IJN 国际肾脏病学会杂志 2090 - 2158 2090 - 214 x Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/4539342 4539342 评论文章 在肾移植患者怀孕的概述 http://orcid.org/0000 - 0002 - 9941 - 9404 沙阿 Silvi 1 Prasoon 2 Anglani 语言 1 美国肾脏学和高血压 辛辛那提大学 辛辛那提 美国 uc.edu 2 分工新生儿围产期医学 布朗大学 普罗维登斯 国际扶轮 美国 brown.edu 2016年 30. 11 2016年 2016年 06 09年 2016年 05年 11 2016年 09年 11 2016年 2016年 版权©2016 Silvi Shah和Prasoon Verma。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肾移植肾终末期疾病提供了最好的希望女性希望怀孕。怀孕在肾移植接受者继续保持挑战性由于免疫抑制药物的副作用,同种异体移植物功能恶化的风险,不利孕产妇子痫和高血压并发症的风险,以及风险的不利胎儿早产的结果,低出生体重、胎龄婴儿和小。与不良妊娠结局相关的因素包括存在高血压、血清肌酐大于1.4 mg / dL,蛋白尿。推荐的维护孕妇的免疫抑制钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司和环孢霉素),硫唑嘌呤,低剂量强的松;它被认为是安全的。西罗莫司和霉酚酸酯应该停止怀孕前6周。最优时间概念仍然是一个充满争议的领域。很重要的是,咨询为生育应该开始早在之前完成肾移植,应该在每一个诊所访问后移植。母乳喂养不是禁忌,不应该气馁。本文将帮助医生在医学优化和咨询育龄的肾移植受者。

1。介绍

第一次成功怀孕在肾移植接受者发生在1958年,23岁的伊迪丝执掌接受肾脏从1956年她的双胞胎姐姐,她发表了健康足月剖腹产3300克的男孩。她的孪生妹妹,万达培养,还生下了四次成功捐肾后( 1]。从那时起,已经有许多成功的怀孕在肾移植受者已报告提供希望一直希望怀孕的女人。

目前肾移植妊娠结果的知识是有限的案例报告,单中心研究,和四个自愿注册包括国家移植妊娠登记处(NTPR)在美国注册成立于1991年,是唯一活跃,英国国家移植妊娠登记处发起的1997年,欧洲透析和移植协会注册,澳大利亚和新西兰透析和移植注册表。小病人数量和不可避免的报告偏差限制这些注册中心( 2- - - - - - 5]。我们必须记住,我们的大多数当前的知识指导管理怀孕的肾移植受者来自这些回顾性研究。

2。性功能

女性慢性肾脏疾病(CKD) hypothalamus-pituitary-ovarian轴异常,导致月经周期不规则,停止排卵,性欲减退,和生育能力受损。在女性更年期提前到来CKD平均4.5年比一般人群( 6, 7]。在血液透析在女性中,有73%月经紊乱,闭经出现在其中一半( 8]。终末期肾病(ESRD)的女性,尤其是闭经,高血清催乳素由于受损的肾清除率,增加促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH),并降低雌二醇和孕酮的浓度。长期促性腺激素升高,由于损失的负面反馈对下丘脑和垂体中心和缺乏LH激增导致停止排卵( 6, 8, 9]。在女性怀孕因此罕见透析发病率非常低的概念从0.9到7%。即使成功受孕,结果可行的胎儿的发病率仍然很低20 - 40% 10]。

然而,临时改变hypogonadotropic性腺机能减退一旦发生2 - 3周循环性类固醇的回归正常范围内成功的肾移植后6个月( 11]。由于快速恢复hypothalamic-pituitary-gonadal轴,它成为必要的避孕应立即开始在女性生育潜力(移植后 12]。

3所示。怀孕对同种异体移植物的影响函数

正常怀孕导致反渗透法,intrarenal血管舒张,有效增加等离子体流没有伴随intraglomerular压力增加。有增加肾小球滤过率约50%,降低血清肌酐和尿素的浓度( 13]。肾移植是能够适应怀孕的生理变化与肌酐清除率增加大约30%的妊娠前三个月与一个小持续减少在怀孕中期,回到孕前水平在怀孕后期( 14]。戴维森说,24小时的肌酐清除率的增加在健康女性与同种异体移植接受者在10周的妊娠(38%比34%)。同种异体移植物接受者也有更高的24小时蛋白排泄与健康的女性在怀孕期间增加相比,变成三倍高,晚期妊娠经常超过500毫克(在健康女性和200毫克),并返回到孕前水平在产后3个月 15]。蛋白尿在怀孕期间不应归因于正常怀孕相关的变化和常见并发症尿路感染和子痫前期应排除。

4所示。孕产妇并发症的风险 4.1。高血压和子痫前期

高血压是常见的肾移植受者报告发病率为52%到69%。子痫前期的发生在肾移植受者范围在24%和38%之间风险高,留学生相比,4 - 5%的发病率在一般人群 4, 16- - - - - - 18]。很难区分子痫和高血压肾移植受者由于频繁增加血压在之前20周后血压正常的妇女和反渗透法恶化相关的先前存在的蛋白尿。高尿酸血变成了一个不可靠的标志诊断子痫前期由于肾移植受者通常是在钙调磷酸酶抑制剂也增加尿酸水平( 19]。此外,突然恶化的高血压和蛋白尿也在显著增加急性排斥反应,进一步使子痫前期的诊断的挑战。孕期高血压会增加早产的风险,宫内生长迟缓,贪污的风险损失( 18]。

降压药应该发起如果持续高于血压140/90毫米汞柱。Alpha-methyldopa和肼苯哒嗪是传统的代理已经怀孕期间安全用于控制血压。其他降压药在怀孕是安全的使用包括受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。血管紧张素转换酶抑制剂是禁忌由于他们与肺发育不全和羊水过少胎儿。低剂量阿司匹林降低子痫前期的风险在高危人群,应该给所有肾移植受者( 20.]。

4.2。同种异体移植物功能

怀孕没有危险因素不增加贪污率损失。移植失败率不不同妊娠孕妇比同种异体移植接受者在随访10年(19%比21%)( 14]。移植物失功相关的风险因素包括药物治疗高血压史,孕前肌酐≥1.4 mg / dL,和蛋白尿。NTPR的注册证明,133名女性肾移植受者,20失去移植5年内有更高的血清肌酐在怀孕前(1.6 mg / dL和1.1 mg / dL),怀孕后血清肌酐高(2.2 mg / dL和1.3 mg / dL),和更高的发病率拒绝期间或怀孕后3个月内(45%和4.6%)。同种异体移植物的风险损失5年高出3.3倍,如果孕前肌酐> 1.3 mg / dL和高7.4倍,如果孕前肌酐> 1.6 mg / dL ( 4]。凯特尔等人报道,孕前肌酐> 1.5 mg / dL在所有六个女性遭受贪污损失产后2年内( 21]。Sibanda等人表明,没有证据表明会增加移植肾失功在匹配的病例对照研究,但怀孕后2年postpregnancy移植物存活率较低在同种异体移植物接受者与高血压比那些没有(100%比87%)( 18]。蛋白尿肾病范围的存在会增加流产的风险,宫内生长迟缓,早产孕妇,因此建议应≤500毫克蛋白尿在肾移植受者(怀孕前 22]。

4.3。被拒绝的风险及其治疗

怀孕是一种免疫耐受状态与immunodepressant活动相关的淋巴细胞产生抗药性胎儿和可能对肾移植;然而,有可能提供的抗原刺激胎儿可能会触发移植排斥。此外,急性排斥反应可能更高的产后由于恢复正常免疫监视状态( 23]。同种异体移植物排斥反应的速度不增加孕期或产后3个月,1和14.5%之间变化,这是与非孕移植受者( 4, 22]。增加排斥的风险的风险因素包括血清肌酐高,拒绝在怀孕之前,和改变水平的免疫抑制药物而不是不同的免疫抑制机制 24]。排斥反应的诊断是很困难的,因为拒绝往往会有一个小肌酐和反渗透法相关困惑是因为怀孕期间降低肌酐。这是安全的孕期超声引导同种异体移植物活检诊断排斥( 25]。高剂量类固醇已成功地治疗怀孕期间同种异体移植物排斥反应和保持一线治疗。数据的使用其他代理antithymocyte球蛋白和利妥昔单抗治疗的拒绝怀孕是有限的和没有具体建议 26]。

4.4。感染

怀孕的肾移植受者有更高的感染风险,特别是细菌性尿路感染(UTI)和急性肾盂肾炎,由于使用免疫抑制药物。泌尿道感染存在高达40%的女性由于回流,移植后轻度肾盂积水,和怀孕有关扩张肾收集管和输尿管。应该执行筛查泌尿道感染尿液试纸在每一个访问和文化每隔四周。无症状细菌应该为2周,然后使用抗生素治疗预防怀孕应该贯穿。抗生素用于治疗泌尿道感染包括呋喃妥英和头孢氨苄 22]。原发性巨细胞病毒(CMV)感染导致40 - 50%传输与5 - 18%的胎儿出生时症状;然而,继发感染影响胎儿的风险较低(~ 2%)。的诊断胎儿羊水的巨细胞病毒是通过文化。先天性巨细胞病毒与听力损失有关,学习问题,头小畸型、精神发育迟滞、围产期死亡。母亲与更昔洛韦或巨细胞病毒的治疗hyperimmunoglobulin预防胎儿巨细胞病毒疾病尚未证明( 27]。单纯疱疹病毒感染的母亲与增加流产的风险,可以从母亲在生孩子。与阿昔洛韦治疗剖腹产是首选,因为它变弱的风险新生儿疱疹。婴儿的母亲携带乙肝抗原应给予乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗预防新生儿感染,为超过90%的婴儿提供保护。丙型肝炎病毒的垂直传播仍然很低< 7%。

4.5。其他产科并发症

在肾移植受者剖腹产的风险高于一般人群发生率报道43 - 64% ( 4, 16, 17]。Bramham等人报道,剖腹产的可能性在英国的肾移植受者移植登记处高出5倍,比一般人群的两倍(64%和24%),主要是胎儿窘迫和3%执行仅仅是由于肾移植的存在 17]。妊娠期糖尿病的发生率没有增加孕妇与肾移植和范围在3%和8%之间 16, 17]。

5。胎儿并发症的风险

同种异体移植接受者的活产率与普通人群和范围从79%到71 4, 18]。早产的发病率据报道高达40 - 60%和5 15%,普通人群发生主要是由于产妇或胎儿妥协而不是自发早产( 4]。高血清肌酐≥1.7 mg / dL和孕产妇的高血压引起早产( 18]。此外,他们有很高的早产发生率53%(52),低出生体重(42 46%),IUGR (30 - 50%) 4, 23, 28]。肾移植受者的风险高出前者早产分娩,十二倍低出生体重婴儿的风险更高,5倍高危妊娠的小婴儿与普通人群相比,在报道的一项研究Bramham et al。 17]。平均胎龄新生儿是35.6周的平均出生体重2420克( 16]。流产率范围从11到26%(与一般人群8到9%),但没有更高的围产期死亡率风险没有危险因素的高血压、蛋白尿,受损的同种异体移植物功能障碍( 4, 17, 18]。

6。预测妊娠结局

描述的风险因素与不良妊娠结果是高血压,孕前肌酐升高≥1.4 mg / dL,蛋白尿,≥2肾移植的历史。有可怜的胎儿的结果的可能性高出6倍(死胎、流产、新生儿死亡、出生< 32周和先天性畸形)在孕前肌酐高,舒张压高的女性在妊娠中期和报道的一项研究Bramham et al。 17]。蛋白尿肾病范围的存在会增加流产的风险,宫内生长迟缓,早产孕妇( 22]。因此,孕前肌酐≤1.4 mg / dL,没有高血压,和最小蛋白尿< 500毫克在怀孕前与成功的妊娠结局。此外,年轻的时候在怀孕和年轻的时候在移植与更高的活产的成功结果的可能性。透析的时间或历史生活的捐款不是一个预测成功怀孕的 14]。

7所示。最佳受孕时间

肾移植后的最佳受孕时间仍然是一个充满争议的领域。肾移植的理想女性受孕的时间是1 - 2年根据美国社会准则的移植。欧洲最佳实践指南建议推迟怀孕一段移植后2年( 22, 29日]。然而,它甚至是安全的怀孕6个月后的肾移植,移植肾功能稳定,提供女性不产生畸形的药物。有更高的可能性的概念时,胎儿的结果在2年内的移植( 16]。此外,到那时,已完成病毒预防和免疫抑制药物在最低点。等待时间也可能导致肾功能受损产后可能无法恢复,已经由于慢性移植物肾病肾功能下降。然而,最近的一项研究报告,有一个增加同种异体移植物未能怀孕的风险都在移植后第一年内(人力资源:1.25;95%置信区间:1.04,1.50)和具有重要第二年(人力资源:1.26;95%置信区间:1.06,1.50),而怀孕是在移植后三年内没有增加的死亡风险审查贪污损失( 30.]。

8。免疫抑制

怀孕的肾移植受者免疫抑制的管理是很重要的因为关心产生畸形的风险和潜在的不利影响。所有的免疫抑制药物穿过母胎循环,已发现在胎儿血液循环变量度( 31日]。美国食品和药物管理局(FDA)怀孕安全分类药物如下:人类(无风险)、B(动物研究显示风险,但没有证据表明人类的风险),C(不排除人类风险)、D(人类风险的证据),X(绝对禁忌)。大多数的药物分为类别C,必须权衡风险和好处。常用的免疫抑制药物用于肾移植受者和怀孕信息归纳在表格 1( 32]。

共同在移植免疫抑制药物使用。

FDA怀孕类别
感应
Basiliximab B
阿仑单抗 C
Antithymocyte球蛋白 C
甲基强的松龙 C
维护
硫唑嘌呤 D
环孢霉素 C
他克莫司 C
霉酚酸酯 D
西罗莫司(雷帕霉素 C
强的松 B
Belatacept C
Leflunomide X
拒绝治疗
Antithymocyte球蛋白 C
Basiliximab B
8.1。钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和环孢霉素怀孕期间被认为是安全的。钙调磷酸酶抑制剂穿过胎盘进入胎儿血液循环;胎儿的血液检测到大约一半的母亲( 33]。主要先天性结构畸形的患病率女性钙调磷酸酶抑制剂大约是4 - 5%,堪比普通人群的发病率报道3 - 4% 4, 34]。环孢霉素已被证明会增加血栓素和内皮素的生产增加血管床阻力,与子痫前期的发病机制。它还会增加低出生体重婴儿的风险,IUGR、小胎龄婴儿。动物研究表明,在子宫内暴露于钙调磷酸酶抑制剂会导致发育不全的外周淋巴器官,不成熟的T细胞和非功能性T细胞反应性( 35]。在人类新生儿,环孢霉素可能会导致不成熟的T细胞和B细胞数量低的可能导致自身免疫的发展( 36]。发育迟缓儿童被发现在16%的平均年龄为4.4岁接受环孢霉素在子宫内( 37]。然而,小儿神经认知后续数据是有限的,在子宫内暴露于钙调磷酸酶抑制剂的长期后果仍然有限( 38, 39]。有20 - 25%剂量的钙调磷酸酶抑制剂的孕前水平所需的妊娠期间由于增加的体积分布和代谢活动的细胞色素P450 3的途径。环孢霉素槽水平在妊娠前三个月平均减少23%,39%在第二阶段,第三阶段的29% ( 40]。我们建议更频繁的监测全血槽水平与第一和第二的两周一次的水平在怀孕期间三学期制,每周水平在怀孕后期,产后一周内和重复的水平。

8.2。硫唑嘌呤

咪唑硫嘌呤是一种前体药物代谢迅速,6 -巯基嘌呤和安全作为免疫抑制在怀孕,即使它已经上市一个类药物通过FDA。6 -巯基嘌呤进入胎儿血液循环,但胎儿肝脏缺少转换所需的盐的肌苷焦磷酸化酶的酶活性代谢物thioinosinic酸,因此胎儿保护的不利影响( 41]。咪唑硫嘌呤在老鼠产生畸形的高剂量的6毫克/公斤的体重,但没有描述的异常剂量≤2毫克/公斤的后代。它也涉及胎儿剂量相关myelosuppression但新生儿白血球减少症通常是罕见,如果产妇白细胞数大于7500 /毫米3( 42]。

8.3。糖皮质激素

常用的类固醇在肾移植受者包括强的松(B类)和甲基强的松龙(C类) 16, 22, 32]。皮质类固醇的胎盘代谢效率以90%的孕产妇胎儿剂量在胎盘代谢才能进入;和孕产妇脐带血的比例大约是10:1 ( 43]。胎儿肾上腺免疫抑制的散发病例,胸腺发育不全,腭裂已报告通常在剂量超过20克/天( 44]。此外,类固醇增加胎膜早破的风险和孕产妇妊娠期高血压。怀孕期间与类固醇治疗同种异体移植物排斥的不是禁忌。

8.4。霉酚酸酯

霉酚酸酯为D类药物,与自然流产和先天畸形的风险增加有关。肢体和面部异常是最常见的先天性畸形,包括小耳症、发育不全的指甲,缩短五手指,唇腭裂、先天性膈疝、先天性心脏病( 45]。霉酚酸酯是禁忌在怀孕和怀孕前应该停止6周。目前尚不清楚应该做什么在意外怀孕的设置;然而,决定应基于每个病人后适当的提供了咨询服务。畸形的风险不是由移植受者采取增加怀孕生了霉酚酸( 46]。先天性畸形的发生率是23%,流产率是49%的妇女所生的婴儿中霉酚酸在NTPR报道 4]。风险评估和减灾战略(REMS)应该在所有女性的生育潜力,必须避孕而霉酚酸。

8.5。西罗莫司

西罗莫司是一个C类药物。在动物实验中,与胎儿死亡率增加有关,减少胎儿的重量,和延迟骨化的骨骼结构,但没有指出[致畸性 26]。数据是有限的人类接触,但西罗莫司在妊娠禁忌,应该停止怀孕前6周( 22, 47]。

9。劳动和交付

阴道分娩是交付和剖腹产的首选路线表示只对产科指征。肾移植,它位于假骨盆,不阻碍胎儿的交付。自发的劳动可以被允许到38 - 40周如果没有产科并发症。应强调剂量类固醇维护女性在分娩对类固醇免疫抑制( 25]。怀孕在肾移植接受者是高风险的,应该由一个多学科小组的高危产科医生,儿科医生,和移植肾脏( 22]。我们建议密切随访与移植肾脏每2周在产前护理。

10。避孕

移植后意外怀孕可能会让母亲和胎儿不利的风险结果,将她们置于人工流产的风险。超过90%的怀孕是移植后的报道在英国移植诊所。在收到了移植的女性中,只有48.7%的人建议使用避孕和72.1%实际上是使用避孕方法( 12]。因此建议女性在生育年龄应该接受避孕咨询作为他们的日常护理,应该开始移植前和移植后应立即开始有效的避孕方法。女性没有接种风疹疫苗接种移植前应该得到,因为移植后活病毒疫苗是禁忌。理想的避孕方法在肾移植受者数据仍然有限。屏障法并非最优潜力由于避孕失败的避孕方式。子宫内的设备可能会增加感染的机会,除了导致避孕失败,由于减少了消炎物质,降低效果与免疫抑制药物( 48]。移植的美国社会共识会议上建议使用低剂量雌激素/孕激素或黄体酮口服避孕药在肾移植受者如果高血压控制( 29日]。疾病控制中心建议使用激素的方法或子宫内避孕器简单的实体器官移植受者。然而,在复杂的实体器官移植患者急性或慢性同种异体移植物衰竭,结合雌激素/孕激素方法构成不可接受的健康风险( 49]。手术避孕像女性输卵管结扎手术应该建议完成了他们的家庭。医生必须讨论每个避孕方法的风险和好处与肾移植受者和考虑他们的欲望和生活方式来确定最有效的避孕措施。

11。母乳喂养

移植受者服用强的松,咪唑硫嘌呤、环孢霉素和他克莫司不应该被鼓励母乳喂养( 50]。好了现在,婴儿是母乳喂养的,母亲在强的松,咪唑硫嘌呤和环孢霉素/他克莫司有较小的比在子宫内暴露通过母乳,他们没有不利影响。他克莫司的估计吸收母乳相当于体重调整一下给产妇剂量的0.23%,可以忽略不计;母乳喂养并没有减缓他克莫司的下降水平在婴儿出生时从更高层次 51]。婴儿母乳喂养的女性在环孢霉素收到少于每天300微克的环孢霉素与吸收的量( 52]。糖皮质激素暴露母乳是最多0.1%的产妇总剂量和孕产妇剂量的强的松20毫克/天不会引起副作用在婴儿 53]。同样,咪唑硫嘌呤在母乳和婴儿血清的量可以忽略不计;和母乳喂养是安全 54]。临床信息对母乳喂养不足霉酚酸,西罗莫司,everolimus, belatacept;和母乳喂养应该避免。

12。结论

肾移植恢复生育和怀孕需要仔细规划。应该有一个扩张努力的初级保健医生和研究者包括女性月经和生育问题的讨论与肾移植。育龄妇女希望考虑怀孕应该接受移植的完整信息和咨询团队。以下总结了肾移植受者的标准考虑怀孕( 29日, 32]:

移植后至少6个月

稳定的同种异体移植物功能和肌酐< 1.4 mg / dL

没有最近发作的急性排斥反应

≤血压140/90毫米汞柱

没有或很少蛋白尿≤500毫克/ 24小时

强的松≤15毫克/天

咪唑硫嘌呤≤2毫克/公斤/天

停止霉酚酸酯、西罗莫司怀孕前6周

孕前咨询的潜在风险将使怀孕计划和帮助父母做一个明智的决定。多学科方法的移植肾脏和母胎医学是必不可少的在整个孕期和可以为母亲和婴儿导致好的结果。由于缺乏前瞻性数据,在这个领域还需要进一步的研究将帮助我们扩大我们目前的知识。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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