IJCB 国际细胞生物学杂志》上 1687 - 8884 1687 - 8876 Hindawi出版公司 821676年 10.1155 / 2012/821676 821676年 评论文章 线粒体动力学:功能与细胞凋亡的关系 Otera Hidenori 历经甲级 Katsuyoshi Ghibelli 莉娜 1 分子生物学系 医学研究生院 九州大学 福冈812 - 8582 日本 kyushu-u.ac.jp 2012年 22 3 2012年 2012年 30. 11 2011年 17 01 2012年 2012年 版权©2012 Hidenori Otera和Katsuyoshi历经甲级。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

线粒体参与多种生理过程,如ATP生产、脂质代谢,iron-sulfur集群生物起源和钙缓冲。线粒体的形态变化动态由于频繁的融合和分裂细胞的条件下,这些动力学是细胞凋亡的一个重要组成部分。GTPase大家庭的发现蛋白质调节线粒体动力学,以及新颖的见解线粒体融合与分裂的细胞凋亡的作用,提供了重要的线索来理解细胞凋亡的分子机制。在本文中,我们简要总结当前知识的作用线粒体动力学在哺乳动物细胞的细胞凋亡和细胞病理生理学。

 1。介绍

细胞凋亡,也称为程序性细胞死亡,是一个重要的生理过程在多细胞生物的发展和稳态 1]。摄动的这个重要过程会导致一系列的疾病,如缺血,癌症,神经衰弱,自身免疫( 2]。线粒体外膜(妈妈)服务协调与额外的线粒体信号和参与线粒体功能调节线粒体内稳态。线粒体在细胞凋亡的起始核心作用引发的内在死亡信号如DNA损伤(线粒体通路)通过释放细胞色素 c 和其他apoptogenic因素存储在细胞质膜间隙(IMS)到( 3, 4]。细胞色素 c 包裹着Apaf-1激活半胱天冬酶,导致下游的激活还存在( 5]。

线粒体形态变化动态连续核裂变和核聚变成小单位或线粒体网络互连,这些动态平衡的变化抵消有害的线粒体过程至关重要。线粒体融合允许互补受损的线粒体DNA和其它内容(如脂类,蛋白质,或代谢物)的组件健康的线粒体,从而维护正常的线粒体活动。线粒体分裂,另一方面,扮演着一个重要的角色在线粒体的质量控制,便于移除受损的线粒体维持细胞内稳态( 6- - - - - - 10]。妥协的质量控制体系导致细胞死亡,从而导致各种退行性疾病( 9]。线粒体分裂也是必不可少的线粒体的分布对当地需求ATP或缓冲钙( 10]。除了这些基本的角色,线粒体的动态形态学变化与细胞凋亡的初始过程密切相关。裂变率的增加明显当细胞成为致力于细胞凋亡;凋亡刺激如DNA损伤,紫外线辐射,内质网(ER)压力、氧自由基、细胞因子或撤离引发裂变伴随着大量的线粒体嵴瓦解和线粒体外膜的透化作用(MOMP),进而诱发释放IMS-stored proapoptotic因素,如细胞色素 c ,引发细胞凋亡程序( 11- - - - - - 15]。虽然调制线粒体融合与分裂的机械被认为影响细胞的凋亡反应,仍是有争议的裂变是否绝对所需细胞凋亡的进展。尽管如此,扰动引起的线粒体动态细胞功能障碍,尤其是高度分化的细胞,如神经细胞和神经突触损失和细胞死亡在神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病),虽然功能形态学改变和细胞凋亡之间的关系仍然是不够理解( 16]。

 2。监管和线粒体融合与分裂的生理意义

三种类型的高分子量GTPase蛋白质调节线粒体融合与分裂在哺乳动物 10]。外膜融合涉及两个mitofusin蛋白(Mfn1进行Mfn2;Fzo1酵母)位于线粒体外膜(妈妈) 17, 18]。IMS-localized GTPase OPA1 (Mgm1酵母),大大小的函数作为一个hetero-oligomeric复杂OPA1 (L-Opa1)和规模较小OPA1 (S-Opa1)融合,嵴内膜组织(MIM) [ 19, 20.]。细胞质dynamin-related GTPase蛋白质Drp1(酵母Dnm1)把未来的焦点线粒体分裂网站和介导的线粒体分裂( 21- - - - - - 23]。线粒体分裂因子(Mff)和线粒体动态(中期)51 /线粒体延长因子1 (MIEF1)和变体Mid49最近报道函数作为Drp1妈妈受体( 10, 24- - - - - - 27),尽管Mff的详细机制和中期/ MIEF1蛋白质和他们关系Drp1-dependent线粒体分裂仍有待澄清。酵母Fis1哺乳动物相同器官的功能,也被认为是调节线粒体分裂在酵母仍存在争议 10, 24, 25]。

线粒体融合进行Mfn2因素和OPA1突变导致神经退行性疾病,如神经病变2腓骨肌萎缩和占主导地位的视神经萎缩,分别为( 16, 19, 20.]。线粒体融合之前致命因子敲除小鼠(KO)胚胎12.5天(E12.5 Mfn1 KO)或胚胎11.5天(E11.5进行Mfn2 KO),这表明两种最惠国亚型在哺乳动物胚胎发育至关重要( 17]。细胞没有表现出严重的细胞中进行Mfn2 Mfn1和缺陷,包括细胞生长不佳,异质性内膜的潜力,降低呼吸作用,表明线粒体融合在维持线粒体功能有重要作用。损耗进行Mfn2在小鼠神经元导致高度特定的浦肯野神经元的变性( 17]。这些突变细胞的线粒体分散,无法分配到分支探明,表明融合也扮演着重要的角色在极化细胞线粒体分布。损耗的最惠国亚型在骨骼肌导致肌肉萎缩 28]。纯合子突变小鼠OPA1导致胚胎E13.5杀伤力的老鼠,虽然杂合的突变导致视神经变性的发病缓慢( 29日]。胰腺beta-cell-specific OPA1 KO老鼠破坏分子胰岛素分泌和ATP生产由于缺陷在呼吸系统复杂的第四,表明OPA1的功能在维护相关生理呼吸链的β细胞( 30.]。

的dynamin-related GTPase Drp1定位主要在细胞质和线粒体分裂中起着重要的作用在哺乳动物。它是由一个氨基端GTPase域提供机械力,dynamin-like中间域、连接域(“B”图 1),c端GTPase效应域(GED)(图 1)。然而,与线粒体融合 在活的有机体内Drp1-dependent线粒体分裂的功能了解甚少。在线粒体裂变,Drp1现有小型低聚物在细胞质中线粒体分裂地点组装成更大的低聚物的结构取决于三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷结合然后塞维线粒体膜的水解。Drp1基因的杂合的,显性负突变(中间A395D域)中确定一个刚出生的女孩有严重pleiotrophic缺陷,包括大脑发育异常和视神经萎缩,死于37天的年龄(图 1)[ 31日]。阐明线粒体分裂的详细的生理作用 在活的有机体内,我们和另一组生成组织Drp1 KO小鼠( 32, 33]。Drp1 KO小鼠死在E12.5与发育异常,特别是在前脑。特异性神经元Drp1 KO小鼠出生,但出生在一天内死亡由于神经退化,尽管Drp1可有可无的小鼠胚胎成纤维细胞的生存能力(MEF)细胞。在初级神经Drp1 KO培养细胞,线粒体肿大块稀疏地分布在探明和突触结构丢失。这些发现表明,Drp1-deficiency引起线粒体融合的异常分布和聚集在极化细胞,这些时空的缺陷可能会导致ATP供应和Ca2 +信号,最终防止突触的形成。同样,Drp1-dependent线粒体分裂对于免疫突触的形成是至关重要的t细胞受体信号( 34]。一个错义突变老鼠Drp1中间域,对寡聚化至关重要(Python老鼠;C452F突变),导致心肌病( 35]。Drp1的生理相关性可能构成各种人类疾病在其他组织仍有待阐明。

域Drp1结构和示意图Drp1监管的转译后的修改。Drp1活动是由各种各样的转译后的修改,这些修改的变化与一些疾病相关。在氧化应激,蛋白激酶C δ(PKC δ在Ser616)磷酸化Drp1 GED域。Drp1招募了线粒体和刺激线粒体分裂,导致大脑细胞凋亡在降。Cyclic-AMP-dependent蛋白激酶(PKA)磷酸化Drp1在GED Ser637域。这个反应从线粒体释放Drp1细胞溶质,导致线粒体伸长和抑制细胞凋亡细胞的脆弱性。钙调磷酸酶脱去磷酸Drp1 Ser637和促进线粒体分裂和细胞凋亡。Polyglutamine扩张杭丁顿蛋白激活钙调磷酸酶,增加线粒体分裂和细胞凋亡。 β淀粉样蛋白增加S-nitrosylation Drp1在Cys644 GED域触发线粒体裂变通过激活GTPase,造成突触的损失。所有氨基酸编号是基于人类Drp1拼接变体1序列。

Drp1活动是由各种各样的转译后的修改,这些修改的变化几个相关疾病(图 1)。有丝分裂阶段,早期人类Drp1 Ser616特别磷酸化Cdk1 / cyclinB复杂,促进线粒体分裂促进随机分布的子细胞的线粒体 36]。在氧化应激条件下,蛋白激酶C δ介导的磷酸化Ser579人类Drp1同种型3(1)在人类Drp1 Ser616对碘氧基苯甲醚,导致线粒体分裂和线粒体功能受损,导致降脑损伤( 37]。磷酸化在GED域的人类Drp1 Ser637 cAMP-dependent蛋白激酶(PKA)刺激Drp1 GTPase活性和线粒体释放Drp1通过抑制低聚物的组装膜促进线粒体网络扩展和细胞生存能力 38]。这个反应是由calcineurin-mediated逆转脱磷酸作用[ 39, 40]。杭丁顿蛋白Polyglutamine扩张,亨廷顿氏舞蹈症的原因,superactivate钙调磷酸酶通过加强钙的水平,并增加线粒体Drp1招聘,由于线粒体分裂导致细胞凋亡,嵴解体,细胞色素 c (数据 1和 3)[ 41]。此外,突变杭丁顿蛋白直接结合Drp1及其GTPase活性增加,导致线粒体分裂和缺陷在顺行和逆行线粒体运输和神经细胞死亡( 42, 43]。 β淀粉样蛋白,阿尔茨海默氏症的一个重要中介,据报道,诱导的Drp1 S-nitrosylation Cys644在GED域触发线粒体分裂通过激活GTPase从而导致突触丢失(图 1)[ 44),虽然这种模式受到了挑战[ 45]。因此,线粒体形态平衡转向裂变使细胞受到凋亡,反之亦然(图 1)。

 3所示。调节线粒体凋亡的bcl - 2家族蛋白质

线粒体在凋亡中发挥中心作用开始通过提供proapoptotic参与细胞凋亡蛋白酶激活的因素,和染色体缩合和碎片 15]。多个细胞通路引发细胞凋亡( 46]:一个外在途径由绑定plasma-membrane-localized死亡配体的受体,导致的快速激活在细胞质中还存在一种内在的(线粒体)线粒体途径,发挥核心作用由pro -和凋亡bcl - 2家族蛋白。外在途径不直接涉及线粒体的发起者和激活半胱天冬酶(caspase-8)是由death-inducing信号介导的复杂( 47]。相反,内在途径是由细胞色素的释放 c 从IMS伴随着MOMP,嵴无序,激活procaspase-9通过Apaf-1 [ 3, 4, 15]。虽然外在和内在途径一直被认为是相互独立的,证据表明caspase-8也激活内在途径导致更复杂的细胞凋亡之间存在串扰的两条途径( 48, 49]。

bcl - 2家族蛋白调节妈妈完整性和有助于释放proapoptotic因素从IMS的细胞质MOMP [ 50, 51]。不管精确的机制、凋亡bcl - 2家族的成员倾向于稳定的屏障功能妈妈,而proapoptotic bcl - 2家族蛋白质如伯灵顿或贝克倾向于对抗这样的功能和permeabilize妈妈。凋亡刺激,caspase-8由death-inducing激活信号复杂劈开proapoptotic BH3-only蛋白质为了活跃截断形式(tBid)。然后招募激活tBid MTCH2 cardiolipin-rich地区的妈妈,half-type航母总科蛋白( 52]。tBid要么与凋亡bcl - 2家族蛋白质如bcl - 2或Bcl-XL抑制其凋亡功能( 48, 49, 53),或触发目标和低聚的细胞质伯灵顿妈妈和Opa1-dependent嵴瓦解,导致释放IMS-stored proapoptotic细胞色素等因素 c ( 54]。与伯灵顿,贝克是既定的本地化的妈妈与压敏电阻器阴离子通道2 (VDAC2) ~ 400 kda的活动形式复杂,和tBid激活贝克通过释放它的复杂,导致MOMP [ 55- - - - - - 58]。Bcl-XL与伯灵顿线粒体表面和retrotranslocates胞质,从而防止Bax-induced MOMP在健康细胞( 59]。正如下面所讨论的,线粒体膜动力学有重要作用的规定MOMP和细胞凋亡。

 4所示。线粒体分裂细胞凋亡的作用

人们普遍认为线粒体网络崩溃成小球状结构响应对凋亡刺激,proapoptotic和凋亡蛋白bcl - 2家族成员扮演重要角色在调节线粒体形态( 15]。细胞凋亡过程中,胞质伯灵顿是妈妈和招募colocalizes Drp1和裂变随后发生在线粒体中进行Mfn2地点( 60]。贝克,最初定位一致的妈妈,也聚集到离散的焦点在细胞凋亡的线粒体分裂地点。tBid-triggered伯灵顿/贝克激活线粒体融合与减少,可能通过抑制进行Mfn2并最终导致线粒体碎片( 61年, 62年]。伯灵顿激活,Drp1稳定associates的妈妈通过伯灵顿/ Bak-dependent相扑修改Drp1 [ 63年]。这线粒体分裂与MOMP半胱天冬酶独立,与此同时发生,嵴的混乱,随后的细胞色素 c 释放(图 2)[ 64年, 65年]。显然增加了线粒体在凋亡细胞裂变相似细胞色素的释放 c ,抑制裂变Drp1-RNA干扰(RNAi)延迟释放细胞色素 c ,这表明细胞色素的释放 c IMS的密切参与线粒体分裂( 65年]。与这些数据一致,Mff损耗的RNAi导致大量线粒体伸长,延迟细胞色素 c 释放,和缺陷的细胞凋亡 24, 66年]。同样,从Drp1-KO mef老鼠表现出延迟细胞色素 c 释放、激活半胱天冬酶和核DNA碎片( 32, 33]。值得注意的是,线粒体与网络结构从结构观察细胞色素之前略有不同 c 释放后经常在Drp1 KO细胞中发现细胞色素的释放 c 和似乎接受碎片在细胞凋亡的高级阶段,表明Drp1-independent线粒体分裂后期可能发生在细胞色素的释放 c ( 32]。这表明Drp1-independent裂变中可能参与线粒体分裂细胞凋亡;例如, 果蝇PMI和人类相同器官TMEM11 MIM的这两种调节线粒体形态的方式独立于Drp1最惠国待遇( 67年]。总的来说,这些发现表明,延迟细胞色素 c 在这些细胞释放相对温和,这表明Drp1-Mff系统是可有可无的,但促进细胞凋亡的正常发展 32, 33]。相反,通过激活线粒体碎片的抑制聚变相关的蛋白质,如Mfn1进行Mfn2或Opa1对抗细胞凋亡过程。

线粒体结构变化之间的关系和释放IMS-stored apoptogenic因素。在野生型细胞,细胞凋亡的线粒体分裂通常发生与MOMP,嵴瓦解,随后释放IMS-stored apoptogenic因素(如细胞色素 c smac /暗黑破坏神HtrA2 / omi)。线粒体分裂促进这些反应(国家I)。相比之下,细长但cristae-disrupted线粒体(即。,Drp1 OPA1-double RNAi细胞;Drp1-KO OPA1 RNAi细胞)表现出显著延迟只在细胞色素 c 发布针对凋亡刺激,因为缺乏线粒体碎片。值得注意的是,然而,伯灵顿妈妈目标和低聚物的装配和释放IMS-soluble Smac /暗黑破坏神通常进行第三(II)状态。状态:假定妈妈permeabilized状态没有嵴瓦解和线粒体碎片。MOMP:线粒体外膜透化作用。

假设模型的作用线粒体在细胞凋亡和ER之间的联系。hFis1 / Bap31平台传输线粒体压力信号,通过激活procaspase-8 ER。ER整合膜蛋白的胞质地区Bap31被激活caspase-8裂解生成proapoptotic p20Bap31,导致ER钙信号的快速传播通过IP3受体线粒体。近ER-mitochondria联系网站,线粒体钙占到通过线粒体钙通道MICU1或LETM1矩阵。导致线粒体钙裂变的大量涌入,嵴重建、细胞色素 c 释放。进行Mfn2浓缩在mitochondria-associated膜(MAM)内质网(ER),它与Mfn1和在线粒体中进行Mfn2 interorganellar桥梁形式。在细胞凋亡信号,BH3-only bcl - 2家族的成员,Bik,诱发Ca2 +从ER和释放,进而诱发Drp1招聘线粒体及其碎片和嵴重构。SERCA的石棺/内质网2 +腺苷三磷酸酶。MICU1,线粒体钙吸收1。LETM1亮氨酸拉链/ EF,其中包括了跨膜1。

mdivi-1 Drp1-GTPase的药理抑制剂,抑制tBid-dependent细胞色素 c 从孤立的线粒体释放,不能发生裂变体外。这些发现表明,mdivi-1抑制其他Drp1功能比其他中介线粒体分裂或它抑制分子比Drp1调节细胞色素 c 释放( 68年]。Martinou和同事最近证明Drp1促进形成nonbilayer hemifission中间的激活和oligomerized伯灵顿形成一个洞,导致MOMP [ 69年]。

因此,尽管线粒体分裂确实是与细胞凋亡有关,过多的线粒体碎片可以发生在各种条件独立的细胞凋亡过程中,如发生在接触羰基氰化物m-chlorophenyl腙(CCCP)、解偶联剂破坏的电化学势MIM [ 70年]。因此,如何Drp1有助于细胞凋亡是未来研究的一个重要问题。

 5。嵴重构和细胞凋亡

Opa1,本地化在内膜hetero-oligomeric复杂的大型和小型规模的形成,调节MIM融合和必要维护线粒体嵴连接独立的融合。大多数的细胞色素 c 是局限在嵴折叠和细胞色素的完整的释放和动员吗 c 在IMS需要嵴重塑或cristae-junction开放 71年]。RNAi Opa1损耗会导致分散被打乱的线粒体嵴结构和增加凋亡刺激的敏感性 65年, 72年, 73年]。进一步,在早期细胞凋亡,Opa1 hetero-oligomer中断,嵴扩大,细胞色素 c 是释放到IMS。值得注意的是,我们证明Opa1 RNAi海拉细胞有破坏嵴和有效的对细胞凋亡的敏感性,基于细胞色素 c 释放。相比之下,Opa1 / Drp1或Opa1 / Mff double-RNAi细胞细长但cristae-disrupted线粒体,并表现出显著延迟细胞色素 c 发布针对凋亡刺激(第二状态图 2)[ 24]。重要的是,然而,伯灵顿的线粒体靶向和释放IMS-soluble Smac /暗黑破坏神进行相同的动力学控制细胞。同样,在Drp1 KO mef或Drp1 RNAi海拉细胞,伯灵顿/ Bak-mediated MOMP Drp1独立发生,细胞色素的分离 c 释放。这些结果表明,嵴瓦解和线粒体分裂以及MOMP(国家我在图 2)本质上是需要高效的细胞色素 c 释放和每个可以限制最初的细胞凋亡过程。相比这些观察,详细分析和透射电子显微镜和三维电子显微镜断层扫描显示,无论是嵴重组还是cristae-junction开放需要完整的释放细胞色素 c ( 74年]。因此,对细胞色素Opa1-dependent嵴重构的要求 c 版本还有待协调。

 6。线粒体形态反应细胞的生存

许多证据表明,线粒体电子传递链的氧化磷酸化效率是影响线粒体的程度连通性;一个高度连接线粒体网络与ATP生产效率增加。线粒体hyperfuse并形成一个高度互联网络当细胞暴露于适度水平的压力(如紫外线照射、放线菌素D治疗),名叫压力诱导的线粒体hyperfusion (SIMH) [ 75年]。SIMH取决于Mfn1, Opa1, MIM蛋白质SLP-2,和延迟伯灵顿的激活和MOMP类似于mitofusin进行靶向治疗的有益作用。这似乎是一个counterstress细胞生存所必需的行动增加了线粒体ATP生产。营养饥饿下,线粒体分裂是压抑在回应PKA-dependent Drp1的磷酸化Drp1 Ser637由于营地的增加水平(图 1),导致线粒体与更高密度的嵴的伸长和ATP生产效率的能力。这个响应保护线粒体免受autophagosomal退化和维持细胞生存能力 76年, 77年]。综上所述,增强融合在线粒体融合与分裂的平衡促进细胞的生存。或者,不正常或损坏线粒体被选择性地消除自噬降解(称为mitophagy):这个过程基本维持线粒体质量和细胞的功能。例如,积累因果帕金森病的基因产物,PTEN-induced线粒体蛋白激酶1 (PINK1)细胞质线粒体去极化的促进招聘帕金,E3泛素连接酶、线粒体发起mitophagy [ 78年- - - - - - 80年]。Parkin-PINK1系统因此显示器损坏线粒体功能障碍的机制可能是引起炎症或帕金森病( 81年- - - - - - 86年]。因为它认为线粒体裂变与mitophagy的发展,抑制线粒体裂变的显性负突变Drp1或特定抑制剂的Drp1-GTPase mdivi-1妥协Parkin-PINK1-dependent mitophagy [ 83年]。在一起,线粒体融合与分裂更有可能参与健康细胞中线粒体的质量控制。最近的一份报告表明,一种激酶锚定蛋白1 (AKAP1)本地化的妈妈参与反应。因此,PKA / AKAP1 complex-calcineurin系统调节线粒体形态和细胞生存能力通过控制易位Drp1线粒体(图 1)[ 87年]。

 7所示。细胞凋亡的线粒体和ER之间的沟通

在酵母中,ER线粒体遇到结构(由胞质Mdm12 erm,线粒体Mdm10、Mdm34 Gem1,和ER膜蛋白Mmm1),确定合成生物学和生化方法( 88年- - - - - - 90年),参与磷脂运输。预计类似的结构存在于哺乳动物细胞;米罗,哺乳动物的相同器官的酵母Gem1检测到邻近的ER-mitochondria [ 90年]。Ca2 +不仅是一个关键的调节细胞生存而且细胞死亡,以应对各种凋亡刺激(图 3)。线粒体和ER有密切接触者,是生理上重要的转会2 +、脂质和代谢产物,因此线粒体代谢的调节和其他复杂的细胞过程包括细胞凋亡。及其监管机构中进行Mfn2 Trichoplein / mitostatin本地化mitochondria-associated ER (MAM)是参与拘束线粒体膜和ER通过异的或同型的线粒体进行Mfn2 Mfn1和相互作用,从而调节Ca2 +从内质网到线粒体的转移 91年, 92年]。之间的交互所支持的线粒体和ER也发现ER可以引起线粒体凋亡。Bik的ER针对BH3-only bcl - 2家族的成员,诱发Ca2 +释放ER线粒体及其伴随的吸收,进而诱发Drp1招聘到线粒体及其碎片和嵴改造(图 3)[ 93年]。哺乳动物线粒体Fis1是酵母的直接同源Fis1认为是参与招聘的Drp1线粒体在酵母( 94年]。尽管最近的实验表明Fis1不是必要Drp1-dependent裂变在哺乳动物的线粒体 10, 24, 25),可能还有另一个重要的角色。在这种情况下,过度的hFis1(人类Fis1)诱导线粒体分裂相伴与伯灵顿/ Bak-dependent释放细胞色素 c 进入胞液( 95年]。值得注意的是,hFis1并不直接激活伯灵顿贝克,但诱发ER Ca2 +端依赖线粒体功能障碍,导致线粒体凋亡[ 96年]。有趣的是,最近Iwasawa等人证明hFis1局部ER的老妈传送一个细胞凋亡信号通过互动与Bap31 ER线粒体形成发起者procaspase-8招聘的平台。凋亡信号引入Bap31成p20Bap31的乳沟,导致ER的快速传播通过三磷酸肌醇受体线粒体钙在ER-mitochondria结( 97年]。Ca2 +流入到线粒体刺激Drp1-dependent线粒体分裂和细胞色素 c 释放。因此,hFis1-Bap31复杂,桥接线粒体和呃,功能作为一个平台来激活发起者procaspase在凋亡信号(图 3)。最近绿色和合作者提供了证据,交往和其他细胞器如线粒体ER参与监管的鞘脂类代谢产物的水平所需的伯灵顿/贝克激活( 98年]。不同于衬底或离子的传递函数ER-mitochondria接触,弗里德曼et al。 99年)最近表明,线粒体分裂发生在线粒体和ER之间的接触区域。联系人,ER环绕着线粒体形成收缩,Drp1和Mff积累,促进线粒体分裂。有趣的是,进行Mfn2 ER-localized显示线粒体参与拘束和ER ( 91年)没有参与这个反应( 99年]。

 8。结论

尽管关键蛋白质调节哺乳动物线粒体动力学已确定在过去的十年中,分子机制,协调,和生理功能在不同的组织中都知之甚少,特别是在裂变反应:招聘机制Drp1裂变疫源地,Mff和中期蛋白质之间的函数关系Drp1招聘、和监管的疫源地装配和拆卸。此外,Fis1参与线粒体动力学的规定,其生理功能仍有待调查。人们普遍同意,但没有完全承认,线粒体核裂变或核聚变动力与细胞凋亡有关,平衡筛选对裂变增强了基本上所有类型的细胞的凋亡易感性。然而,越来越多的证据表明,伯灵顿/ Bak-dependent MOMP和细胞色素 c 动员后IMS内嵴蜕变为细胞色素是必不可少的 c 释放和Drp1促进这些过程。机制协调这些反应和bcl - 2家族蛋白在线粒体的影响核裂变和核聚变机械仍有待在分子水平上分析。最近的研究表明ER-mitochondria联系人(老妈结构)参与调节线粒体能量,脂质代谢,钙信号,甚至在线粒体分裂。识别额外的结构组件,组装这些结构,调节和各种复合物之间的关系将揭示小说方面的细胞生理学调控线粒体和ER之间的通信。

总之,线粒体融合与分裂机械有至关重要的作用在调节细胞生理、和调查线粒体动力学之间的关系及其生理功能将提供激动人心的突破在细胞生物学和各种障碍。

 承认

这项工作已经被日本和文化支持Katsuyoshi历经甲级和教育部的资助,科学和文化日本Katsuyoshi历经甲级和Hidenori Otera Naito基金会和住友基金会Hidenori Otera。

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