]。链脲霉素(STZ)治疗老鼠ischemia-vulnerability高于非糖尿病的控制,尽管缺血早期应用相当(3周)完成后STZ协议。尽管这个模型不能真正被定义为糖尿病肾病模型通常人类糖尿病的发病发展年之后,很明显,明显高血糖诱导p53, 在活的有机体内和 在体外。随后,线粒体细胞色素C的释放增加。缺血性损伤降低了使用核在p53沉默。在一起,这项研究提供了一种新的机械的视角流程负责增加ischemia-sensitivity糖尿病肾脏的( 50]。

最后,我们想讨论可能影响DM-induced内皮在阿基口。尽管它必须被理解为一个相当病态的事件,啜饮更快的标志或过早老化细胞。功能后果或多或少地对应于那些发生在组织/器官的正常老化。正如前面指出的,阿基发病率近年来稳步增加,老龄化带来的显著的人口一般( 5]。更高的与年龄相关的易感性的肾已经被几位研究者报道 49, 50]。施密特和负责人 51)审查机制,可能会增加肾脏的脆弱性在老年人以一个很好的方式 50]。众多过程讨论了包括肾上皮细胞增殖能力下降,损害某些类型的干细胞和祖细胞的功能,和肾生长因子改变配置文件。克莱门茨和他的同事们证明血管rarefication和慢性肾病风险的恶化在老年小鼠缺血再灌注损伤后 52]。然而,调查并不是糖尿病情况下执行。hyperglycemia-associated内皮的动态级联口,伴随着减少自体吞噬,被Goligorsky和他的同事报道( 53]。自噬(美联社)被广泛认为是内源性的自我保护机制/修复[ 54]。早期的研究表明,TGF-beta-induced口培养内皮祖细胞在与美联社以及减少( 55]。事实上,intrarenal内皮细胞自噬通过药理刺激措施降低内皮细胞间质转型(EndoMT)在阿基 55]。EndoMT一再报道加重肾脏纤维化( 38, 39]。你可能因此认为内皮啜饮,诱导的缺血 本身或长期高血糖,促进EndoMT和纤维化而增加AP介导相反。最近,我们报道增加EndoMT和内皮口发生糖尿病肾病。然而,迄今为止没有调查发表分析内皮在安琪糖尿病情况下口。因此,我们最近发起了一个项目与此相关的特定主题。我们打算降低内皮口药理美联社刺激后。我们真诚希望识别压力诱导细胞衰老的标志加重缺血后血管内皮损伤在糖尿病微环境。因此,antisenescent治疗策略应该测试,希望建立以提高microvasculopathy和阿基在短期和长期的结果。

图 1总结了病理生理学方面的DM-associated microvasculopathy阿基。

(我)

综上所述,我们得出结论,DM可能增加阿基风险和阿基的长期死亡率和发病率。