IJBC 国际期刊的乳腺癌 2090 - 3189 2090 - 3170 Hindawi 10.1155 / 2020/3759179 3759179 研究文章 系统回顾的患病率和诊断PIK3CA基因突变在人力资源+ / HER2 -转移性乳腺癌 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9137 - 6518 安德森 伊丽莎白·J。 1 Mollon Lea E。 1 迪安 乔妮L。 1 Warholak 特里L。 1 Aizer Ayal 2 普拉特 艾玛。 3 唐 德里克。H。 3 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1384 - 1610 戴维斯 丽莎·E。 1 Semiglazov 弗拉基米尔·F。 1 亚利桑那大学药学院 图森 阿兹 美国 arizona.edu 2 哈佛医学院 马 美国 harvard.edu 3 诺华制药 新泽西 美国 novartis.com 2020年 20. 6 2020年 2020年 21 10 2019年 28 04 2020年 20. 6 2020年 2020年 版权©2020年伊丽莎白·j·安德森的et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

PIK3CA基因突变频率(BC)乳腺癌亚型之间的不同。最近的证据显示联合治疗和PI3K抑制剂(PI3Ki) alpelisib内分泌治疗(ET)提高响应率和无进展生存(PFS) PIK3CA突变体、激素受体阳性(公元前人力资源+)和单独等;因此,更好地了解这些突变的临床和流行病学的元素是必要的。这系统评价描述 PIK3CA流行病学、突变类型的测试方法(如液体或组织肿瘤活检),与稳定/一致性(例如,结果一致性的液体和固体肿瘤样本,通过相同的方法随着时间的推移)患者HR + / HER2 -先进(本地不可切除的)或转移性疾病(人力资源+ / HER2 - mBC)和探索性能(如成对一致性、敏感性、特异性和预测价值)的各自的突变的发现。全面搜索PubMed / MEDLINE和EMBASE,科克伦中央,并选择会议摘要(即。,AACR,一个SCO, SABCS, ECCO, and ESMO conferences between 2014 and 2017) identified 39 studies of patients with HR+, HER2– mBC. The median prevalence of PIK3CA突变是36%(范围:13.3% - 61.5%);确定测试方法更多的常用组织液体活检和主要利用新一代测序(门店),聚合酶链反应(PCR),或Sanger测序。组织之间有一致性和稳定性(范围:70.4% - 94%)基于有限的数据。给定的临床效益PI3Ki alpelisib PIK3CA基因突变患者HR + / HER2 - mBC,测定肿瘤 PIK3CA突变状态的重要性在管理人力资源+ / HER2 - mBC患者。这种突变患病率和实用的测试方法可能认股权证 PIK3CA突变检测所有患者通过明确的评估乳腺癌亚型PIK3CA突变状态。

 诺华制药 1。介绍

2019年估计有271270新发病例,乳腺癌(BC)是最常见的女性nonskin癌症在美国(美国)( 1]。公元前尽管大多数病例确诊的早期阶段,大约10 - 41%的患者出现转移性或高级(本地不可切除的;3期或4期)疾病,根据肿瘤的特点和表示( 2]。公元前亚型称为激素受体阳性,人类表皮生长因子受体2阴性(人力资源+ / HER2)代表了70%的病例( 3]。磷酸肌醇的3-kinase PI3K通路是最频繁改变通路在人力资源+ BC和与肿瘤的发展,疾病进展,和内分泌电阻( 4]。的影响 PIK3CA公元前进展突变状态(如局部转移性疾病)是不确定的 5]。目前的治疗方案对绝经后人力资源+ / HER2 -公元前先进包括内分泌治疗(ET) + / - 4/6 CDK抑制剂,mTOR抑制剂或化疗(CT) ( 6]。然而,等或TT +化疗等,而不是构成初始治疗通常为女性人力资源管理+公元前先进;TT +等可控的安全配置文件比CT ( 7]。美国国家综合癌症网络(机构)的指导方针建议可以使用CT ( 8)对患者没有临床效益后观察到连续3 endocrine-based疗法(包括ET和TT +等)或有症状患者内脏疾病。越来越多的研究表明,使用磷酸肌醇3-kinase抑制剂(PI3Ki)结合等可以提高响应率和无进展生存率 PIK3CA突变,雌激素受体阳性(公元前ER +)相对于单独等( 7, 9- - - - - - 12),从而排除或延迟CT的必要性。此外,最近SOLAR-1 III期试验的结果提供的证据表明,PI3Ki alpelisib fulvestrant给定,而不是安慰剂加fulvestrant,改善PFS患者PIK3CA-mutated人力资源+ / HER2 - mBC先前收到了内分泌治疗( 13),导致alpelisib FDA的批准。大多数病人在这个试验有转移性疾病。

的频率 PIK3CA公元前突变的变化在不同的分子子组( 5]。一项研究发现41.1%的频率 PIK3CA突变相比,人力资源+ / HER2 -乳腺癌三阴性乳腺癌患者的12.5% ( 14]。以前的证据表明,PI3Ki活跃在绝经后妇女 PIK3CA突变体人力资源+ / HER2 -先进或转移性乳腺癌 12, 15, 16];因此,检测这些 PIK3CA突变的肿瘤是重要的识别这些患者使用PI3Ki最有可能从治疗中获益。直到最近,临床指南不推荐青瓷 3 ca变异测试的标准测试(如人力资源和HER2状态) 17, 18]。这样,大多数的测试已经完成了商业下一代测序(上天)平台和机构内部基因板开发( 19]。到目前为止,诊断收益率(即。,the proportion of patients in whom the testing technique yields a definitive diagnosis) of BC PIK3CA突变检测一直挑战来衡量,患病率的变化 PIK3CA突变在公元前亚型和缺乏检测在临床实践指南 20.]。此外,一个系统的理解是缺乏有关的流行 PIK3CA突变在人力资源+ / HER2 -先进/不可切除的转移性乳腺癌或临床相关的分子内BC子组。理解流行是重要支持量化病人池的大小可能受益于接收 PIK3CA测试。

各种检查和分析测试方法存在检测 PIK3CA突变。然而,证据是缺乏对现实世界的普遍性和适用性测试由于测试性能的变化方法。也就是说,测试 PIK3CA突变没有经常表现在临床患者HR + / HER2 - mBC,和之间的一致性测试方法(例如,门店与PCR),测试位置(例如,主站点和转移),类型的活组织检查(如液体与组织),或重新测试的一致性(即。随着时间的推移、稳定)没有很好的记录。病人可能经历多个肿瘤活检随着时间的推移,特别是在疾病的进展在特定的治疗,因此,测试结果将影响临床医生决定对后续治疗。此外,肿瘤活组织检查网站可能随时间改变。例如,组织可能被测试最初使用存档获得肿瘤诊断的时间,和方便的网站由于缺乏对新组织活检,液体活检可能在以后执行治疗转移性疾病( 20., 21]。证明一致性(即。,一个greement in test results among testing methods) and stability (i.e., consistency in test results) between tests over time will reduce the clinical burden for both patients and providers by minimizing the need for repeat and/or invasive testing. Further, high concordance between tissue and liquid biopsy test results could lead to better convenience in patient care based on the availability of different testing technologies in various global clinical settings. Discordance between samples analyzed for gene mutations using distinct methods from the same or other sources of tumor DNA could be minimized if differences in sensitivities among testing methods are identified/understood.

本系统评价的目的是描述的流行病学 PIK3CA在各自的突变和变异 PIK3CA患者之间的测试方法 PIK3CA突变体和野生型人力资源+ / HER2 -先进或转移性乳腺癌。此外,本文旨在(1)描述的类型检查和分析方法 PIK3CA突变检测和(2)评估性能(如成对一致性、敏感性、特异性和预测价值之间的测试类型)和稳定性(例如,一致性的结果随着时间的推移) PIK3CA突变的发现。

 2。方法 2.1。研究设计

本文遵循的首选报告项目的系统回顾和荟萃分析(棱镜)指南 22]。

 2.2。参与者,干预措施,比较器

的标题和摘要,我们检查以下入选标准:进行人体或人体组织,包括人口或分组人口与人力资源+ / HER2 - mBC,并报告有关的信息 PIK3CA突变。状态的情况下接受了先进或转移性基于研究的作者的决心,但先进的病例的定义不是普遍可用的。除非另有定义、先进是指那些在本地不可切除的病例。标题和抽象的放映后,综述了全文和海报的入选标准:包括人力资源+ / HER2 - mBC患者,包括组织或液体活检,和报道 PIK3CA突变状态中人力资源+ / HER2 - mBC子群。

 2.3。系统回顾协议

随后的搜索策略 先天的内部审查协议开发。

 2.4。搜索策略

全面搜索PubMed / MEDLINE和EMBASE,科克伦中央,并选择会议摘要(即。,AACR,一个SCO, SABCS, ECCO, and ESMO conferences between 2014 and 2019) was performed including, but not limited to, keywords: “breast neoplasm,” “ PIK3CA蛋白”、“激素受体阳性,”和“转移”包括所有的搜索条件:文本单词(自由文本),主题标引标题(如网格),和搜索条件之间的关系(例如,布尔)。完整的搜索策略可以在附录 一个。2017年8月28日,数据库搜索,患者HR +英语出版物,HER2 - mBC发表在1993年1月和2019年4月(最后搜索发生2019年4月)。初始搜索执行2017年于2019年更新使用附录中描述的全面的搜索词 一个+手搜索新的会议摘要以及2017年的缩写为正在进行的临床试验,确定初始搜索(如BELLE-3)。

 2.5。数据源,研究部分,和数据提取

数据提取方法遵循Cochrane系统的文学评论指南( 23]。两个独立的研究人员筛选所有产生的标题和摘要搜索来识别潜在的合格的研究。全文检查是由两个独立的研究人员;任何不符点由一个独立的第三研究员。数据提取从完整出版文本是由两个独立的研究人员。以下数据是在标准化编译表由一个或多个其他作者和验证:研究设计,研究,参与者和样品数量,参与者的人口统计数据,测试方法,分析方法和相应的生产数据,突变检测使用相应的分析方法,原发肿瘤或转移的位置和大小,频率的突变,之间的一致性测试网站或测试方法报道,随着时间的推移和稳定性(表 1)。在多个报道是基于相同的研究,发表的频率数据不重复,但相反,提取最全面的出版物。没有接触研究的作者是必要的。

研究特征,普遍存在的 PIK3CA突变,和报道的热点。

作者 一年 国家 参与人数与人力资源+ / HER2 - BC 年龄1 类型的活组织检查 人力资源+ / HER2 - PIK3CA野生型 人力资源+ / HER2 - PIK3CA突变体 患病率PIK3CA突变体 人力资源+ / HER2 - PIK3CA热点2
n 中位数(范围) n n % ( n )
艾布拉姆森et al。 44] 2014年 我们只 110年 52 组织 71年 39 35.5%
安德烈a1。( 13] 2019年 我们包括国际 572年 63 (25 - 92) 组织 231年 341年 NA3 E542K (60);E545X (105);H1047 (193);C420 (6);Q546 (5)3
Rugo et al。 33]一个 2018年 284年 液体 115年 169年 NA3
Ahmad et al。 45] 2016年 国际不包括我们 89年 50 组织 67年 22 24.7% H1047R (13);H1047L (1);E542K (2);E545A (1);E545G (1)
亚瑟et al。 43] 2014年 国际不包括我们 50 68 (25 - 94) 组织 24 26 52.0%
Baselga et al。 9] 2017年 我们包括国际 1147年 62年 液体 387年 200年 34.1%
组织 584年 276年 32.1%
Campone et al。 31日]b 2018年 1147年
芭蕉等。 46] 2016年 我们只 343年 47 (23 - 74) 组织 236年 107年 31.2%
Baird et al。 47] 2016年 国际不包括我们 30. 53 (35 - 81) 液体 26 4 13.3% H1047R (3);E545K (1)
Basu et al。 48] 2017年 我们只 11 n /一个 组织 7 4 36.4% E545K (2)H1047R (2)
Beelen et al。 49] 2014年 国际不包括我们 41 n /一个 组织 308年 153年 33.2% 20(82)外显子,外显子9 (71)
Bertucci et al。 29日] 2016年 国际不包括我们 9 41 (33 - 72) 组织 4 5 55.6% N345K (1);C420R (1);E542K (2)
布莱克威尔et al。 50] 2015年 我们包括国际 72年 n /一个 组织 37 18 32.7% E545K (1);Q546K (1);H1047R (10);H1047L (2)
板等。 51] 2010年 国际不包括我们 64年 n /一个 液体,组织 33 10 28.00%(左)23.26% (T) H1047R (4);H1047L (2);E545K (6);E542K (1)
Christgen et al。 52] 2013年 国际不包括我们 46 n /一个 组织 22 24 52.2%
Dickler [ 30.] 2016年 我们包括国际 60 62 (31 - 82) 液体 25 22 46.8%
组织 29日 31日 51.7%
迪利奥等。 10] 2018年 我们包括国际 432年 61年 组织 204年 109年 34.0%
Filipenko et al。 53] 2017年 国际不包括我们 263年 n /一个 组织 10 32 76.2% E542K (19);E545K (2);H1047R (8);H1047L (3)
弗莱明et al。 54] 2012年 我们只 21 n /一个 组织 18 5 21.7%
Gasch et al。 55] 2016年 国际不包括我们 23 n /一个 液体 13 10 43.5%
Gonzalez-Angulo et al。 56] 2011年 我们只 37 48 (30 - 83) 组织 19 15 44.1%
亨德森et al。 57] 2016年 我们只 237年 n /一个 组织 129年 108年 45.6% H1047A (37);Glu542Lys (27);GLu545Lys (26);其他(18)
Lefebvre et al。 58] 2016年 国际不包括我们 143年 55 (26 - 82) 组织 90年 53 37.1%
刘等人。 59] 2015年 我们包括国际 44 56 组织 30. 14 32.5%
Mayer et al。 60] 2017年 我们只 26 53 组织 10 16 61.5%
Mayer et al。 61年] 2014年 我们只 51 55 (34 - 77) 组织 35 16 31.4%
Moynahan et al。 28] 2017年 我们包括国际 550年 61 (54 - 68) 液体 312年 238年 43.3% H1047R (138);E545K (61);E542K (39)
穆勒et al。 62年] 2016年 我们只 13 61年 组织 8 5 38.5%
奥利维拉et al。 63年] 2016年 我们包括国际 91年 56 组织 65年 26 28.6%
Roy-Chowdhuri et al。 64年] 2015年 我们只 132年 n /一个 组织 82年 50 38.0%
Sakr et al。 65年] 2014年 我们只 31日 n /一个 组织 16 8 33.3%
Soucier-Ernst et al。 66年] 2015年 我们只 28 56 (31 - 78) 组织 14 14 50.0%
检查者( 67年] 2014年 我们包括国际 618年 n /一个 组织 441年 177年 28.6%
王等人。 68年] 2015年 我们只 22 57 (32 - 79) 组织 19 5 20.8%
沿条et al。 69年] 2013年 我们包括国际 73年 63年 组织 13 4 23.5%
威廉姆斯et al。 70年] 2014年 我们只 39 n /一个 组织 23 8 26.0%
元等。 71年] 2016年 我们只 16 54.5 (34 - 78) 组织 7 9 56.3%
元等。 35] 2015年 国际不包括我们 376年 49 组织 261年 115年 30.6%
Zhang et al。 72年] 2014年 国际不包括我们 90年 47 (25 - 71) 组织 60 30. 33.3% H1047R (13);H1047L (4);E545K (9);E542K (4)

1年龄中位数和范围报告可用;2热点报道;并不是所有的研究评估热点或热点报道了ER + / HER2 -状态;3参与者确诊PIK3CA基因突变是故意overselected审判。美国:美国;人力资源+ / HER2 - BC:激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性乳腺癌; PIK3CA:phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate 3-kinase催化亚基α;L:液体;T:组织。一个两个报告的参与者SOLAR-1第三阶段试验。b两个报告的参与者BELLE-2第三阶段试验。

在全文报告或海报考虑包容,以下标准被用来确定 PIK3CA流行报道:人力资源比例+ / HER2 -样本 PIK3CA突变,检测样品的数量 PIK3CA热点突变,或进行了亚组分析突变状态。执行subanalyses有关的流行 PIK3CA利用突变,测试类型,之间的一致性测试,研究会议首次入选标准受到额外的特定的入选标准(例如,相对于subanalysis)和相应的分类。

一致性数据提取与下列因素:分析方法之间(即。,PCR vs. NGS vs. Sanger sequencing), between tissue samples (presence of mutations in primary tumors versus those from metastatic lesions), and between biopsy methods (i.e., tumor tissue biopsy versus liquid biopsy) when the assessment was done at a variety of time points, including time of initial diagnosis and time at disease progression. When available, we sought to compare results obtained using different modalities of testing obtained at the same time during a patient’s oncologic course, the same modality of testing obtained over different times during a patient’s oncologic course, and different modalities of testing obtained at different times over a patient’s oncologic course.

 2.6。数据分析

包括研究评估使用内容分析,系统技术用于描述数据和结果使用定性方法( 24和流行的报道。描述性统计的总体发病率和患病率为这些子组认为临床上重要的临床专家在这个研究团队计算:地理位置(美国与国际)、研究设计(临床试验与观察研究),测试方法(包括样品测试的类型和位置和类型的分析测试方法使用),和制造商的测试。在这些子组中,独立的组织 t 测试进行测量平均患病率的差异 PIK3CA突变。考虑到广泛的研究类型和设计审查中,没有进行荟萃分析。

偏见的风险对于每个研究包括全文审查是由两位作者独立完成使用混合方法评估工具(MMAT, ( 25),表 2)。这个工具被选中考虑到多种类型的研究,使用临床和观测数据,认为是在这个报告。偏见的风险结果被用来说明每个包括出版物的相对强势,但没有影响包含或排除的研究。MMAT一直以前评价内容效度和方法学质量( 26, 27]。

偏见的风险评估结果使用混合方法评估工具(MMAT)。

研究 研究设计 MMAT标准了1 偏见的风险评分2
1 2 3 4
定量描述
艾布拉姆森et al。(2014) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
安德烈et al。(2018)3 临床 NgydF4y2Ba Y Y Y ∗ ∗ ∗
Ahmad et al。(2016) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
亚瑟et al。(2014) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
芭蕉et al。(2016) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Basu et al。(2016)3 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Beelen et al。(2014) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Bertucci et al。(2016) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
董事会et al。(2010) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Campone et al。(2018) 临床 Y NgydF4y2Ba Y Y ∗ ∗ ∗
Christgen et al。(2013) 观察 Y Y Y NgydF4y2Ba ∗ ∗ ∗
Dickler et al。(南非广播公司,2016年)3 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Filipenko et al。(2017) 观察 NgydF4y2Ba NgydF4y2Ba Y Y ∗ ∗
弗莱明et al。(2012) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Gasch et al。(2016) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Gonzalez-Angulo et al。(2011)3 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
菲茨杰拉德et al。(2016) 观察 Y Y Y NgydF4y2Ba ∗ ∗ ∗
Lefebvre et al。(2016) 观察 Y NgydF4y2Ba Y Y ∗ ∗ ∗
刘et al。(2015) 观察 NgydF4y2Ba Y Y Y ∗ ∗ ∗
梅耶尔et al。(2014) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
梅耶尔et al。(2016) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Moynahan et al。(2017) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
穆勒et al。(2016) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
奥利维拉et al。(2016)3 观察 NgydF4y2Ba NgydF4y2Ba Y NgydF4y2Ba ∗
Roy-Chowdhuri et al。(2015) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Rugo et al。(2019)3 临床 NgydF4y2Ba Y Y Y ∗ ∗ ∗
Sakr et al。(2014) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Soucier-Ernst et al。(2015)3 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
检查者et al。(2014)3 观察 Y NgydF4y2Ba Y NgydF4y2Ba ∗ ∗
王et al。(2015)3 观察 NgydF4y2Ba NgydF4y2Ba Y NgydF4y2Ba ∗
沿条et al。(2013) 观察 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
威廉姆斯et al。(2014)3 观察 Y NgydF4y2Ba Y NgydF4y2Ba ∗ ∗
元et al。(2015) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
元et al。(2016) 临床 Y NgydF4y2Ba Y NgydF4y2Ba ∗ ∗
Zhang et al。(2014) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
量化随机对照
Baselga et al。(2017) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
迪利奥et al . (2018) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
定量非随机化
Baird et al。(2016)3 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
布莱克威尔et al。(2015) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗
Dickler et al。(2016年ASCO) 临床 Y Y Y Y ∗ ∗ ∗ ∗

1混合方法评估工具(MMAT)标准附录中可用 B(相应的问题为各自的研究类型1 - 4)。2每一个 ∗ 显示比例(25%、50%、75%、100%)的标准在哪里见面 ∗ (25%)对应于一个很高的偏差和风险 ∗ ∗ ∗ ∗ (100%)对应于一个低风险的偏见。3研究数据报告的海报或会议文摘。Y:是的;N:没有。

 3所示。结果

572年3068篇文章和会议摘要确定满足入选标准全文包括审查,其中包括39。完整的研究选择过程如图 1。

棱镜流程图条资格列入。

 3.1。研究选择和特征

流行的 PIK3CA突变在人力资源+ / HER2 - mBC是37的39研究报道,符合入选标准(表 1)。两项研究(包括展示SOLAR-1第三阶段试验的结果)是丰富患者 PIK3CA突变的肿瘤患病率估算排除在外。18研究自然界中观察,十五在美国进行;研究在国际上进行,十二个,包括美国和国际人口。在研究中,共有6825名nonduplicated个体样本进行基因突变检测包括 PIK3CA(包括SOLAR-1样本, n = 572年 )。包括研究的大多数使用组织活检样本进行基因检测( n = 36 / 39 ;92.3%);组织样本占73.1%的样本在所有研究( n = 4992年 )。液体活检是在9日的研究,占样本总数的26.7% ( n = 1829年 )。六项研究(四个试验)组织和液体活检报告数据(Andre et al ., 2019;Baselga et al ., 2017;董事会et al ., 2010;Campone et al ., 2018;Dickler et al ., 2018;和Rugo et al ., 2019)。在15日报道肿瘤组织学的研究,大多数样本从导管癌(范围:51.5% - 96.1%)。在九个研究报道肿瘤组织学 PIK3CA突变状态,大多数也从导管癌(范围:63.2% - 99%)。绝大多数( n = 25 14项研究)的研究包括分子数据,同时包括11个临床试验的数据。测试样本大小范围从9到618。大多数研究没有指定哪个样本来自先进与转移情况下这是不可能来描述这些地层识别研究。在研究水平的包容,案件被认为是先进的基于研究的作者的决心将定义这个术语不一般了。公元前先进我们的基本假设是本地不可切除的病例。

 3.2。患病率

的总体发病率报道 PIK3CA突变在所有人力资源+ / HER2-mBC样本范围从13.3%到61.5% ( 中位数 = 36.4 % , 位差 = 31.2 % 量 45.6 % )。更具体地说, PIK3CA突变患病率从20.8%到61.5%不等的组织切片中这群( n = 33 研究)和43.4%到46.8%液体活检( n = 6 研究)。被观察到在没有明显的统计学差异报告 PIK3CA(即突变患病率的研究位置。,美国基于对国际)( 的意思是 区别 = 0.035 , p = 0.225 (即),研究类型。,clinical trial vs. observational) ( 的意思是 区别 = 0.0095 , p = 0.836 ),或活组织检查(即类型。、液体或组织)( 的意思是 区别 = − 0.033 , p = 0.567 );这些变量不同的子组之间的3%以上。数据从SOLAR-1 3期临床试验被排除在描述患病率估计因为它选择性地参加 PIK3CA突变群体和一个 PIK3CA野生型群体,不能反映突变的可能性在整个人力资源+ / HER2 - mBC人口。

 3.3。热点突变

热点突变是在六39的研究报告;最常报道的人力资源+ / HER2 - mBC群H1047R E545K。H1047R热点突变频率范围从22%到75%之间 PIK3CA突变而E545K变异范围从11.1%到50%。其他热点突变确定Q546K、H1047L E542K C420R, N345。值得注意的是,数据从SOLAR-1以下报道的热点突变频率采样过量 PIK3CA突变人口:H1047X 57%;E542K 18%;E545K 31%。尽管一些额外的研究报道热点突变的存在,他们没有报告人力资源+ / HER2 - mBC专门小组。

 3.4。测试方法和分析

最常见的肿瘤DNA来源识别 PIK3CA突变在人力资源+ / HER2-mBC组肿瘤组织切片( n = 36 )。Formalin-fixed石蜡包埋(FFPE)组织样本用于大多数研究( n = 30. 相对于其他组织或液体样本类型)。在液体活检,两项研究使用循环肿瘤细胞(CTC),两项研究使用游离DNA (cfDNA),和七(五个试验)研究报告使用循环肿瘤DNA (ctDNA)。大多数研究报告使用PCR分析( n = 28 )。额外的技术包括门店( n = 11 ),桑格测序( n = 5 )和液态芯片技术( n = 2 )。在具体临床试验( n = 12 )、聚合酶链反应( n = 9 )、门店( n = 1 ),和门店+ Sanger测序( n = 2 )使用。四个研究多种方法用于分析(芭蕉et al ., 2016;布莱克威尔et al ., 2015;董事会et al ., 2010;和迪利奥et al ., 2017)。在研究使用捷技术( n = 10 ),7个横断面和3是临床试验。此外,10的11(90.1%)研究使用门店发表在2015年和2017年之间。

 3.5。和谐

在39研究符合纳入和排除标准,只有6个报告数据一致性特定人力资源+ / HER2-mBC子群(图 2)。这六个研究的一致性之间PIK3CA基因突变的组织和液体活检从70.4%到94%不等。研究通常没有报告样本集合的时间(例如,新鲜或档案组织),尽管一些( 10, 28, 29日)指定档案组织样本是否来自原发性或转移性肿瘤,和一个 9)报道,3%的样本来自新鲜的活组织检查。一项研究报道,受试者根据当地 PIK3CA变异测试;然而,中央测试 PIK3CA突变了但没有报告测试结果之间的一致性( 30.]。一项研究( n = 9 参与者)报道100%原发性乳房肿瘤的突变状态之间的一致性和转移病灶 29日]。没有稳定的分析了由于信息不足。例如,在BOLERO-2、BELLE-2 BELLE-3试验,cfDNA或ctDNA收集随机化 PIK3CA从档案组织突变分析和比较结果;然而,只有一个试验报告由组织源一致性( 9, 10, 28]。在BELLE-2, 21%的患者PIK3CA-wild-type肿瘤组织在随机进化到PIK3CA-mutant状态通过ctDNA收集在稍后的时间点,虽然参考时期不是报道( 31日]。在BOLERO-2,和合ctDNA反对组织活检是数值高转移性( n = 49 )病变(81.6%)相对于使用所有组织样本(原发性或转移性损伤)(70.4%) 28]。变化模式的测试获得在一个或多个时间点在病人的肿瘤没有报道的六项研究描述的一致性。

和谐的 PIK3CA突变状态包括人力资源的研究报道+ / HER2-mBC在临床或观测试验的病人。

 3.6。偏见的风险

每个包括出版偏见的风险分层的研究类型/ MMAT(表 2)。十的出版物被评为中等到高偏差的风险(即。,did not meet all criteria), with 26 publications rated as low risk of bias (i.e., met all criteria). The risk of bias was performed at the publication rather than at the study level; hence, for those publications (e.g., posters and abstracts) where reported information was limited and a reduced MMAT score was assigned, poor study design (bias) is not necessarily implied. Including gray literature introduces additional bias given that such publications are not peer reviewed. Further, this tool does not account for potential publication bias nor selective reporting across studies that could influence the cumulative evidence given the inclusion of clinical trials.

 4所示。讨论

越来越多的系统性治疗转移性癌症患者受到肿瘤组织内的突变和重组。转移性非小细胞肺癌患者,例如,检测表皮生长因子受体突变和筛选重组,改变,是选择合适的系统性治疗的关键 32]。mBC患者当中,全身治疗历来遵循人力资源和HER2状态;肿瘤的作用分析人力资源/ HER2之外不太清楚。最近,然而,测试的重要性的BRCA和PIK3CA选择乳腺癌患者建立了PARP抑制剂的效用和PI3Ki alpelisib在选定的亚种群,分别。对于alpelisib, SOLAR-1研究建立了PFS与fulvestrant alpelisib得到改善,而不是安慰剂加fulvestrant,转移患者,PIK3CA-mutated, HR-positive, her2阴性先进或转移性乳腺癌 33),导致FDA批准的药物。SOLAR-1结果突出的有形效益测试PIK3CA基因突变患者HR + / HER2 - mBC,也会发现共识指南推荐的一种方法( 8]。各种临床和分子研究的患病率的流行病学和临床意义 PIK3CA突变BC使用各种测试方法。的存在 PIK3CA在公元前突变是常见的;然而,相关的预后和预测价值是不确定在当前临床背景下由于肿瘤DNA的来源的差异,有时在疾病过程中,获得了样品测试和分析方法和各自的敏感性和特异性,以及试验检测到的的热点。我们的系统回顾报告公元前5701先进/不可切除的本地或转移性样品检测 PIK3CA突变,主要来源于组织归档的回顾性分析样本,获得的观测或临床试验。有增加趋势进行临床试验,检测基因突变的存在(在最初诊断),然而,这通常需要新鲜组织切片。然而,发表的有关数据 PIK3CA获得突变在人力资源+ / HER2 -肿瘤转移性疾病的诊断是有限的。大多数样本分析从原发肿瘤组织归档和少数转移组织活检。肿瘤DNA从液体活检在一些研究中收集配对组织样本,虽然收集可能发生在不同的时间。因为肿瘤 PIK3CA突变状态一直显示随时间变化,以应对各种行治疗,更好的理解的流行 PIK3CA突变时间是必要的,尤其是在人力资源+ / HER2 -肿瘤( 34, 35]。

的平均患病率(36.4%) PIK3CA突变患者HR + / HER2 - mBC,基于包括文学,类似于公元前约30%的速度在所有患者( 5]。这个估计患病率在感兴趣的人口变化测试技术(即。,tissue vs. liquid biopsy methods), although there was heterogeneity of reporting methods across studies. Differences in PIK3CA突变患病率的研究网站,活检类型和研究类型未达到统计上的显著水平。然而, PIK3CA变异和突变热点地区(特别是H1047R和E545K)经常发生在人力资源+ / HER2 - mBC。考虑到潜在的预后和预测价值 PIK3CA突变对课程的整体治疗和生存,未来研究突变是公元前这和其他亚型的。还,结果的差异人力资源内在分子亚型+肿瘤(如腔的A和B),的影响 PIK3CA突变对这些人群值得考虑 36]。

那些人力资源中最为热点突变+ / HER2 - mBC报道H1047R E545K和存在于外显子20和9,分别。这一发现与之前文献表明是一致的 PIK3CA在这两个外显子突变在功能上是重要的致癌基因在乳腺癌( 37]。具体来说,外显子9突变是位于螺旋p110领域 αp85使其避免抑制性调节,因此,PI3K成为一个活跃的激酶催化转化PIP2 PIP3。因此,随后的细胞信号导致增长,增加antiapoptosis,细胞循环发展,翻译 5, 38]。外显子突变20位于激酶结构域;然而,他们的机制赋予PI3K信号不是很好理解 37]。赖昌星等人的一项研究表明 PIK3CA突变出现在乳房浸润性导管癌患者的26%,其中超过一半发生在20外显子。他们进一步得出结论:外显子的突变20是预后不良的独立的危险因素尽管任何与公元前阶段不是报道( 39]。我们的研究表明, PIK3CA在这些热点突变中仍存在人力资源+ / HER2 - mBC亚型,这可能有重要的预后价值。然而,文献报道 PIK3CA缺乏热点突变在这个重要的子群,和包括研究报告的样本大小热点频率大多是小。

本文反映了最新的总结测试方法用于识别 PIK3CA与人力资源+ / HER2 - mBC突变相关。尽管新引进和可用性,更精确的分析技术,如门店,大多数的研究仍利用PCR检测 PIK3CA突变,用组织样本和液体活检。然而,挥动方法更频繁地使用最近的出版物从临床和分子试验,表明一个总体趋势的新排序方法。PCR和门店之间的差异可能是普遍存在的问题 PIK3CA突变在人群中比较感兴趣的,因为两者之间的相对一致性并不完全理解。鉴于门店为高通量测试需求的更好的适用性与大型临床试验和商业基因组分析, PIK3CA变异测试使用PCR或Sanger测序可能变得不那么频繁 40]。然而,最近的临床试验用PCR来确定 PIK3CA突变状态( 10, 41]。尽管数据有限措施和合跨越时间和类型的分析,现有的证据表明高水平的一致性在抽样方法。临床医生和研究人员缺乏一致的方法关于是否或如何重新测试 PIK3CA在不同时间点突变或不同测试的材料。这种缺乏协议代表了一个重要的知识差距的临床适用性 PIK3CA测试人力资源+ / HER2 - mBC的病人。需要增加额外的证据研究普遍性以及评估其他可能的混杂因素,如微分时间之间的肿瘤组织和液体活检。

4.1。限制

这个系统综述有一些局限性。包括研究仅限于那些发表在英语和在2019年出版。包括进一步研究限于那些专门报道病例人力资源+ / HER2 - mBC,因此不一定代表所有测试中实现 PIK3CA研究他们也不一定能够概括其他BC亚型。大多数研究只在一个单一的时间点测试报告或横截面样本的研究并不一定描述测试执行时,如果测试进行了不止一次,或报告的可靠性测试。关于一致性的分析,包括研究的数量是有限的搜索标准用来评估一般流行 PIK3CA突变,增加征服报告偏见和不确定性研究的发现。异质性在研究结果报告有限数据的一致性。

 5。结论

本文强调的重要性 PIK3CA患病率和突变检测方法人力资源+ / HER2 - mBC,需要临床医生熟悉的相对价值可用分子靶向治疗中测试。例程 PIK3CA测试从组织或ctDNA隔离患者血浆样本人力资源+ / HER2 -先进/ mBC现在推荐,因为PIK3CA-mutated乳腺癌患者可能是合适的候选人alpelisib,最近FDA批准的选择性抑制剂 α同种型PI3Ki [ 42]。使用alpelisib结合fulvestrant改善肿瘤患者的无进展生存着 PIK3CA突变,与最终的内分泌有关电阻发生在先进/转移性疾病( 13]。决定肿瘤的 PIK3CA突变状态可能有额外的影响未来的研究或治疗策略( 43]。

 附录 答:搜索策略 . 1。MEDLINE, MEDLINE (R)进程内,EMBASE CDSR,敢和中央(奥维德)

表 3和 4描述了用于数据库和搜索策略选择的会议摘要,分别。

不。 搜索字符串
1 exp乳房肿瘤/或exp乳腺癌/
2 (乳房adj3美元(癌症或neoplas oncolog美元或美元余脉吗?r或malignanc美元或者癌或腺癌或肉瘤)美元美元.ti, ab。
3 (mammar adj3美元(癌症或neoplas oncolog美元或美元余脉吗?r或malignanc美元或者癌或腺癌或肉瘤)美元美元.ti, ab。
4 (metasta或提前或第二美元或美元recurren inoperab或disseminat美元或导致美元).ti, ab, sh。
5 (1或2或3)和4
6 exp乳房/和exp肿瘤转移
7 (乳房adj3美元(metasta或提前或第二美元或美元recurren或inoperab disseminat美元或美元支付$)).ti, ab。
8 (mammar adj3美元(metasta或提前或第二美元或美元recurren或inoperab disseminat美元或美元支付$)).ti, ab。
9 (乳房或mammar美元).ti, ab, sh。
10 ((阶段或等级或类型)adj2 III(“3”或“c”或“4”或“4”或d)) .ti, ab。
11 (N1、N2和N3美元或美元pN1 pN2美元或美元pN3) .ti, ab, sh。
12 9,(10或11)
13 或/ 5 - 8、12
14 (抗肿瘤的药物)。钛、ab、rn,千瓦。
15 (选择性雌激素受体调节剂)。钛、ab、rn,千瓦。
16 (雌激素拮抗剂)。钛、ab、rn,千瓦。
17 (药物治疗)。钛、ab、rn,千瓦。
18 研究生院理事会(曲唑或治疗或20267或cg - 20267或112809-51-5)。钛、ab、rn,千瓦
19 阿那曲唑(瑞宁德或ZD1033 zd - 1033或ICI D1033 120511-73-1)。钛、ab、rn,千瓦。
20. (依西美坦examestane或Aromasin Aromasine Aromasil FCE考试24304或FCE考试- 24304或107868-30-4)。钛、ab、rn,千瓦。
21 (三苯氧胺或Nolvadex Novaldex或Soltamox Tomaxithen Zitazonium ICI 46474或者ICI - 46474或47699 ICI ICI - 47699或10540-29-1)。钛、ab、rn,千瓦
22 (fulvestrant Faslodex ICI 182780或者ICI - 182780或182780或ZM评选ZM评选- 182780或129453-61-8)。钛、ab、rn,千瓦。
23 (palbociclib Ibrance或PD 0332991 PD - 0332991或0332991)。钛、ab、rn,千瓦。
24 (everolimus Afinitor或Certican RAD001或001 RAD SDZ RAD SDZ-RAD或159351-69-6).ti, ab, rn,千瓦。
25 (LEE011或李- 011或Ribociclib或1211441-98-3)。钛、ab、rn,千瓦。
26 (abemaciclib LY2835219 LY2835210或1231929-97-7).ti, ab, rn,千瓦。
27 (卡培他滨Xeloda或154361-50-9).ti, ab, rn,千瓦。
28 (阿霉素、阿霉素或Doxil Adriablastin或Adriablastine Adriblastin Adriblastina或Adriblastine Adrimedac Doxolem或阿霉素Doxotec Farmiblastina或Myocet Onkodox或Ribodoxo Rubex 23214-92-8) .ti, ab, rn,千瓦。
29日 (紫杉醇或Abraxane Paxene nsc - 125973或NSC125973 Anzatax或Onxol Praxel紫杉醇或33069-62-4).ti, ab, rn,千瓦。
30. (多烯紫杉醇或泰索帝Docefrez或56976卢比RP - 56976或114977-28-5).ti, ab, rn,千瓦。
31日 (或cytophosphane Cytoxan或环磷酰胺或NSC 26271或518或B - 518或Cyclophosphane Cytophosphan Neosar或Procytox NSC - 26271或50-18-0).ti, ab, rn,千瓦。
32 (eribulin或新药Halaven或NSC NSC - 707389或707389或1793或1939 B或B - 1793或B - 1939或7389 E和E - 7389或086526或内质网- 086526 ER - 86526或ER086526 eribulin新药Halaven或253128-41-5).ti, ab, rn,千瓦。
33 (乙炔雌二醇).ti, ab, rn,千瓦。
34 (醋酸甲地孕酮或Megace Mestrel或Maygace Megostat) .ti, ab, rn,千瓦。
35 (甲氨蝶呤或氨甲蝶呤或Trexall) .ti, ab, rn,千瓦。
36 氟尿嘧啶(5 fu或研究者用5 -氟尿嘧啶或5氟尿嘧啶或Fluoruracil Adrucil Carac或Efudix氟尿嘧啶Fluoroplex或Flurodex Fluracedyl) .ti, ab, rn,千瓦。
37 (toremifene Fareston或FC - 1157或1157 FC或FC1157a) .ti, ab, rn,千瓦。
38 (吉西他滨或吉或供应188011或LY - 188011) .ti, ab, rn,千瓦。
39 (vinorelbine Navelbine或千瓦2307 KW - 2307) .ti, ab, rn,千瓦。
40 (abraxane或白蛋白结合紫杉醇或ABI007 ABI - 007或ABI 007) .ti, ab, rn,千瓦。
41 (ixabepilone azaepothilone B或BMS247550 BMS 247550或BMS - 247550或Ixempra) .ti, ab, rn,千瓦。
42 (顺铂或cis-platinum nsc - 119875或金铂合金或Platinol Platidiam) .ti, ab, rn,千瓦。
43 (卡铂或Carbosin Carbotec或Paraplatin Carboplat NSC - 241240或241240年NSC NSC241240) .ti, ab, rn,千瓦。
44 (Fluoxymesterone Stenox或Halotestin fluoximesterone) .ti, ab, rn,千瓦。
45 或/ 14-44
46 (动物不是人类). sh。
47 (评论、编辑或编辑或书或practice-guideline或字母或日记信件).pt。
48 45不(46和47)
49 13岁和45和48
50 (磷脂酰肌醇3-Kinases或“PIK3CA蛋白质,人”)
51 49岁,50
52 限制51英语
53个4 删除重复的从52
由信用证。ClinicalTrials.gov

(曲唑或治疗)和(乳房或mammar ∗ )

阿那曲唑(瑞宁德)和(乳房或mammar ∗ )

(依西美坦或Aromasin或Aromasil)和(乳房或mammar ∗ )

(三苯氧胺或Nolvadex Soltamox)和(乳房或mammar ∗ )

(fulvestrant或Faslodex)和(乳房或mammar ∗ )

(palbociclib或Ibrance)和(乳房或mammar ∗ )

(everolimus或afinitor)和(乳房或mammar ∗ )

(LEE011或李- 011或Ribociclib)和(乳房或mammar ∗ )

(abemaciclib)和(乳房或mammar ∗ )

(卡培他滨或Xeloda)和(乳房或mammar ∗ )

(阿霉素、阿霉素或Doxil)和(乳房或mammar ∗ )

(紫杉醇或Abraxane)和(乳房或mammar ∗ )

(炔雌醇)和(乳房或mammar ∗ )

((Fluoxymesterone Stenox或Halotestin fluoximesterone)和(乳房或mammar ∗ )

(醋酸甲地孕酮或Megace Mestrel或Maygace Megostat)和(乳房或mammar ∗ )

(多烯紫杉醇或泰索帝或Docefrez)和(乳房或mammar ∗ )

(或cytophosphane Cytoxan或环磷酰胺)和(乳房或mammar ∗ )

(eribulin或新药Halaven)和(乳房或mammar ∗ )

(甲氨蝶呤或Trexall)和(乳房或mammar ∗ )

(氟尿嘧啶或Adrucil或氟尿嘧啶Novaplus或PremierPro Rx氟尿嘧啶)和(乳房或mammar ∗ )

(toremifene或Fareston)和(乳房或mammar ∗ )

(吉西他滨或吉西他滨Novaplus或吉或PremierPro Rx吉西他滨)和(乳房或mammar ∗ )

(vinorelbine或Navelbine或vinorelbine Novaplus)和(乳房或mammar ∗ )

(紫杉醇或紫杉醇蛋白质绑定或紫杉醇或Abraxane)和(乳房或mammar ∗ )

(ixabepilone或Ixempra)和(乳房或mammar ∗ )

(顺铂或Platinol-AQ)和(乳房或mammar ∗ )

(卡铂或Paraplatin或Paraplatin NovaPlus或)和(乳房或mammar ∗ )

 出具。选择会议摘要
美国癌症研究协会(AACR) (2014 - 2019) “激素受体阳性”或“人力资源+”或“ER +”或“公关+”或“雌激素受体阳性”
美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌研讨会(2014 - 2018) 乳腺癌和(“激素受体阳性”或“人力资源+”或“ER +”或“公关+”或“雌激素受体阳性”)
圣安东尼奥乳腺癌研讨会(2014 - 2018) 乳腺癌和(“激素受体阳性”或“人力资源+”或“ER +”或“公关+”或“雌激素受体阳性”)
欧洲癌症组织(ECCO) (2015 - 2016) 乳腺癌和(“激素受体阳性”或“人力资源+”或“ER +”或“公关+”或“雌激素受体阳性”)摘要标题:乳腺癌
欧洲社会医学肿瘤学(ESMO) (2014, 2016) 乳腺癌和(“激素受体阳性”或“人力资源+”或“ER +”或“公关+”或“雌激素受体阳性”)摘要标题:乳腺癌
raybet雷竞app|雷竞技官网下载|雷电竞下载苹果 b .删节混合方法评估工具(2011)用于系统评价标准

表 5指出决策标准作业的质量分数/混合方法评估工具。

定量描述
是抽样策略解决定量研究相关问题(混合方法的定量方面的问题)?
样品代表的人口替补吗?
测量是适当的(明确的起源,或有效性,或标准仪器)?
有一个可接受的反应率(60%或以上)?
量化随机对照试验)
有明确的描述随机化(或一个适当的序列生成)?
有明确的描述分配隐藏(或致盲适用)?
有完整的结果数据(80%或以上)?有低退出/退出(低于20%)?
有低退出/退出(低于20%)?
定量非随机化
参与者(组织)招募的方式减少选择性偏差?
测量是适当的(明确的起源,或有效性,或标准仪器;和没有污染组在适当的时候)之间关于曝光/干预和结果吗?
暴露组相比较(与nonexposed;干预与没有;例与控制),参与者的比较,还是研究人员考虑(控制)这些团体之间的区别?
有完整的结果数据(80%或以上),适用时,可接受的反应率(60%以上),或一个可接受的随访率为队列研究(根据后续的持续时间)?
数据可用性

系统综述的搜索策略是用于复制。

 信息披露

这个项目提出了,在某种程度上,海报在2018年的美国癌症研究协会会议上。

 的利益冲突

作者声明,本研究获得了诺华公司的投资。资助者有以下研究:参与研究设计,写文章的,决定提交出版。EJA、LM、JD收到诺华的研究资金支持本研究。EP是诺华公司的一名员工。的研究中,DT是诺华公司的员工。AA获得研究经费的瓦里安医疗系统与当前项目无关。LD和TW没有冲突披露。

 作者的贡献

DT、EP和TW构想的研究项目并监督发展文献检索。EJA、LM、JD执行搜索,数据提取和数据分析。EJA、LM、LD使本文的写作。LD和AA的专业技能和反馈。

 确认

作者要感谢Aditya巴蒂亚,医学博士,Alejandra Aguilar PharmD,因为他们的贡献。这个项目是由诺华公司。

 美国癌症协会 2019年癌症的事实和数字 2019年 亚特兰大 美国癌症协会 锅 H。 灰色的 R。 Braybrooke J。 戴维斯 C。 泰勒 C。 McGale P。 皮托 R。 普里查德 k . I。 马瑞医生 J。 Dowsett M。 海斯 d F。 EBCTCG 20年的乳腺癌复发的风险停止内分泌治疗后5年 新英格兰医学杂志》上 2017年 377年 19 1836年 1846年 10.1056 / NEJMoa1701830 2 - s2.0 - 85033385674 29117498 Howlader N。 Altekruse 美国F。 李 c。I。 程ydF4y2Ba 诉W。 克拉克 c。 里斯 l·a·G。 克罗宁 k。 美国的乳腺癌亚型发生率由联合激素受体和HER2状态 JNCI:美国国家癌症研究所杂志》上 2014年 106年 5 10.1093 / jnci / dju055 2 - s2.0 - 84905163505 24777111 塞缪尔 Y。 Ericson K。 致癌PI3K和它在癌症中的作用 目前在肿瘤的意见 2006年 18 1 77年 82年 10.1097/01. cco.0000198021.99347.b9 2 - s2.0 - 33646706052 Mukohara T。 PI3K基因突变在乳腺癌预后和治疗的影响 乳腺癌:目标和治疗 2015年 7 111年 10.2147 / bctt.s60696 2 - s2.0 - 84930937277 国家癌症研究所 SEER统计事实表:女性乳腺癌 http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html 米勒 t·W。 大多数 j . M。 Arteaga c . 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