IJE 国际内分泌学杂志 1687 - 8345 1687 - 8337 Hindawi出版公司 125080年 10.1155 / 2013/125080 125080年 研究文章 她们血液中的抗苗勒氏管激素敏感标记的卵巢功能在年轻的癌症幸存者 http://orcid.org/0000 - 0003 - 0899 - 5930 Krawczuk-Rybak 奥斯塔 1 Leszczynska表演 Elzbieta 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 9695 - 3476 Poznanska 玛尔塔 1 Zelazowska-Rutkowska 贝亚特 2 Wysocka Jolanta 2 镶嵌细工 Kai J。 1 儿科肿瘤学和血液学 比亚韦斯托克医科大学的 比亚韦斯托克Waszyngtona 17日15 - 274 波兰 umb.edu.pl 2 儿科学系实验室诊断 比亚韦斯托克医科大学的 波兰 umb.edu.pl 2013年 15 12 2013年 2013年 15 04 2013年 07年 10 2013年 2013年 版权©2013奥斯塔Krawczuk-Rybak et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

我们评估卵巢功能通过测量她们血液中的抗苗勒氏管激素水平(抗苗勒氏管激素),雌二醇,年轻女性和83年促性腺激素治疗癌症在儿童和青少年时期,和分类后处理性腺的毒性与38岁健康女性。 结果。平均抗苗勒氏管激素值低的整个队列独立组相比,控制风险,而FSH升高只是在高危人群。抗苗勒氏管激素值最低的是在患者后骨髓移植(BMT)和治疗霍奇金淋巴瘤(HL)。19例(22.9%)FSH升高。他们都有较低的抗苗勒氏管激素值。降低抗苗勒氏管激素值(但与正常FSH和LH)在43个(51.8%)病人中被观察到。没有年龄的时候治疗效果(青春期在青春期之前,期间或之后)抗苗勒氏管激素水平。 结论。我们的结果显示抗苗勒氏管激素的实用测量的敏感标记减少卵巢储备在年轻的癌症幸存者。患者BMT后,病人治疗霍奇金淋巴瘤,独立于治疗(青春期或青春期前时期),年龄的风险最高的性腺的损伤和早期的更年期。

 1。介绍

使用联合化疗和放射治疗儿童癌症治疗导致增加存活率和有关健康问题提出了新的挑战,器官损伤、抗癌治疗后的生活质量。不同的组织和器官的功能受损可能是不同的疗法。性腺尤其暴露于某些化学疗法和放射疗法的效果恶化;另一方面,当幸存者成年,他们希望有自己的亲生的孩子( 1- - - - - - 3]。生育抗癌治疗后是一个非常重要的问题被肿瘤学家和内分泌学家以及癌症幸存者。

在女性,gonadotoxic治疗卵巢损害原始卵泡,从而导致过早绝经期。非常积极的治疗如骨髓治疗骨髓移植(BMT)或手术前/卵巢切除术可以导致不育,而间接照射卵巢和化疗会导致降低卵巢储备( 4- - - - - - 6]。

在过去的年里,测量她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)作为卵巢储备的信息标志。抗苗勒氏管激素的产品preantral和窦的早期卵泡颗粒细胞,生长的能力。在健康女性,抗苗勒氏管激素测量是有用的决心生殖寿命和未来更年期的时间( 7, 8]。

我们研究的目的是确定年轻女性的卵巢储备在童年和青春期抗癌治疗后,使用的协议和不同程度的gonadotoxicity。

 2。患者和方法

我们招募了83名年轻女性癌症幸存者,系的儿科肿瘤学和血液学(门诊),比亚韦斯托克的医科大学。在诊断,从0.9到17.8岁 ( x = 10.5 ± 5.21 ) ,在考试 18.78 ± 4.98 岁了。他们接受过心理治疗霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤( n = 22 )、肿瘤( n = 11 )、软组织肉瘤、STS ( n = 7 ),神经母细胞瘤 ( n = 2 ) 胚肿瘤( n = 7 ),急性成髓细胞的白血病( n = 4 ),急性淋巴细胞白血病( n = 22 )慢性成髓细胞的白血病( n = 2 )和非霍奇金淋巴瘤( n = 6 )。他们都是根据国际协议处理;20接收辐照infradiaphragmatic区域与霍奇金淋巴瘤(10),辐射对中枢神经系统(CNS) 9个白血病患者,6接受骨髓移植(1-total体辐照,TBI-12 Gy)。

所有患者分类根据提出的可能程度的gonadotoxicity华莱士et al。打扰生育或不孕的风险取决于诊断、治疗阶段和类型(烷基化剂,放射治疗骨盆/卵巢)。不孕不育的概率低风险组小于20%,中等风险组20至80%,然而,在高危人群,大于80%。

在诊断,45例患者在坦纳T1-2阶段, n = 5 在T3, n = 33 在T4-5。在考试,一个女性面对原发性闭经,65正常,正常的月经,17月经或月经过少(11分为高危组,2为低风险,和4中间风险集团)。6个病人有他们亲生的子女(五治疗霍奇金淋巴瘤,治疗非霍奇金淋巴瘤,NHL)。

细节有关诊断、年龄的疗法,类型的疗法,治疗结束时,之间的时间间隔和激素水平的测量提出了表 1,考虑到风险组提出的四轮马车和华莱士( 9]。

病人的特征分类根据不同危险群体和相关待遇。

诊断 n 诊断年龄(y) 年龄考试(y) 时间治疗(y) 化疗(gonadotoxic剂量化疗) 放射治疗
人力资源 38
霍奇金淋巴瘤 22 15.2 ± 2.6 21.35 ± 4所示。4 6.03 ± 3.8
IIB花絮”, 12 3×MVPP + 3×B-DOPA达卡巴嗪900毫克/米2 甲基苄肼3000毫克/米2 氮芥36毫克/米2 Supradiaphragm 20 Gy
iii a 7 3×MVPP + 3×B-DOPA Supradiaphragm 20 GyInfradiaphragm 15 Gy
希望 3 4×MVPP + 4×B-DOPA达卡巴嗪1200毫克/米2 甲基苄肼4000毫克/米2 氮芥48个毫克/米2 Supradiaphragm 20 GyInfradiaphragm 15 Gy
BMT 6 Busulphane 3×16毫克/公斤/天环磷酰胺4×0.2克/公斤/天
CMLAML所有 222 创伤性脑损伤12 Gy (1 pt)
STS II / III 3 水煤浆90异环磷酰胺37.5 g / m2 (放线菌素D,长春新碱)达卡巴嗪2.25 g / m2 环磷酰胺5 g / m2 Supradiaphagm 20 Gy (1 pt)Infradiaphragm (49.6 Gy-1 pt, 25 Gy-1 pt)
NHL三世 1 LMB实验室环磷酰胺5.8 g / m2 Infradiaphragm 15 Gy
肿瘤 6 然而(更生霉素、长春新碱和epirubicine) Infradiaphagm15 Gy-2分20 Gy-2分25 Gy-1 pt40 Gy-1 pt
III-5与它们 异环磷酰胺36,放线菌素D,长春新碱
先生 12 8.04 ± 5。5 18.36 ± 5。7 8.7 ± 4所示。4
AML 2 AML-BFM 90阿糖胞苷44.7 g / m2 CNS-18 Gy
STS二世 3 水煤浆96异环磷酰胺37.5 g / m21 pt42克/米21 pt48 g / m21 pt Supradiaphragm 20 Gy
创新二世 2 速度Cisplatin-2 g / m2 - - - - - -
NHL二世 5 BFM 95环磷酰胺3 g / m2 异环磷酰胺8 g / m2 - - - - - -
LR 33 7.8 ± 5。3 17.25 ± 5.0 9.0 ± 4所示。8
所有 22 BFM 90环磷酰胺- 3.0 g / m2 中枢神经系统12 Gy-5分中枢神经系统18 Gy-2分
胚肿瘤 7 没有cht-495年的电报(顺铂、异环磷酰胺和依托泊苷) 单侧卵巢切除术(7)
肿瘤二世 5 放线菌素D,长春新碱

人力资源:高危人群,先生:中等风险,LR:低风险组,霍奇金淋巴瘤:霍奇金淋巴瘤,BMT:骨髓移植,CML:慢性粒细胞白血病,AML:急性髓系白血病,:急性淋巴细胞白血病,STS:软组织肉瘤,NHL:非霍奇金淋巴瘤,创新:神经母细胞瘤,中枢神经系统:中枢神经系统,和创伤性脑损伤:全身辐照。

对照组由38岁的健康女性 20.68 ± 4.34 。

 3所示。激素水平测量

浓度血清FSH、LH、E2测量在同一实验室使用商用immunoenzymatic包;血清抗苗勒氏管激素水平测定与环评抗苗勒氏管激素/ MIS工具包(Immunotech,贝克曼库尔特公司/马赛,法国)。所有激素测量进行早期卵泡期(2 - 4天的月经周期)和存储在−80°C。

这项研究是由当地医学伦理委员会批准。激素后测量了从患者获得知情同意。

 4所示。结果

我们发现高FSH和低抗苗勒氏管激素水平在整个组比对照组( P = 0.001 ; P = 0.001 、职责),而平均水平的雌二醇和LH正常。当研究小组细分根据gonadotoxicity的风险,FSH升高的水平只有在高危人群( 18.11 ± 28.7 个人/毫升与 5 。 36 ± 1.89 个人/毫升, P = 0.005 ),然而,在中间和低风险组,它们与对照组比较。抗苗勒氏管激素值低于对照组的所有三个风险组(人力资源组 14.14 ± 13.26 pmol / L ( P = 0.001 );奥组 14.82 ± 16.2 pmol / L ( P = 0.019 );LR组 19.44 ± 13.96 pmol / L ( P = 0.053 ))。意味着血清LH和雌二醇值没有风险组和控制之间的差异(见表 2)。

血清FSH、LH、E2和抗苗勒氏管激素在女性癌症幸存者根据风险组和对照组相比。

研究小组 n 激素 X 米 SD P
整个组 83年 FSH(个人/毫升) 12.24 7.01 19.41 0.001
人力资源 38 18.11 7.64 28.71 0.005
先生 12 7.43 7.16 2.77 0.964
LR 33 8.95 6.44 9.63 0.679
控制 34 5.36 5.15 1.89
整个组 83年 LH(个人/毫升) 7.73 4.49 11.32 0.449
人力资源 38 10.23 4.10 17.01 0.106
先生 12 5.34 4.42 4.33 1
LR 33 6.44 4.77 5.15 0.924
控制 34 5.52 4.68 4所示。1
整个组 83年 E2 (pg / mL) 45.42 32.5 54.72 0.057
人力资源 38 52.21 33.29 69.20 1
先生 12 51.39 17.60 75.46 0.999
LR 33 38.38 33.20 28.99 0.491
控制 34 53.32 47.39 41.14
整个组 83年 抗苗勒氏管激素(pmol / L) 16.7 11.58 14.13 0.001
人力资源 38 14.14 9.89 13.26 0.001
先生 12 14.82 8.54 16.19 0.019
LR 33 19.44 19.00 13.96 0.053
控制 34 27.03 25.26 12.31

人力资源:高风险,先生:中等风险,LR:低风险、FSH:促卵泡激素,韩:促黄体激素E2:雌二醇,抗苗勒氏管激素:她们血液中的抗苗勒氏管激素, X :平均值, 米 :中位数。

人力资源组分别进行了分析:患者诊断出患有霍奇金淋巴瘤辐照和未照射infradiaphragmatic地区,病人治疗实体肿瘤与infradiaphragmatic辐射区域,骨髓移植后,病人。在这些子组,抗苗勒氏管激素值低于对照组,在骨髓移植后患者(最低的 3.37 ± 2.32 pmol /毫升)。FSH水平最高的女性BMT后( 42.55 ± 26.55 个人/毫升)和升高雌性与倒Y照射治疗霍奇金淋巴瘤。LH和雌二醇人力资源组没有差异和控制(BMT后患者除外)(见表 3)。

激素水平在女性癌症幸存者高危人群分类。

分析了人力资源集团 n 激素 X 米 SD P
HL rtx− 12 FSH(个人/毫升) 7.07 7.0 2.78 0.647
HL rtx + 10 8.53 6.9 3.25 0.045
BMT 6 42.55 42.55 26.55 0.034
实体肿瘤 9 10.55 7.9 14.68 0.068
控制 34 5.35 5.15 1.89
HL rtx− LH(个人/毫升) 6.13 3.85 6.67 0.283
HL rtx + 3.63 3.00 2.05 0.483
BMT 26.31 15.20 28.23 0.001
实体肿瘤 6.45 7.0 5.93 0.494
控制 5.52 4.68 4所示。1
HL rtx− E2 (pg / mL) 69.72 42.79 101.82 0.628
HL rtx + 47.34 33.09 32.24 0.578
BMT 26.25 22.74 17.26 0.021
实体肿瘤 40.91 17.6 47.29 0.670
控制 53.32 47.39 41.14
HL rtx− 抗苗勒氏管激素(pmol / L) 23.17 25.10 15.25 0.042
HL rtx + 14.15 11.90 8.10 0.037
BMT 3.37 2.62 2.32 0.001
实体肿瘤 19.21 8.14 16.30 0.05
控制 27.03 25.26 12.31

人力资源:高风险,霍奇金淋巴瘤:霍奇金淋巴瘤,rtx:放疗、BMT:骨髓移植,FSH:促卵泡激素,韩:促黄体激素E2:雌二醇,抗苗勒氏管激素:她们血液中的抗苗勒氏管激素, X :平均值, 米 :中位数。

有19个女性(22.9%)的研究小组与FSH水平升高(> 10个人/毫升),抗苗勒氏管激素低于12.5 pmol / L,和正常LH水平;12/19来自人力资源组。他们都提出了低抗苗勒氏管激素值。降低抗苗勒氏管激素水平(但与正常FSH和LH)在43个(51.8%)病人中被观察到。

我们没有发现年龄的影响治疗的时候(青春期在青春期之前,期间或之后),尽管抗苗勒氏管激素低患者青春期后( 13.04 ± 12.06 比青春期pmol / L) ( 15.43 ± 13.65 pmol / L)和青春期前( 18.52 ± 14.93 pmol / L)。

 5。讨论

结合抗癌治疗提高了年轻的病人的预后,同时使我们认识到不同的后遗症的治疗。生育率下降或不育和早期绝经期的主要副作用是癌症幸存者中降低生活质量。根据儿童癌症幸存者研究(ccs),过早绝经期发生在8%的幸存者和取决于年龄、卵巢剂量的辐照,累积剂量的烷基化剂( 10]。四轮马车和华莱士分类最常见的癌症治疗在儿童和青少年时期根据gonadotoxicity subfertility造成的风险。高危人群包括创伤性脑损伤后患者,megachemotherapy,肿瘤位于骨盆和辐照,转移性软组织肉瘤,霍奇金淋巴瘤治疗的烷基化剂。生育能力受损的风险这一组是80%以上,比小于20%的低风险组( 9]。扩大我们的知识有关的毒性抗癌治疗,以及治疗方案改变,不仅仅是为了更好的结果和改善生存也为减少副作用。我们分类的病人根据恶性肿瘤的类型和治疗,主要是放射治疗的面积和总剂量的烷基化剂。

评估卵巢功能分析的水平FSH, LH,雌二醇和抗苗勒氏管激素。在男性,更容易评估通过分析spermiograms性腺的函数和激素测量;在女性,评估卵母细胞耗竭和卵巢功能早衰更为困难。抗苗勒氏管激素似乎非常有用的确定卵巢储备,更好的评价窦的卵泡数通过阴道超声或FSH的测量和抑制素b的抗苗勒氏管激素水平相对稳定mid-childhood成年早期,没有波动之间青春期的阶段( 7, 11- - - - - - 13]。FSH水平升高只观察人力资源组,而较低的抗苗勒氏管激素(与对照组相比)被发现在总群独立的风险。超过半数(51.8%)的患者抗苗勒氏管激素水平低,而面对FSH值升高22.9%。BMT后异常最明显的病人,有非常低的抗苗勒氏管激素值和FSH升高。全身辐照和/或高剂量的烷基化剂,如环磷酰胺或busulphane,导致卵巢功能障碍。报告了类似的结果,三好et al .,发现低抗苗勒氏管激素水平在53%和30%的儿童癌症幸存者的高FSH ( 14]。方等人观察加速损失雌性原始卵泡的创伤性脑损伤后干细胞移植( 15]。治疗霍奇金淋巴瘤也会导致过早绝经的高风险( 16, 17]。德熊等人发现了十二倍的风险更高(在40岁之前)绝经早期霍奇金淋巴瘤幸存者处理甲基苄肼作为一个元素的化疗相比辐照supradiaphragmatic地区或paraaortic节点( 18]。像在我们的研究中,凡发现等人发现,激素水平不受年龄影响治疗(versusduring青春期之前)( 19]。不同的结果已经提出了女性年龄超过30岁的抗苗勒氏管激素水平逐渐下降由于减少了卵母细胞池( 20., 21]。霍奇金淋巴瘤患者,低抗苗勒氏管激素值辐照和未照射infradiaphragmatic地区被发现,而只在辐照雌性观察FSH水平升高。那些辐照infradiaphragmatic地区收到3或4周期与甲基苄肼(MOPP),和那些未照射收到只有两个周期。在前,gonadotoxic效应可能导致化疗和放疗的综合效应。病人治疗实体肿瘤,辐照的腹部,也面对抗苗勒氏管激素水平较低;在这个群体中,只有一个女性是盆腔辐照(44 Gy)的地方有原发性闭经和接受荷尔蒙疗法。直接照射卵巢,尤其是在总剂量> 15 Gy,似乎是最重要的因素恶化性腺的函数( 22),据华莱士等人虽然LD50为人类卵母细胞是< 2 Gy [ 23]。

我们观察到降低抗苗勒氏管激素水平不仅在人力资源组还在或LR组先生,这表明所有类型的抗癌治疗影响性腺的功能,即使在低剂量的化疗。急性淋巴细胞白血病患者,低风险组分类,显示微妙的卵巢疾病(雌二醇水平较低) 24),有些是不育抗癌治疗后( 25]。前瞻性研究中进行细胞毒性治疗期间及之后,一种有篷马车等人观察到逐步降低抗苗勒氏管激素治疗期间和恢复中低风险组2到12个月后治疗完成,因此指示可能恢复的卵母细胞生长。经济复苏并没有观察到在高危人群,建议流失严重,原始卵泡池( 26]。

六十五年83名幸存者正常月经周期正常,有原发性闭经,和17月经或月经过少;后者包括霍奇金淋巴瘤治疗后患者BMT后(人力资源组)。患者组与正常月经周期包含抗苗勒氏管激素水平较低和卵巢储备下降。

我们发现在卵泡期早期FSH升高与正常LH和雌二醇水平;这种情况的特点是卵巢功能早衰甚至可以出现在更年期前20年( 19, 27, 28]。综上所述,降低意味着抗苗勒氏管激素值在整个队列和FSH单值的上升表明过早绝经的可能性( 29日]。我们的研究结果表明生物卵巢癌年龄老而实足。6个病人他们亲生的子女;五是治疗霍奇金淋巴瘤和被分类到人力资源组。霍奇金淋巴瘤的发病高峰在年长的青少年,通常超过15岁。女性癌症幸存者应该告知他们的“生育窗口”比一般人群(短 30.]。

总之,我们的结果显示抗苗勒氏管激素测量作为一个早期的效用,减少卵巢储备的敏感标记年轻的癌症幸存者。调节治疗后患者BMT之前以及病人治疗霍奇金淋巴瘤,独立于治疗(青春期或青春期前时期),年龄的风险最高的性腺的损伤和早期的更年期。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突,可以视为损害公正性的研究报道。

 承认

这项工作是支持的医疗比亚韦斯托克大学波兰(批准号。4 - 79575 L / 2007和123 - 79667 L / 2012)。

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