糖尿病与促炎的相关国家和衰减的先天免疫反应 4]。糖尿病患者与增加易感性和不良结果与感染有关,尤其是流感和肺炎( 23]。代谢紊乱可能影响巨噬细胞和淋巴细胞的功能,从而导致免疫功能低下,容易使人对疾病的并发症( 4]。啮齿动物的研究,调查了糖尿病的影响即表明发达更严重的疾病和糖尿病小鼠有特异表达MERS-CoV感染后免疫反应,表现为降低,推迟招聘CD4 + T细胞和炎症单核细胞和巨噬细胞在肺 24]。除了减毒整体CD4 + t细胞反应,糖尿病小鼠MERS-CoV感染反应似乎也更加突出Th17 IL-17a水平升高,表明细胞因子的改变可能是疾病的严重程度增加的部分原因。与此一致的是,在最近的临床研究报道,相比COVID-19病人没有糖尿病,糖尿病患者有激活炎症反应(表现为中性粒细胞水平升高,血清铁蛋白、il - 6、c反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)和抑制免疫(表现为显著的淋巴细胞水平下降) 9]。值得注意的是,细胞因子风暴往往是致命病例中观察到COVID-19和被认为是促进疾病进展的主要因素( 9]。这些结果表明,COVID-19糖尿病患者可能更容易应对炎症和免疫反应不平衡,参与炎症的发病机制风暴和COVID-19快速恶化。

糖尿病患者通常有并发疾病,如高血压、缺血性心脏病(IHD)和心脏衰竭。指南推荐一个肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗高血压的糖尿病患者,尤其是微蛋白尿的出现,蛋白尿,蛋白尿或左心室肥大( 25]。然而,主要从动物研究的证据表明,ACEI / ARB治疗可能增加ACE2的表达式和活动通过反馈机制( 26, 27]。ACE2是王牌的相同器官所引起血管紧张素ⅱ(Ang II)的行动也是必要的已知的细胞受体冠和SARS-CoV-2感染( 28]。因此,已经提出了ACEI / ARB可能上调ACE2的可能性,增加SARS-CoV-2进入细胞,诱发个人感染或增加COVID-19[的严重性 28]。然而,通过分析1051年ACE2基因表达人类的肺组织肺组织样本表达研究数量性状,米尔恩等人的发现,ACEI ARBs显著降低ACE2表达和使用有关改变ACE2表达,不相关( 29日]。然而,这项研究的主要限制是它分析基因而不是蛋白表达。越来越多的证据也支持这个想法,ACE2在COVID-19可能有双重作用,随着ACE2中和RAS轴的有害影响 30., 31日]。ACE2劈开的最后氨基酸和二世和增加的生成和1 - 7,肽作用于Mas受体和血管扩张性效果和抗氧化和抗炎行动施加一个( 30., 31日]。Reddy等人报道,ARDS患者,幸存者有更高比例的和1 - 7:《我与nonsurvivors相比,它支持的激活ACE2-Ang 1-7-Mas受体轴好处ARDS患者( 32]。因此,acei / arb是否应该继续在COVID-19大流行的背景下最近一直是一个激烈争论的话题( 33]。

数据的观察性研究没有显示显著关联acei / arb的使用和SARS-CoV-2感染或不良COVID-19状况的风险,支持声明由几个社会acei和arb而应该继续COVID-19大流行的设置( 34- - - - - - 36]。梅塔等人进行了一项回顾性队列研究包括18472例检测COVID-19在美国,并没有发现之间的联系使用ACEI或ARB和COVID-19测试积极性[ 37]。雷诺等人进行了一项研究包括12594名患者被检测COVID-19大型医疗保健网络在纽约市。倾向评分匹配后,贝叶斯分析证明没有积极联系ACEI和ARB用于测试积极性或严重疾病( 38]。此外,Abajo等人进行了case-population研究1139例和11390人口控制在西班牙,发现RAS抑制剂没有增加COVID-19要求住院的风险。有趣的是,亚组分析显示风险降低COVID-19要求住院的糖尿病患者的用户RAS抑制剂(调整或0.53,95%可信区间0.34 - -0.80)( 39]。ACE的活性很高的肺在糖尿病小鼠模型 40]。如果这个活动也发生在人类身上,这可能部分解释COVID-19在糖尿病患者和严重程度的增加也RAS抑制剂的保护作用COVID-19 Abajo糖尿病患者观察到的研究( 39]。

一些证据显示糖尿病的潜在影响的增加ACE2表达和活动。最近phenome-wide孟德尔随机化的研究,分析了ACE2表达和疾病之间的关系表明,2型糖尿病是有原因地与高架ACE2表达在肺 41]。此外,显著增加循环ACE2活动被发现在1型糖尿病患者( 42和与实验性糖尿病小鼠 43]。此外,水平的提高尿ACE2蛋白质和酶活性被观察到在个人与1型糖尿病( 44和2型糖尿病 45尿,值ACE2与糖化血红蛋白/肌酐比值相关积极和光纤光栅 46]。

此外,一些抗糖尿病的药物已报告影响ACE2的表达式和活动( 47]。动物研究使用胰岛素治疗的糖尿病秋田老鼠模型显示能够抑制肾ADAM-17 (disintegrin metalloproteinase-17)表达式,劈开ACE2,从而使得酶,而磺脲类和二甲双胍展览没有交互ADAM-17或ACE2 [ 47]。相比之下,据报道,吡格列酮减弱ADAM-17活动在人类骨骼肌和移植ACE2在大鼠胰岛素敏感组织( 48]。同样,liraglutide glucagon-like肽1 (GLP1)模拟,显示增加肺和心脏ACE2表达在1型糖尿病大鼠模型 49]。同时,sodium-glucose运输车2抑制剂(SGLT2i)据报道提高ACE2的活动,这是一个可能的机制与这类代理renoprotection [ 50]。然而,这些发现是否容易转化为人类和ACE2的改变是否水平,进而影响病毒载量和COVID-19刻薄的方式的结果还不知道。进一步的临床试验和机械的研究在临床前模型和人类是保证更好地定义糖尿病之间的复杂的相互作用,RAS网络,SARS-CoV-2感染。

据报道,除了ACE2, SARS-CoV-2细胞进入取决于跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRRSS2),一个丝氨酸蛋白酶肺和胃肠组织中高度表达,包括胃、胰腺、肝脏和小肠和大肠( 51, 52]。在培养的人类肺细胞,治疗camostat甲磺酸,TMPRSS2抑制剂,可以减弱SARS-CoV-2感染( 53]。此外,Ikeda等人报道,三名糖尿病肾病患者出现肾病综合征表现出显著减少尿蛋白排泄camostat甲磺酸盐的连续7天治疗后( 54]。尽管如此,几乎没有数据调查的变化表达或活动的上下文中TMPRSS2糖尿病临床或实验。

最近的临床数据突显出,COVID-19可以使病人从微血管血栓静脉血栓性疾病或动脉血栓形成 55]。尸体剖检与SARS-CoV-2感染和死者尸检活检证实macrovascular和微血管在静脉血栓形成,动脉,小动脉,毛细血管和小静脉在所有主要器官( 56]。巴尔加等人描述了一个优雅的研究在血管内皮细胞感染和endotheliitis COVID-19[的床上 57]。新出现的证据表明,SARS-CoV-2可能入侵内皮细胞通过ACE2表达在内皮细胞表面的 58]。在随后的内皮炎症、各种pathomechanisms,包括白细胞激活血小板招聘、凝血酶生成,补充沉积,以及先天和适应性免疫反应的起始,可能在immunothrombosis高潮,导致明显的血栓性并发症( 58]。值得注意的是,通常表明COVID-19预后不良和血栓性并发症与multiorgan受伤和死亡的风险增加 58]。

众所周知,糖尿病与微血管和macrovascular并发症( 59]。高血糖和胰岛素抵抗,在2型糖尿病与其他代谢异常,损害血管壁通过一系列的活动,包括氧化应激、内皮功能障碍,血小板过度活跃和慢性炎症。激活这些事件促进血管收缩和血栓形成,增加血管危险以及死亡率和发病率在糖尿病患者 59, 60]。因此,血管功能障碍和许多糖尿病患者的凝血状态可能大大增加血栓性并发症和死亡的风险一旦这些病人感染SARS-CoV-2。然而,仍然存在许多利益,迫切的临床需要,比较之间的血栓性并发症的患病率和发病率COVID-19患者没有糖尿病,描绘底层机制,调查是否良好的血糖控制可以减少COVID-19患者血栓性并发症的发病率。

虽然病毒一直怀疑1型糖尿病的风险,影响呼吸道病毒感染的作用与1型糖尿病仍然是模糊的。许多因素,如微生物物种,主人的年龄,而β细胞感染诱发的应激强度,可能影响本协会( 62年- - - - - - 64年]。在美国的前瞻性研究显示之间没有联系家长反映幼儿呼吸道感染和胰岛自身免疫 65年]。相反,两个小欧洲前瞻性研究报道,呼吸道感染与胰岛自身免疫的起始呈正相关 66年, 67年]。此外,糖尿病在年轻的环境决定因素(泰迪)近8000名参与者组成的研究已经证实,近期呼吸道感染与风险增加有关胰岛自身免疫的儿童( 64年]。特别是呼吸道感染事件的数量(里斯)在年轻的孩子在任何一个9个月的时间段内与胰岛自身免疫的后续发展在未来三个月。常见的病毒引起的呼吸道感染包括肠道病毒,已被证明是与1型糖尿病的发展( 68年- - - - - - 70年),通常发现在胰腺胰岛的1型糖尿病患者( 11, 12, 71年, 72年]。此外,大量人群包括250万人在挪威注册中心研究表明,临床报告了大流行性流感感染的发生率没有明显增加1型糖尿病(调整人力资源1.19,95%可信区间0.97 - -1.46)。然而,这项研究显示两个事件1型糖尿病的风险更高的子群经实验室确诊的甲型流感(H1N1)(人力资源调整2.26,95%可信区间1.51 - -3.38)( 73年]。综上所述,上述研究表明,呼吸道病毒感染可能在1型糖尿病的发病机理,尽管证据进一步的研究是必要的 64年]。

ACE2表达人体器官的调查证实了ACE2的表达胰腺的普通人,和胰腺的表情略高于在肺部。此外,单细胞RNA序列数据显示的表达ACE2在小岛和胰腺的外分泌腺( 74年]。因此,SARS-CoV-2绑定到ACE2在胰腺和可能导致直接损伤胰岛,损害患者的血糖控制COVID-19。事实上,临床数据显示,胰腺损伤发生在一些COVID-19患者,主要是在那些有严重的疾病。最近的一项由121 COVID-19患者的回顾性队列研究发现,大约有1%到2%的长程和17%的严重COVID-19患者胰腺损伤,所体现的高浓度的淀粉酶和/或脂肪酶( 74年]。此外,杨et al。 17, 19)报道,冠可以直接通过ACE2破坏胰岛细胞,导致急性糖尿病SARS患者。因此,要注意增加胰腺COVID-19患者,尤其是在那些有严重疾病。

糖尿病发生,部分原因在于系统性胰岛素抵抗和β细胞损伤的积累引起的激活先天免疫细胞代谢组织,导致炎症介质的释放,特别是,il - 1 β和肿瘤坏死因子 α( 75年]。炎性细胞因子聚集在一些关键信号分子如君激酶(物)激酶抑制剂κB β(IKK β),和核因子- κB (NF - κB)直接抑制胰岛素的行动丝氨酸的磷酸化胰岛素受体底物1和2 (IRS-1和IRS-2)。此外,细胞因子激活多种细胞因子抑制信号分子,它干扰激活酪氨酸磷酸化IRS-1 IRS-2和目标为蛋白酶体降解[ 76年]。因此,炎症介质可能导致胰岛素抵抗的发病和进展。大量的研究报道,炎症介质如c反应蛋白水平增加,il - 6,原降钙素,血清铁蛋白和COVID-19患者中常见,尤其是在关键或死亡病例。因此,应对炎症反应在感染者SARS-CoV-2可能导致胰岛素抵抗和血糖水平的升高 7, 8, 10]。

COVID-19是刚刚出现的呼吸道传染病,到目前为止,还没有有效的抗病毒药物治疗。越来越多的证据表明,细胞因子风暴综合症可能发生在严重COVID-19患者的一组中,和下面的一样驱动炎症器官损伤可能导致死亡率增加( 77年]。因此,建议所有患者严重COVID-19应该筛查hyperinflammation基于炎症标记物的水平来确定子群的免疫抑制治疗的患者可能受益于 77年]。糖皮质激素是最常用的免疫调节药物模块免疫活动和在各种病毒感染包括肺炎减少炎症,严重的流感,严重的“非典”,即 78年, 79年]。然而,他们使用的设置COVID-19已经被广泛讨论的 80年]。虽然糖皮质激素在中国推荐用于治疗严重COVID-19患者( 81年),许多指南指出,糖皮质激素禁忌或不推荐用于治疗这类病人( 82年]。最近的临床研究提供了支持证据COVID-19患者糖皮质激素的使用。在中国一项观察性研究[ 8)报道,甲基强的松龙给62 COVID-19患者(30.8%),这是死亡的风险降低ARDS的子群(HR 0.38;95%可信区间0.20 - -0.72; p = 0.003 )。更重要的是,最近的一个控制,组成的开放式试验6425例住院COVID-19发现使用的剂量地塞米松6毫克,每日一次,十天导致28天死亡率低于常规治疗的患者接受氧单独或侵入性机械通气在随机化而不是那些接受没有呼吸的支持( 82年]。这些数据表明,糖皮质激素可能被视为一个可行的治疗关键COVID-19病例。

众所周知,糖皮质激素治疗相关的各种常见的代谢副作用包括糖尿病、高血压和骨质疏松症( 78年]。高剂量的糖皮质激素可能会导致损伤的多种途径包括胰腺β-细胞功能障碍,表现为对葡萄糖的敏感性和释放胰岛素的能力受损,在其他组织和胰岛素抵抗。事实上,类固醇诱导高血糖在住院患者中是很常见的,没有先前存在的糖尿病( 83年, 84年]。报道的类固醇后高血糖发生率管理糖尿病患者没有以前历史上范围从20%到50% ( 85年- - - - - - 87年]。肖et al。 86年)报道,在95年SARS患者接受类固醇治疗,类固醇糖尿病发生在33(34.7%)例,表现为光纤光栅水平升高。在调整了年龄和性别,每日最大剂量的甲基强的松龙被证明是唯一的事件糖尿病的预测。此外,在血液恶性肿瘤患者住院接受类固醇,高dexamethasone-equivalent类固醇剂量和longer-acting类固醇导致更大程度的高血糖( 84年]。因此,用糖皮质激素治疗可能带来巨大挑战COVID-19患者的血糖控制,没有先前存在的糖尿病患者。