IJE 国际内分泌学杂志 1687 - 8345 1687 - 8337 Hindawi出版公司 821579年 10.1155 / 2012/821579 821579年 评论文章 伽玛刀放射治疗肢端肥大症 罗尔斯顿 约翰。D。 1 布莱文思 刘易斯。 Jr。 1、2 阿加瓦尔 Anil K。 1 神经外科学系 加州大学旧金山 旧金山,94143 - 0112 美国 ucsf.edu 2 加州中心垂体障碍 加州大学旧金山 旧金山,94143 - 0350 美国 ucsf.edu 2012年 13 2 2012年 2012年 10 09年 2011年 18 11 2011年 23 11 2011年 2012年 版权©2012年约翰·d·罗尔斯顿和路易斯布莱文斯Jr。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肢端肥大症是衰弱疾病偶尔耐火手术和治疗。立体定向放射治疗,特别是伽玛刀手术(门将),已经被证明是一种有效的无创辅助治疗传统导致大部分的疾病缓解的病人。这样缓解持有的承诺不再需要昂贵的药物,还有副作用,以及保留患者不受控制的肢端肥大症的破坏性后遗症。大量研究的放射外科治疗肢端肥大症。这些说明全面缓解率超过40%。发病率从放射治疗是罕见的但可以包括颅神经麻痹和垂体机能减退。总体而言,立体定向放射治疗是一种很有前途的治疗肢端肥大症患者和值得进一步研究完善它在影响患者的治疗中的作用。

 1。介绍

肢端肥大症是严重的内分泌系统错乱,不及时治疗,减少寿命,导致生理紊乱和并发症,可能会影响病人的生活质量。第一行的治疗通常是手术切除肿瘤引起的肢端肥大症。那些残留或复发性疾病的患者通常是用药物来治疗生长激素分泌减少或阻止其行动外围组织。这些治疗方法不是普遍有效的病人和有时是禁忌。作为辅助治疗,有时作为替代治疗,放射治疗已被证明是一个有吸引力的治疗。非侵入性,几乎没有副作用,可在许多国际中心( 1- - - - - - 3]。在当前的论文,我们首先描述肢端肥大症的病理生理学,现有的外科和医学治疗,然后介绍放射外科方法。特别是,我们将关注伽玛刀放射治疗(门将),因为它有一个广泛的基础支持文学比其它形式的立体定向放射治疗。最后,门将的整体功效,连同其报道的发病率。

 2。肢端肥大症

肢端肥大症是一种综合症引起的循环生长激素(GH)水平升高。最常见的障碍的原因,约占98%的情况下,是一个GH-secreting垂体腺瘤。罕见nonpituitary肢端肥大症的原因包括不同的实体,如下丘脑错构瘤,小细胞肺癌,嗜铬细胞瘤,支气管类癌。GH-secreting垂体腺瘤中,约60%是纯粹GH-secreting somatotrope腺瘤,而其余的混合mammosomatotropes分泌GH和催乳素(PRL),有时促甲状腺激素(TSH) ( 4]。

提高GH的症状都由GH的直接影响GH受体结合,激活JAK / STAT通路,或间接通过胰岛素样生长因子1 (igf - 1)。igf - 1合成主要在肝脏GH的控制下。GH和igf - 1在目标组织的联合效应导致骨和软组织增长,指出星座特征的迹象包括前额突出,凸颌,宽大的牙齿(由于下颌生长),增加鞋或环大小、皮肤标记,腕管综合症,粗糙的面部特征( 4]。

这些外部识别的符号本身不是重要的总体发病率内部变化,包括心脏肥大和visceromegaly [ 4, 5]。糖尿病发生在大约25%的患者,心肌病和心律失常、高血压、舒张功能不全发生在30%。此外,结肠息肉更加频繁,睡眠呼吸暂停的发生在60%的病人,可能继发于软组织扩张和巨舌。不受控制的时候,肢端肥大症降低预期寿命10年 4]。

肢端肥大症的患病率是不确定的。多项研究在1920年代到1990年代同意患病率大约60每百万,发病的平均年龄44岁,症状持续8年平均诊断之前,也没有男女发病率的差异( 6]。然而,最近的研究普遍在86每百万( 7每百万[],124 8每百万(1034年),和一个非常高 9]。然而,除了地理分布和人口限制(初级护理病人在德国),最后研究基于生化肢端肥大症的定义(高架igf - 1和GH)而不是一个综合症的定义,因此将包括许多病人本来不寻求治疗 9]。这样更自由的定义可能是一个方法发现高危患者早期的疾病和允许更多的时间来减轻积累发病率。

 3所示。常规治疗

肢端肥大症的治疗手术通常是第一行由于垂体腺瘤提供没有手术禁忌症。残留病然后对生长抑素类似物医学管理,多巴胺受体激动剂或GH受体拮抗剂( 10]。

3.1。外科手术

多数腺瘤经蝶窦入路切除(蝶adenomectomy TSA)。使用显微镜或内窥镜,外科医生进入蝶窦底,然后穿透鞍,最后debulks并移除肿瘤,保留尽可能多的正常垂体的。发生(< 10毫米直径),tsa导致校正~ 70%的病人(GH水平 11]。只有50%的患者macroadenomas实现正常化( 11]。

 3.2。医疗

对那些病人谁不经历手术后GH水平正常化,或不是手术候选人,开始药物治疗。第一个药物通常是生长抑素类似物如octreotide或lanreotide。政治(长效释放)制定octreotide使用聚合物微球和注入月度( 12]。Lanreotide ATG (autogel)是唯一制定Lanreotide目前在美国和悬浮在水溶液中微量调节注射器皮下交付的病人。这两个配方似乎同样有效和规范化IGF-I水平在50 - 60%的病人 13- - - - - - 16]。生长抑素类似物诱导肿瘤收缩出现在大约42%的患者,当数据集中在研究[ 17]。有趣的是,然而,主要治疗患者的肿瘤收缩似乎更明显(52%)而不是接受辅助的病人,手术后的治疗(21%)( 17]。

多巴胺受体激动剂效果最好出现在肿瘤的患者还会分泌催乳素( 18]。多巴胺受体激动剂中,卡麦角林似乎是最有效的,导致IGF-I正常化水平在34%的病人 19]。但是,没有多巴胺受体激动剂单独是一样有效的生长抑素类似物( 20.),尽管可能有协同效应对生长抑素类似物一起使用时( 21- - - - - - 24]。

Pegvisomant聚乙二醇生长激素类似物,由患者皮下注射。在一项研究中,治疗12个月导致97%的患者规范化igf - 1水平( 2524个月),和治疗导致76.3%的患者在不同的标准化研究[ 26]。pegvisomant包括transaminitis的副作用,在注射部位,脂肪代谢障碍,最令人担忧的,可能的肿瘤恶化,由于阻塞正常的反馈抑制生长激素腺瘤的水平( 27- - - - - - 29日]。

 4所示。放射治疗 4.1。技术

简而言之,resective手术移除多余的组织从身体的一种手段。放射治疗(RS)达到相同的目标,但,而不是直接删除细胞,引起细胞死亡。这个可以直接诱导细胞死亡,通过坏死或凋亡,或间接地,通过破坏组织的血液供应。RS使用电离辐射诱导细胞死亡时,在带电粒子或光子带电子从原子和分子,从而破坏DNA,蛋白质和其他分子细胞内和细胞外基质。当这个损坏不能修复,细胞进行细胞凋亡或坏死( 30., 31日]。

各种类型的放射治疗,但每个作品由带电粒子或光子。质子束,例如,生成的粒子加速器,可以用来目标结构深处头盖骨。在某种程度上,这是由于辐射强度的特征峰和随后的下降质子的布拉格峰( 31日]。这个峰值的深度可以调节,用于辐射的影响关注特定的结构,保留健康的细胞。然而,质子治疗的缺点是成本高和相对稀缺的设施能够提供治疗的质子束流[ 32]。

光子,另一方面,更常用的放射治疗。这两个主要技术是线性加速器和放射性同位素。线性加速器,就像射波刀(Accuray公司,桑尼维尔CA),产生光子,然后瞄准深层结构在脑部或脊柱。限制损伤梁的路径,使用弱梁和移动病人。因此,梁是恒定的目标,总是接收辐射,但其间的结构暴露只是短暂的( 30.- - - - - - 32]。

γ刀(Elekta AB,斯德哥尔摩,瑞典),由Lars Leksell 1968年,使用201放射性钴- 60(来源 32]。每个源产生一束光子钴衰变,这些光束集中在一个中心目标大脑内通过准直仪的使用。因为每个梁是弱,干预组织暴露于辐射远比中央的目标,这是所有201梁的共同关注。伽玛刀已经存在的时间比大多数线性加速器放射外科设备,因此better-studied工具使用的神经外科医生,虽然伽玛刀之间的直接比较和线性加速器无疑将改变未来主流的实践。本文的其余部分将专注在门将。

 4.2。临床研究

大量的小案例系列进行了评估伽玛刀手术(门将)对肢端肥大症的影响(表 1)。大多数使用缓解标准正常的igf - 1水平和许多添加标准GH < 1到2 ng / mL,但应该注意的是,缓解标准不同的研究。大致符合这些条件的标准设定的肢端肥大症共识小组2010年(正常的igf - 1和GH < 1 ng / mL) [ 33]。还研究随访时间之间的变量,随着辐射剂量,针对协议,,最关键的是,pre-GKS疗法。这最后一注是特别重要的,因为大多数系列包括病人已经收到蝶手术切除治疗不足。不幸的是,审查文件中给出的数据没有以这样一种方式,分离出反应率前接受治疗的患者与那些治疗主要是门将。

门将为肢端肥大症的研究。

研究 不。的患者 平均随访(mos)。 剂量(Gy) 不。缓解(%)
自制et al ., 2010 42] 26 84年 20.2 10 (38)
Ronchi et al ., 2009 43] 28 103年 20. 19 (96)
剑et al ., 2009 44] 10 38.5 10 3 (30)
Wan et al ., 2009 45] 103年 67年 21.4 38 (37)
Jagannathan et al ., 2009 46] 95年 57 22 50 (53)
Losa et al ., 2008 47] 83年 69年 25 50 (60)
波洛克et al ., 2008 48] 27 48 20. 18 (67)
Vik-Mo et al ., 2007 34] 53 66年 26.5 9 (17)
Ježkova et al ., 2006 49] 96年 54 32 48 (50)
Castinetti et al ., 2005 50] 82年 49.5 25.7 14 (17)
小林et al ., 2005 40] 67年 63年 18.9 7 (10)
Attanasio et al ., 2003 51] 30. 46 20. 7 (23)
崔et al ., 2003 52] 12 42.5 28.5 6 (50)
简jr . et al ., 2003 53] 64年 > 18 15 23日(36)
彼得罗维奇et al ., 2003 54] 6 41 15 6 (100)
Ikeda et al ., 2001 55] 17 56 25 14 (82)
福冈et al ., 2001 56] 9 42 20. 4 (44)
Izawa et al ., 2000 57] 29日 > 6 22.5 12 (41)
Shin et al ., 2000 58] 6 43 34.4 4 (67)
Zhang et al ., 2000 59] 26 36 31.3 25 (96)
井上et al ., 1999 60] 12 > 24 20.9 7 (58)
金正日et al ., 1999 61年] 2 12 22 0 (0)
金正日et al ., 1999 62年] 11 27 28.7 5 (45)
Mokry et al ., 1999 63年] 10 46 16 4 (40)
Lim et al ., 1998 64年] 16 25.5 25.4 6 (38)
马丁内斯et al ., 1998 65年] 7 36 24.7 6 (86)
Morange-Ramosa et al ., 1998 66年] 15 20. 28.7 3 (20)
潘et al ., 1998 67年] 15 29日 28.6 15 (100)
公园et al ., 1996 68年] 7 15 27.1 4 (57)
总 964年 417 (43)

总体而言,这些研究的结果表明,门将是一种有效的治疗肢端肥大症。在29日研究和964例检查,43%的患者达到缓解。时间缓解不可靠的报道,但大多数研究同意,进一步从RS病人检查,他们就越有可能达到治愈。这种效果,有趣的是,似乎并没有上限。例如,Vik-Mo et al。 34]显示从IGH-1患者正常水平的58%增加到86%的患者在5到10年的时间跨度在RS。RS继续发展的影响,如何在这样一个长期的时间是未知的,但是符合RS如何影响其他疾病,如癫痫( 35和前庭神经鞘瘤 36]。

有趣的是,有一些(仍在讨论)的证据使用辐照前antiacromegalic药物变弱门将的影响( 1]。即使用生长抑素类似物或GH受体拮抗剂已被证明在选择研究减少病人缓解期的机会( 37- - - - - - 39]。虽然这尚未彻底检查,机制被认为是抑制肿瘤细胞周期,从而使细胞不容易辐射诱导的损害。

似乎并未有辐射剂量之间的相关性和缓解率(图 1)。然而,研究设计的异质性,后续,缓解的定义使得这样的结论了。

门将剂量对缓解的影响。是缓解的患者比例绘制的函数在门将使用的剂量。没有明显的趋势,尽管异质性的研究很难得出明确的结论。

 4.3。发病率

肢端肥大症的门将最常见的并发症是垂体机能减退,可能从在辐照损伤正常腺,从0到43% 1)(表 2)。然而,这种损害的程度是一个纯粹的门将的结果与手术之前,如果做,还不清楚 1]。此外,没有明显的辐射剂量和并发症的发生率之间的关系(图 2),尽管这些都是非常异构研究和更好的控制或更大规模的研究可能揭示这种关系是否存在。

不良事件的门将肢端肥大症。

研究 垂体机能减退(%) 头痛(%) 辐射坏死(%) 视觉变化(%)
自制et al ., 2010 42] 2 (8) 1 (4) 1 (4) 0
Ronchi et al ., 2009 43] - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0
剑et al ., 2009 44] 3 (12) 0 0
Wan et al ., 2009 45] 6 (6) - - - - - - 2 (2) 0
Jagannathan et al ., 2009 46] 32 (34) - - - - - - - - - - - - 4 (4)
Losa et al ., 2008 47] 7 (9) 5 (6) - - - - - - 0
波洛克et al ., 2008 48] 16 (36) - - - - - - - - - - - - 1 (2)
Vik-Mo et al ., 2007 34] 14 (23) - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Ježkova et al ., 2006 49] 26 (43) - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Castinetti et al ., 2005 50] 14 (17) - - - - - - - - - - - - 1 (1)
小林et al ., 2005 40] 39 (15)* - - - - - - - - - - - - 29 (11)*
Attanasio et al ., 2003 51] 2 (7) 1 (3) - - - - - - 0
崔et al ., 2003 52] 0 - - - - - - - - - - - - 0
简jr . et al ., 2003 53] 18 (28) - - - - - - - - - - - - - - - - - -
彼得罗维奇et al ., 2003 54] 2 (3)* 2 (3)* - - - - - - 3 (4)*
Ikeda et al ., 2001 55] 0 - - - - - - - - - - - - 0
福冈et al ., 2001 56] 0 - - - - - - - - - - - - 0
Izawa et al ., 2000 57] 1 (3) - - - - - - 1 (3) 1 (3)
Shin et al ., 2000 58] 1 (6)* - - - - - - - - - - - - 1 (6)*
Zhang et al ., 2000 59] - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
井上et al ., 1999 60] - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
金正日et al ., 1999 61年] - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
金正日et al ., 1999 62年] - - - - - - - - - - - - 0 0
Mokry et al ., 1999 63年] 3 (19) - - - - - - - - - - - - 0
Lim et al ., 1998 64年] 1 (2)* 18 (28)* - - - - - - 1 (2)*
马丁内斯et al ., 1998 65年] 0 - - - - - - - - - - - - 1 (3)*
Morange-Ramosa et al ., 1998 66年] 4 (16)* - - - - - - - - - - - - 1 (4)*
潘et al ., 1998 67年] - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
公园et al ., 1996 68年] 0 - - - - - - 0 0
总额(%) 191 (16) 27日(12) 4 (2) 43 (4)

*数字门将的治疗垂体肿瘤类型(而不是独自报道为肢端肥大症的患者)。

门将剂量对垂体机能减退的影响作为不良事件。垂体机能减退的速度显示的函数g·剂量为每一个研究。没有明确的关系。再一次,然而,研究设计的异构性,跟踪和其他参数很难得出明确的结论,从这个总结。

其他并发症记录不充分但包括头痛、癫痫、颈动脉狭窄,而且,更频繁、颅神经麻痹或神经病变(包括三叉神经痛和视觉下降) 1)(表 2)。视觉障碍似乎是,在最坏的情况下,11% 40, 41),尽管大多数试验不报告这些不良事件或让他们在0 - 6%之间(表的顺序 2)。

然而,这些并发症应该被固有的并发症不受控制的肢端肥大症,或者如果被用作替代手术,发病率的鼻内的神经外科手术。

 5。结论

肢端肥大症是一种严重的疾病导致增加了病人的发病率和死亡率。虽然手术切除仍是治疗的第一线,立体定向放射治疗证明本身是一个可行的替代治疗(手术可能是禁忌)和兼职(当手术切除不成功导致完成疾病缓解)。门将是非常有效的,在超过40%的情况下缓解。但这显然不是普遍有效。最终,还需要进一步的研究来描述哪些患者最可能得到受益于门将,以及改善门将结果的方法。

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