IJN 国际肾脏病学会杂志 2090 - 2158 SAGE-Hindawi访问研究 929456年 10.4061 / 2011/929456 929456年 评论文章 为临床管理胱氨酸病:历史的经验教训 古蒂 保罗 1、2 菲施巴赫 米歇尔 1 儿科 麦吉尔大学 蒙特利尔,质量控制 加拿大 H3H 1 p3 mcgill.ca 2 蒙特利尔儿童医院 是街2300号 蒙特利尔,质量控制 加拿大 H3H 1 p3 2011年 13 10 2011年 2011年 06 06 2011年 01 08年 2011年 2011年 版权©2011年保罗古蒂。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

胱氨酸病是一种罕见的疾病,因此,这种疾病的理解和治疗进展相对缓慢。尽管胱氨酸病被发现在100多年前,胱氨酸病的历史,一些我们理解的突然飞跃而不是持续研究努力推动更大的社区。主要概念上的突破包括(a)在1903年发现,(b)的肾Fanconi综合征,(c)意识到组织积累胱氨酸反映了溶酶体膜中有缺陷的通道,(d)翻译的这一发现半胱胺试验,(e)发现的 卡通基因,(f)的报告成功的干细胞疗法cystinotic鼠标。本文着重于管理重要性教训这些里程碑和潜在的新的治疗策略可能即将在不久的将来。

 1。胱氨酸积累胱氨酸病

胱氨酸病是一种常染色体隐性障碍突变引起的 卡通17号染色体上的基因,编码一个无处不在的cystine-specific运输车(cystinosin)溶酶体膜(图 1)。自cystinosin促进从溶酶体流出,纯合子 卡通突变导致大规模intralysosomal积累胱氨酸晶体中显然破坏细胞器,导致凋亡细胞死亡和进步的器官功能障碍。超过90的突变 卡通编码和拼接地区已报告。大约一半的胱氨酸病引起的等位基因在西方人口57.2 kb删除从第十 卡通通过邻SHPK和第一外显子的两个外显子 TRPV1辣椒素受体基因()。这种缺失被认为出现在大约公元500年在德国北部。

(一)的描述 卡通蛋白溶酶体膜,(b)共同57.2 kb删除扩展上游 卡通外显子10通过前两个外显子 TRPV1。

一个令人讨厌的人物从苏黎世,埃米尔Aberhalden的科学生涯被奥托韦氏比重为“欺诈从头到尾。“不过,Aberhalden似乎是第一个确定胱氨酸病。1903年,他描述了一个孩子患有严重增长失败在婴儿期胱氨酸晶体在肝脏和脾脏尸检( 1]。组织积累胱氨酸仍然胱氨酸病的诊断特点。胱氨酸的高程可以直接从绒毛量化样本在9至10周妊娠或可以测量胎儿羊水细胞妊娠20周之前(2005年杰克逊产前Dx)。出生时,胎盘胱氨酸(2 - 5 umoles / g蛋白)远高于正常(0.1 - -0.2 umoles / g蛋白)。虽然角膜晶体可能看到裂隙灯约1年的年龄,这些存款代表聚结的细胞外胱氨酸留下的凋亡细胞和出生时可能不存在。随着婴儿的发展增长失败在4 - 6个月的年龄,诊断可以测量海拔胱氨酸的水平循环白细胞。然而,白细胞胱氨酸的绝对水平变化明显从实验室到实验室,和淋巴细胞胱氨酸(5 x正常)低于多形核白细胞。因为结果表示为微摩尔每毫克胱氨酸细胞蛋白质样品,可变性的报道白细胞胱氨酸水平取决于,在很大程度上,在白细胞如何孤立点的照顾,而不是从胱氨酸的方法测量引起的变异(测定胱氨酸绑定,自动氨基酸分析仪,或高效液相色谱法)。减少变异,圣地亚哥加州大学发表了白细胞隔离的协议( http://biochemgen.ucsd.edu/cystinosis/)。这个协议强调提示白细胞分离与同等体积的混合血液acid-citrate-dextran解决方案,允许红细胞解决由重力一小时。红细胞剩余上层的细胞溶解;样品酸化和冷冻运输蛋白质和胱氨酸决定的中心实验室。使用这种方法,在正常人白细胞胱氨酸几乎检测不到(0 - 0.12 umoles (half-cystine /克细胞蛋白质)而杂合子有4乘以这个值,和cystinotic水平大约是50倍,通常从1 - 10 umoles half-cystine / g蛋白。

 2。胱氨酸病和肾范科尼氏综合症

1924年,Lignac扩大Aberhalden指出孩子的观察与胱氨酸病经常存在深刻的佝偻病( 2]。1931年,Fanconi是第一个察觉到胱氨酸病与尿浪费的物质通常在他们的通过肾小管重吸收( 3]。的全貌tubulopathy被DeToni扩大,那些解释记录尿磷佝偻病的浪费 4)和德勃雷等人指出排泄的有机酸( 5]。范科尼氏进一步贡献主题是在1936年,当他认出了这些案例之间的相似之处,将疾病称为nephrotic-glycosuric侏儒症hypophosphatemic佝偻病和建议中的有机酸尿可能是氨基酸( 6]。1947年,削弱特征cystinotic儿童的尿氨基酸和蛋白质概要文件和证明,这是由于有缺陷的吸收 7]。

与大多数其他组织处理细胞蛋白质的无处不在的营业额,肾近端小管还必须面对的巨大日常负载低分子量蛋白质包含在肾小球滤液。这些蛋白质进行内部吸收通过近端管腔和运送到溶酶体,降解为氨基酸。有趣的是,新生儿在出生时可能出现正常,只表现出轻微的胺基酸尿。然而,在4和6个月大的近端肾小管功能障碍出现,和婴儿生长曲线(图脱落 2)。通过一年的年龄,凋亡细胞死亡导致进步的近端小管萎缩,导致所描述的“天鹅颈畸形粘土等。 8]。

cystinotic儿童生长曲线。(1)经济增长速度下降4 - 6个月的年龄提高盐补充和增加体液由鼻胃管。(2)增长速度放缓17 - 19个月大的时候被引入消炎痛改善电解质损失减少25 - - - - - -30%。

的识别肾范科尼氏综合症,临床医生能够延长cystinotic儿童的生命通过替换关键成分迷失在尿液。这些治疗策略已经开发多年来和别人了 9),但值得注意的如下几个点。

可以很大程度上扭转Hypophosphatemic佝偻病分裂每日口服磷酸钠的补充剂。然而,由于磷酸盐是泻药,剂量应逐渐增加到50 - 100毫克/公斤/天磷酸盐在几周血清磷酸盐峰值水平(1小时)最终纳入低正常范围。此外,由于口服磷酸作为钙粘合剂和刺激甲状旁腺素释放,最后剂量口服磷酸应该足够匹配骨化三醇(10 - 50 ug /公斤/天),以确保充足的膳食钙吸收完整的甲状旁腺激素维持正常水平。

修复慢性体积收缩对成长很重要。在小婴儿,这几乎总是需要放置鼻胃管,最终,胃造口术管。估计时间尿尿量和尿钠排泄的集合可以用来引导液体摄入量和盐补充血浆肾素和规范化水平。

在小婴儿,消炎痛(1.5 3毫克/公斤/天)可以减少尿量和电解质损失了约三分之一。然而,它应该伴随着现代质子泵抑制剂奥美拉唑或另一个。艾玛已经表明,它可能是审慎的停止吲哚美辛学龄孩子方法和报道,引入一个ACE抑制剂在这个时间可能延长肾功能( 10]。

近端肾小管酸中毒和尿钾的损失可能需要大的碳酸氢盐和钾口服补充剂可能会引起呕吐。修正是最好通过混合碳酸氢钠,柠檬酸钾、氯化钾。

虽然早期由肾范科尼氏综合症的影响,治疗儿童发展nonrenal表现。头发的颜色通常是金色或更轻比父母。然而,目前尚不清楚这是否代表一个遗传性状或色素的干扰,因为许多黑发已报告的例子。角膜晶体沉积在第二年的生活变得越来越明显。虽然有些孩子需要治疗,畏光很常见,大多数患者在儿童早期开始使用太阳镜。因为眼泪生产可能减少,润滑剂眼药水是有帮助的。如果睑痉挛开始干扰日常生活中,孩子应该接受局部半胱胺滴眼液。虽然角膜晶体似乎并不打扰视力,严重的治疗角膜参与可能导致乐队keratophy可以遮挡视线。进步的障碍甲状腺可能变得明显在第一个十年,和海拔的血清TSH水平应该提示口服甲状腺素替代。

 3所示。胱氨酸病和进行性肾功能衰竭

1952年,Bickel和指出了cystinotic儿童发展必然丧失肾小球滤过尽管治疗肾范科尼氏综合症( 11]。在未经处理的cystinotics,多核在肾小球足细胞是( 12, 13肾小管性蛋白尿,黯然失色进步局灶节段性肾小球硬化症与nephrotic-range蛋白尿和进行性肾功能不全( 14]。到1974年,这个预后没有改变太多,导致罗耶的话在他的教科书的小儿肾脏学胱氨酸病患儿通常生存,直到大约10 - 12岁,当他们屈服于终末期肾功能衰竭( 15]。

是这一次,然而,儿童肾移植的进展允许第一cystinotic孩子跳过去的障碍。1970年,马奥尼等人报道优秀的移植肾存活率cystinotic四个孩子和指出,正如所料,没有证据表明同种异体移植物(胱氨酸病复发的 16]。cystinotics开发终末期肾病,他们可能有大量蛋白尿,尿量高。然而,移植血栓的发病率并不比一般人群不同,和孩子习惯于饮用大量移植前( 14]。因此,它并不完全是显而易见的,他们需要移植前nephrectomise,和这个决定应该小心接近。

 4所示。胱氨酸病和半胱胺

在1960年代后期,研究人员在美国国家卫生研究院发现胱氨酸的积累在病人组织是由于缺陷从溶酶体射流自由胱氨酸隔绝cystinotic成纤维细胞或白细胞 17- - - - - - 22]。帕特里克和湖演示了通过电子显微镜细胞内晶体在cystinotic组织被溶酶体膜包围 23]。推理,进步组织损伤可能改善如果胱氨酸能动员的溶酶体;施耐德在1976年报道,巯基试剂,半胱胺,可能会与intralysosomal胱氨酸,允许流出通过替代渠道产生的混合二硫化的溶酶体膜(图 3)[ 24]。Gahl继续表明,长期口服治疗cysteamine-depleted器官胱氨酸( 25),组织了一个北美的半胱胺试验证明进行性肾功能衰竭的放缓,特别是在那些孩子开始治疗前两年的年龄和附着在规定剂量(1.3通用/ m2,分裂qid) [ 26]。与胱氨酸病回顾性研究了100名成年人,Gahl报道,已故胱氨酸病并发症(糖尿病、肌肉萎缩、甲状腺功能减退、肺功能障碍,和死亡)下降随着时间的半胱胺治疗( 27]。

Cystine-depleting半胱胺的效果。胱氨酸形式混合硫化物与intralysosomal胱氨酸能够通过溶酶体替代渠道流出进入细胞质。

尽管长期半胱胺治疗的明显好处,毫无疑问,严格遵守药物是很困难的。因此,白细胞胱氨酸应定期监测。在儿童早期,大多数病人接受半胱胺通过鼻胃管或在父母的监督下,白细胞胱氨酸突然下跌约15%的基线值接近的杂合的范围,通常低于0.5 umoles half-cystine / g蛋白(图 4)。然而,后一个变量“蜜月期”,意思是白细胞胱氨酸往往漂移逐渐向上,并坦率地不一致的患者数量的增加明显在青春期(古蒂,未发表)。2010年,Dohil等人报告他们的经验比较肠溶半胱胺(25毫克/公斤)与标准半胱胺酒石酸氢盐(47个毫克/公斤) 28]。他们证明了等效平均血清半胱胺水平,指出无显著临床恶化而采取肠溶制剂为1 - 2年(一天两次 28]。II期临床试验的肠溶半胱胺(猛禽制药)现在已经接近完成,将改善,希望坚持每天两次剂量的时间表。

白细胞监测白细胞胱氨酸含量50加拿大儿童nephropathic胱氨酸病。介绍口服半胱胺疗法(1.3 g / m2/天,分四次)在儿童早期达到快速减少槽单剂量后6 - 8小时。后一个变量“蜜月期”,意思是白细胞胱氨酸逐渐向上飘,遵从性降低。胱氨酸回到基线水平时停止简单移植或青少年停止治疗。

 5。成人胱氨酸病并发症

随着肾移植和半胱胺疗法,自然历史的胱氨酸病已经转移(图 5)。内斯特和Gahl回顾了胱氨酸病的晚期并发症,包括肌病、脑病、糖尿病、男性不育、视网膜变性,甲状腺功能减退和冠状动脉钙化( 29日]。一般来说,这些并发症的严重程度与数量的年没有半胱胺治疗。然而,半胱胺治疗并不妨碍最终肾移植的必要性并不能消除许多衰弱在成年后出现的并发症。1988年,索尼等人报道一名20岁的男性与远端肌肉萎缩和进步损失的能力坐不支持,但感觉和神经传导完好无损。回顾101年的患者具有重要的意义,大约一半有严重的肌病的证据,尤其是衰弱是咽部肌肉的损失导致吞咽困难和oromotor障碍干扰演讲( 30.]。肌病有助于光运动不耐受和肺功能障碍。

未经处理的胱氨酸病的自然历史。

特劳纳等人最近描述了微妙的空间知觉赤字胱氨酸病患儿( 31日]。年轻cystinotic孩子可能有细微的学习障碍,可以克服学习的干预措施,减少依赖空间知觉能力。二十岁后,未经处理的cystinotic成人发展与进步的皮质功能障碍可能混淆,震颤,癫痫发作 32]。布鲁瓦等人报告说,只有5%的病人有脑病23岁的证据,但这迅速增加到27岁的45% ( 33]。有趣的是,布鲁瓦等人发现,晚期引入的半胱胺似乎改善的一些表现脑病( 33]。米勒描述了cystinotic开发了一些失忆的女人有轻微皮质萎缩通过磁共振成像在29岁时明显。半胱胺的引入,脑功能和大脑皮层萎缩是稳定的,但远端肌病继续进步。如果这种情况下代表,它可能很难避免肌肉萎缩在成人胱氨酸病。虽然生长激素被用来加速体细胞cystinotic增长孩子,它对成人肌肉萎缩的影响还没有被研究。

成年与胱氨酸病提供了一些管理经验教训。首先,半胱胺治疗应尽早开始,贯穿生命;肾移植不减少需要继续治疗,甚至后期引入半胱胺可以提供临床医学方面的好处。其次,坚持半胱胺疗法是在十几岁的时候特别困难和策略来改善遵从性和促进过渡到成人保健系统是至关重要的。第三,许多形式的器官功能障碍,出现在成年期保证专业cystinosis-specific门诊医疗单位,因为管理通常需要专业知识远远超出了技能的肾脏可能当时主持保健肾移植是必要的。

 6。胱氨酸病和干细胞治疗

2009年,锡等人报道成功的造血干细胞疗法胱氨酸病小鼠( 34]。从野生型老鼠注入到细胞 卡通(−−)接受者能够受损组织,组织胱氨酸浓度减少90%和器官功能正常化。这种不寻常的观察提出的迫切的问题类似的策略是否会在人类中是可行的。一个场景将涉及标准的骨髓移植,从健康捐献者的骨髓干细胞注入到cystinotic病人经历了骨髓化疗。另外,患者自身的干细胞可能纠正了转染野生型 卡通基因 在体外和被。尽管仍然有许多实际问题解决在人体试验被认为是之前,在突变小鼠模型工作打开了一个新的希望胱氨酸病的治疗。

 Aberhalden E。 Familiare cystindiathese Hoppe-Seylers Zeitschrift毛皮Physiologische化学 1903年 38 557年 561年 Lignac g . o . E。 超级storung des cystinstoffwechsels贝kindern 德意志档案毛皮klinische Medizin 1924年 145年 139年 150年 Fanconi G。 死亡不diabetischen glykosurien和hyperglykaemien des aelteren类 Jahrbuch Kinderheilkunde 1931年 133年 257年 300年 托尼 D。 评价之间的关系佝偻病(肾侏儒症)和肾糖尿病 Acta pædiatrica 1933年 16 479年 484年 德勃雷 r·m·J。 Cleret F。 Messimy R。 Rachitisme tardif coexistant用一个软玉chronique等一个glycosurie 档案医学院学习的年龄 1934年 37 597年 606年 Fanconi G。 Der fruhinfantile nephrotisch-glycosurische Zwergwuchs麻省理工学院hypophosphatamischer佝偻病 Jahrbuch毛皮Kinderheilkunde 1936年 147年 299年 318年 凹痕 c, E。 的amino-aciduria Fanconi综合症;研究基于纸张的广泛利用技术分配色谱法 生物化学杂志 1947年 41 2 240年 253年 粘土 r D。 Darmady e . M。 霍金斯 M。 肾损伤的性质在Fanconi综合症 《华尔街日报》的病理学,细菌学 1953年 65年 2 551年 558年 2 - s2.0 - 2442548225 威尔默 m·J。 Schoeber j . P。 van den Heuvel l . P。 Levtchenko e . N。 胱氨酸病:实用工具,用于诊断和治疗 小儿肾脏学 2011年 26 2 205年 215年 2 - s2.0 - 77955747262 10.1007 / s00467 - 010 - 1627 - 6 希腊 M。 Brugnara M。 Zaffanello M。 Taranta 一个。 帕斯托雷 一个。 艾玛 F。 长期的结果nephropathic胱氨酸病:20年单中心经验 小儿肾脏学 2010年 25 12 2459年 2467年 2 - s2.0 - 78449266465 10.1007 / s00467 - 010 - 1641 - 8 Bickel H。 了 j . M。 胱氨酸存储与amino-aciduria疾病 《柳叶刀》 1952年 259年 6718年 1093年 1095年 2 - s2.0 - 33845946468 10.1016 / s0140 - 6736 (52) 90750 - 2 Bonsib s M。 霍法 F。 Jr。 多核足细胞在儿童肾病综合症和范科尼氏综合症:一个独特的诊断线索 美国肾脏疾病杂志》上 1999年 34 5 966年 971年 钱德拉 M。 斯托克斯 m B。 Kaskel F。 多核足细胞:胱氨酸病诊断线索 肾脏国际 2010年 78年 10 1052年 2 - s2.0 - 78049469004 10.1038 / ki.2010.341 Langlois V。 古蒂 P。 吉尔里 D。 穆雷 l Champoux说道 年代。 赫伯特 D。 多尿症和蛋白尿胱氨酸病没有影响肾移植:一份报告北美儿童肾移植的合作研究 小儿肾脏学 2000年 15 1 - 2 7 10 2 - s2.0 - 0033671605 罗耶 P。 罗耶。 P。 哈比卜 R。 马修 H。 布鲁 M。 肾病secondaires ou associees des疾病hereditaires Nephrologie Pediatrique 1973年 弗拉马利翁出版社Medecine-Sciences巴黎 79年 89年 马奥尼 c·P。 前锋 g . E。 西克曼 r . O。 曼宁 g . B。 Marchioro t . L。 为童年胱氨酸病肾移植 《新英格兰医学杂志》上 1970年 283年 8 397年 402年 2 - s2.0 - 0014956563 Gahl w·A。 Tietze F。 巴珊 N。 有缺陷的胱氨酸撤离的孤立lysosome-rich分数cystinotic白细胞 《生物化学》杂志上 1982年 257年 16 9570年 9575年 2 - s2.0 - 0020420396 Steinherz R。 Tietze F。 Gahl w·A。 胱氨酸积累和间隙正常和cystinotic白细胞暴露胱氨酸二甲基酯 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 1982年 79年 14 4446年 4450年 2 - s2.0 - 0020316950 Steinherz R。 Tietze F。 Triche T。 胱氨酸病杂合子检测,使用白细胞暴露胱氨酸二甲基酯 《新英格兰医学杂志》上 1982年 306年 24 1468年 1470年 2 - s2.0 - 0020052735 Steinherz R。 Tietze F。 雷 D。 氨基酸的模式从孤立的正常和人类白细胞cystinotic溶酶体流出 《生物化学》杂志上 1982年 257年 11 6041年 6049年 2 - s2.0 - 0020329311 乔纳斯 a·J。 史密斯 m . L。 施耐德 j . A。 ATP-dependent溶酶体胱氨酸流出是胱氨酸病有缺陷 《生物化学》杂志上 1982年 257年 22 13185年 13188年 2 - s2.0 - 0020353717 乔纳斯 a·J。 格林 答:一个。 史密斯 m . L。 施耐德 j . A。 胱氨酸积累和在正常损失,杂合的,cystinotic成纤维细胞 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 1982年 79年 14 4442年 4445年 2 - s2.0 - 0019988338 帕特里克 答:D。 湖 b D。 胱氨酸病:电子显微镜胱氨酸的溶酶体储存淋巴结的证据 临床病理学杂志 1968年 21 5 571年 575年 2 - s2.0 - 0014329132 Thoene j·G。 大岛渚 r·G。 Crawhall j . C。 细胞内胱氨酸损耗aminothiols体外和体内 《临床研究杂志》上 1976年 58 1 180年 189年 2 - s2.0 - 0017196752 Gahl w·A。 查娜 l Markello t . C。 Bernardini 我。 申请 k·G。 Dalakas m . C。 实质器官胱氨酸损耗与长期半胱胺治疗 生化医学生物学和代谢 1992年 48 3 275年 285年 2 - s2.0 - 0027105176 10.1016 / 0885 - 4505 (92)90074 - 9 Markello t . C。 Bernardini i M。 Gahl w·A。 改善肾功能与半胱胺胱氨酸病患儿治疗 《新英格兰医学杂志》上 1993年 328年 16 1157年 1162年 2 - s2.0 - 0027478064 10.1056 / NEJM199304223281604 Gahl w·A。 Balog j . Z。 Kleta R。 成人Nephropathic胱氨酸病:自然历史和口服半胱胺治疗的影响 内科医学年鉴 2007年 147年 4 242年 250年 2 - s2.0 - 34548432080 Dohil R。 费德勒 M。 Gangoiti j . A。 Kaskel F。 施耐德 j . A。 Barshop b。 每天半胱胺酒石酸氢盐用胱氨酸病治疗的孩子 的《儿科学》杂志上 2010年 156年 1 71年 75. e3 2 - s2.0 - 72049095333 10.1016 / j.jpeds.2009.07.016 内斯特洛娃 G。 Gahl W。 Nephropathic胱氨酸病:多系统疾病的晚期并发症 小儿肾脏学 2008年 23 6 863年 878年 2 - s2.0 - 42649134517 10.1007 / s00467 - 007 - 0650 - 8 索尼 b . C。 Almajid P。 Kleta R。 Bernardini 我。 Gahl w·A。 吞咽功能障碍患者101年nephropathic胱氨酸病:长期的半胱胺治疗中获益 医学 2005年 84年 3 137年 146年 2 - s2.0 - 18744364173 10.1097/01. md.0000164204.00159.d4 特劳纳 d . A。 Spilkin a . M。 威廉姆斯 J。 Babchuck l 特定的认知缺陷与胱氨酸病:幼儿早期的证据cystinosin基因对神经功能的影响 的《儿科学》杂志上 2007年 151年 2 192年 196年 2 - s2.0 - 34447513911 10.1016 / j.jpeds.2007.02.062 乔纳斯 a·J。 康利 美国B。 马歇尔 R。 约翰逊 r。 标志着 M。 罗森博格 H。 Nephropathic胱氨酸病与中枢神经系统的参与 美国医学杂志》上 1987年 83年 5 966年 970年 2 - s2.0 - 0023636262 布鲁 M。 太特 m·J。 客人 G。 Bertheleme j . P。 Labrousse F。 泊松 M。 胱氨酸病脑病的临床多态性。半胱胺治疗的结果 遗传性代谢疾病杂志》上 1996年 19 1 65年 75年 2 - s2.0 - 0029865229 10.1007 / BF01799350 湖浆 K。 哈里森 F。 Tadlock M。 杰斯特 j . V。 辛普森 J。 罗伊 年代。 所罗门 d·R。 Cherqui 年代。 成功治疗的小鼠模型,使用骨髓细胞移植胱氨酸病 血 2009年 114年 12 2542年 2552年 2 - s2.0 - 70350509583 10.1182 / - 2009 - 03 - 213934血