IJBC 国际期刊的乳腺癌 2090 - 3189 SAGE-Hindawi访问研究 325947年 10.4061 / 2011/325947 325947年 研究文章 多种模式的 FHIT基因基因纯合缺失在埃及的乳腺癌患者 伊斯梅尔 Heba m . S。 1 Medhat 阿米娜M。 2 卡里姆 Amr M。 2 Zakhary 纳迪亚。 1 Luparello 克劳迪奥。 1 癌症生物学部门 国家癌症研究所 开罗大学 开罗 埃及 nci.edu.eg 2 生物化学部门 理学院 Ain Shams大学 开罗 埃及 shams.edu.eg 2011年 24 08年 2011年 2011年 16 05年 2011年 04 08年 2011年 04 08年 2011年 2011年 版权©2011 Heba m . s .伊斯梅尔等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

脆性组氨酸三( FHIT基因)基因编码一种假定的肿瘤抑制蛋白。损失的Fhit基因蛋白在癌症基因的改变影响归因于不同 FHIT基因基因结构。在这项研究中,我们调查了纯合缺失这一目标模式,FHIT基因外显子3至9埃及乳腺癌患者基因组结构。我们发现65%(40 62)的情况下表现出纯合缺失至少一个FHIT基因外显子。纯合缺失的发生率并不与患者临床病理参数包括患者的年龄、肿瘤分级、肿瘤类型和淋巴结受累。使用相关分析,我们观察到很强的相关性之间的纯合子缺失外显子3和外显子4 ( P < 0.0001 )。删除在第5外显子与外显子7删除呈正相关( P < 0.0001 ),外显子8 ( P < 0.027 )和外显子9 ( P = 0.04 )。此外,很强的相关性之间观察到的外显子8和外显子9 ( P < 0.0001 )。我们得出这样的结论: FHIT基因基因外显子纯合子地删除高频的埃及妇女人口被诊断出患有乳腺癌。三种不同模式的纯合子缺失观察在这个人口表明不同机制的目标 FHIT基因基因的基因组结构。

 1。介绍

脆性组氨酸三( FHIT基因)基因位于染色体3 p14.2是一个假定的肿瘤抑制基因参与乳腺癌的发病机理。遗传和表观遗传改变 FHIT基因已经与乳房癌( 1- - - - - - 3]。提出符合其功能作为一个肿瘤抑制基因,纯合子基因组中删除 FHIT基因基因已观察到大量的人类癌症和癌症细胞系。 FHIT基因组氨酸三合会成员(打击)蛋白质,代表一个小家庭nucleotide-binding和水解蛋白质。影响蛋白质得到癌症生物学家的关注,因为他们表达下调表达在多种人类恶性肿瘤( 4]。 FHIT基因转录的基因缺失或损失据报道在头部和颈部 5),胃肠道( 6, 7颈),( 8)、肺( 9乳房,( 10, 11)、肾( 12],造血肿瘤( 13]。染色体区域3 p14.2经常目标基因和细胞遗传学改变多种实体肿瘤( 14),导致该地区寻找一个肿瘤抑制基因。

的功能 FHIT基因直接与胞内信号和DNA损伤反应( 15]。 FHIT基因经常参与biallelic损失和其他染色体异常在肿瘤 16, 17]。 FHIT基因删除异常记录,启动子甲基化和相关损失的表达式是人类常见的恶性肿瘤。在癌症细胞,这些事件往往伴随FRA3B地区内直接删除,围绕外显子5的 FHIT基因。高频率的杂合的和纯合缺失断点的脆性位点区域内 FHIT基因已检测到大量的癌症和癌症细胞系( 5, 18- - - - - - 21]。卡宾et al。 22FRA3B]显示多个变量删除,甚至在细胞来自同一肿瘤,建议在该地区持续的不稳定。

的 FHIT基因轨迹包含在人类基因组中最脆弱的网站;FRA3B、乳头状瘤病毒整合位点和familial-kidney-cancer-associated断点 t(3;8)(p14.2;抓起)[ 16, 35]。 FHIT基因有10个小外显子基因扩展到~ 2 Mb DNA构成1.1 kb互补脱氧核糖核酸( 23]。外显子5到9编码外显子,编码一个小16.8 KD的蛋白质量。Fhit基因蛋白是一个典型的dinucleoside 5′, 5′′′p1, P3-triphosphate (Ap3A)水解酶是高度同源Ap4A (diadenosine tetraphosphate)水解酶 粟酒裂殖酵母。Fhit基因蛋白发挥其oncosuppressor活动通过诱导凋亡的机制似乎Fas-associated死域(FADD)的依赖,caspase-8介导,独立于线粒体放大( 24]。损失的Fhit基因蛋白在癌症是由于不同的遗传改变的影响 FHIT基因基因结构。在肿瘤提取细胞系,纯合子缺失而导致的损失的基因组包含或周围相关区域 FHIT基因外显子导致许多异常的记录,包括没有外显子4和9之间的不同地区,而相应的正常组织的mrna没有表现出这些变化( 16]。没有一个截断成绩单可以编码一个完全功能的蛋白质。除了纯合缺失, FHIT基因基因结构也受到杂合性丢失(LOH)和启动子甲基化 25]。重要的协会 FHIT基因突变和甲基化导致完全失活 FHIT基因基因在乳腺癌患者。沉默的 FHIT基因基因的启动子甲基化发生在乳房癌,尤其是那些有大量的突变的基因结构( 26]。 FHIT基因基因甲基化也在血清的零星报道乳腺癌CpG岛methylator表型(CIMP)筛选 27]。

尽管广泛的分析 FHIT基因基因在癌症细胞,研究原发性恶性组织是有限的。在这里,我们旨在了解影响的基因改变 FHIT基因基因一个埃及人口原发性乳腺癌患者。最近,我们报道杂合性丢失(LOH) FHIT基因3号染色体上的基因位点及其侧翼区域p在埃及乳腺癌患者( 28]。扩展的分析 FHIT基因基因位点在这个人口,我们调查目标的纯合缺失的发生率 FHIT基因基因外显子和之间的相关性观察删除。此外,我们调查了这些缺失和病人的临床病理的数据之间的联系。

 2。材料和方法 2.1。病人

配对正常和肿瘤组织获得62例诊断为乳房癌治疗前在美国国家癌症研究所(埃及开罗)。肿瘤与正常组织样本获得的安全裕度。该研究机构审查委员会的批准。中使用的标本收集和研究了在每个病人的同意和批准。根据患者进行TNM分期系统 29日]。病人的clinic-pathological参数列于表 1。

患者临床病理的特点。

样品没有。 年龄 肿瘤类型 年级(G) 淋巴结状态
1 77年 国际数据公司(IDC) G2 0/5
2 47 国际数据公司(IDC) G2 0/9
3 52 国际数据公司(IDC) G2 0/12
4 62年 国际数据公司(IDC) G2 0/8
5 40 ILC 倪 18/18
6 倪 血管肉瘤 G3 3/19
7 52 国际数据公司(IDC) G2 6/6
8 50 ILC 倪 7/9
9 42 国际数据公司(IDC) G2 3/12
10 35 国际数据公司(IDC) G2 2/13
11 40 国际数据公司(IDC) G2 5/14
12 40 ILC 倪 3/14
13 55 国际数据公司(IDC) G2 倪
14 38 国际数据公司(IDC) G2 5/8
15 50 国际数据公司(IDC) G2 17/19
16 42 国际数据公司(IDC) G2 0/17
17 倪 国际数据公司(IDC) G3 倪
18 50 ILC 倪 0/13
19 58 国际数据公司(IDC) G3 14/15
20. 41 国际数据公司(IDC) G2 4/11
21 46 国际数据公司(IDC) G3 0/19
22 42 国际数据公司(IDC) G2 2/13
23 50 ILC 倪 7/7
24 44 国际数据公司(IDC) G3 0/12
25 55 国际数据公司(IDC) G2 5/12
26 41 国际数据公司(IDC) G3 0/24
27 34 国际数据公司(IDC) G2 9/12
28 53 国际数据公司(IDC) G2 0/9
29日 75年 国际数据公司(IDC) G2 0/7
30. 55 粉刺性癌 倪 倪
31日 倪 国际数据公司(IDC) G2 倪
32 60 国际数据公司(IDC) G2 0/16
33 50 国际数据公司(IDC) G3 11/13
34 42 国际数据公司(IDC) G3 6/22
35 70年 国际数据公司(IDC) G2 3/17
36 45 腺癌 倪 1/14
37 61年 国际数据公司(IDC) G2 5/18
38 倪 国际数据公司(IDC) 倪 0/10
39 58 国际数据公司(IDC) G3 0/8
40 52 国际数据公司(IDC) G2 1/7
41 42 国际数据公司(IDC) G2 1/15
42 55 国际数据公司(IDC) G2 1/13
43 35 国际数据公司(IDC) G2 15/15
44 45 国际数据公司(IDC) G2 0/12
45 40 国际数据公司(IDC) G2 11/18
46 55 国际数据公司(IDC) G2 6/22
47 40 国际数据公司(IDC) G3 11/20
48 35 国际数据公司(IDC) G3 6/10
49 55 国际数据公司(IDC) G2 4/15
50 34 国际数据公司(IDC) G2 4/11
51 50 国际数据公司(IDC) G3 1/13
52 65年 国际数据公司(IDC) G2 5/8
53 62年 国际数据公司(IDC) G2 4/15
54 42 国际数据公司(IDC) G3 0/10
55 40 ILC G1 倪
56 倪 国际数据公司(IDC) 倪 倪
57 50 髓样癌 倪 倪
58 35 国际数据公司(IDC) G3 4/12
59 40 国际数据公司(IDC) G3 6/22
60 73年 男子女性型乳房* 倪 倪
61年 42 国际数据公司(IDC) * G2 5/12
62年 44 ILC G1 倪

国际数据公司(IDC):浸润性导管癌,ILC:浸润性小叶癌,和倪:任何信息。

*男性患者。

 2.2。DNA提取

从肿瘤DNA提取和安全裕度组织从患者获得了使用QIAamp DNA Minikit方法(试剂盒、德国)按照制造商的协议。这种方法取决于使用蛋白酶K降解蛋白质和细胞膜的酶,由乙醇沉淀DNA(96 - 100%),其次是纯化的DNA使用QIAamp旋转列。膜使用的DNA保留最终筛选了TE缓冲。

 2.3。纯合子缺失分析

的纯合缺失患者dna检测 FHIT基因外显子。总之,与8种不同的引物pcr进行相应的外显子3到9,和 β肌动蛋白被用作控制。Exon-specific引物在表列出用于这项研究 2。12.5进行PCR扩增 μL反应体积使用1×PCR缓冲(表达载体),1.5毫米MgCl2(表达载体),每个核苷酸的0.2毫米,每个引物的20 ng, 0.5单元聚合酶(表达载体),和100 ng模板DNA。反应混合物使用帕金elem热循环放大。循环条件94°C 2分钟紧随其后30周期在94°C 30年代,30年代57°C,最终在72°C扩展步骤7分钟。PCR产品然后电泳到2%琼脂糖凝胶与溴化乙锭染色和可视化紫外线透照器。纯合子缺失进行评估比较外显子的乐队在肿瘤样本匹配的法线。外显子带显示显著减少而高清正常被认为是积极的。

在这项研究中使用的引物序列。

外显子 序列 预期的大小(BP)
外显子3 3 f: 5′AGGGTGATACTAGCTGCTTT 3′ 284年
3 r: 5′TGACTTTAGCCAGTGGCA 3′
外显子4 4 f: 5′TTGTACCTAGAGCCATCTGG 3 224年
4 r: 5′GGATACTCACAGCAGGTCAA 3′
外显子5 5 f: 5′TGAGGACATGTCGTTCAGATTT 3′ 255年
5 r: 5′CTGGTGTCTCCGAAGTGGGAGGG 3′
外显子6 6 f: 5′ATGTTCTTGTGTGCCCGCTGCGGCCAGT 3′ 147年
6 r: 5′CTGCATGGAAAAGGTGAGAGAGGTCCCATG 3′
外显子7 7 f: 5′TGGTCCCCATGAGAATACTATAAATTAACA 3′ 305年
7 r: 5′TTACGGCTCTAACACTGAGGGTCTCTCTGA 3′
外显子8 8 f: 5′GAGTAATTGGGCTTCATGAGAGCATCACT 3′ 225年
8 r: 5′AGGTTGATGTCATCCCACCGACAGT 3′
外显子9 9 f: 5′TTCTCCAAAGCTCCAGAAACATGACAAGGA 3′ 119年
9 r: 5′GTCTTTACCTGTGTCACTGAAAGTAGACCC 3′
β肌动蛋白 F: 5′TCATCACCAATTGGCAATGAG 3′ 147年
R: 5′CACTGTGTTGGCGTACAGGT 3′
2.4。统计分析

结果分析了使用GraphPad棱镜计算机系统(GraphPad软件,圣地亚哥,CA)。皮尔森相关分析是用来测试外显子之间的相关性在纯合缺失的背景下。卡方和费舍尔准确测试用来测试之间的关系或高清删除每个病人的临床病理参数。何时该协会被认为是显著的 P ≤ 0.05 。

 3所示。结果 3.1。FHIT基因外显子在乳腺癌患者接受纯合缺失

FHIT基因基因有10个小外显子的1.1 kb互补脱氧核糖核酸( 23]。外显子3、4和5中家族kidney-tumour-associated靠近 t(3);8)易位,包括宫颈癌HPV16集成网站发现,基因内区5和脆弱的网站。10个外显子中,第一个四个外显子和外显子非编码外显子;因此,外显子5是第一编码外显子 FHIT基因基因的初始甲硫氨酸密码子 FHIT基因开放阅读框(ORF),延伸到第9外显子,编码一个小16.8 KD的蛋白质量。而8外显子编码组氨酸三主题( 16]。

调查的纯合缺失发生率 FHIT基因基因外显子在埃及患者被诊断出患有乳腺癌,我们执行exon-specific pcr编码外显子5到9。此外,我们研究了非编码外显子3和4。

共有62名乳腺癌患者为纯合子的删除(HD)进行调查 FHIT基因外显子。肿瘤DNA匹配相比,其正常的DNA样本的孤立肿瘤安全裕度。我们发现65%的情况下(40 62)显示,至少有一个高清的七个外显子。高清的百分比进行外显子如下:外显子3:32.3%(20/62),外显子4:27.4%(17/62),外显子5:29%(18/62),外显子6:34%(21/62),外显子7:29%(18/62),外显子8:29%(18/62),外显子9:30.6% (19/62)。我们发现,表现出高清的样本外显子8外显子9中也积极的高清。此外,95%的样本显示高清外显子4也积极为高清外显子3。此外,29%的总样本表现出删除集群外显子5到7。图 1(一)代表性样本表明,表现出高清的外显子调查。情况下没有。7、10和12个外显子5和7中显示高清肿瘤样本与正常的同行相比,虽然案件13和14显示完整的外显子在正常和肿瘤样本。情况下没有。30、31、32、37展出高清外显子8和9的肿瘤样本与正常的同行相比。情况下没有。37展出高清外显子3和4,外显子6完整相比,其匹配正常。情况下没有。32显示完整的外显子3、4和6。图 1 (b)显示高清的发病率 FHIT基因外显子在单独的乳腺癌患者。高清的摘要百分比 FHIT基因外显子图所示 1 (c)。

FHIT基因基因外显子进行纯合子缺失在埃及肿瘤和肿瘤出现前的乳房组织。从乳腺癌和提取的DNA匹配正常组织样本进行PCR分析FHIT基因外显子。(一)扩增外显子3,4,5,6,7,8,9。 β肌动蛋白被用作控制的DNA扩增中使用。强度放大乐队在肿瘤(T)的样品相比,其相对正常样本(N)样本显示显著减少或损失扩增外显子被认为是积极的外显子纯合子缺失(HD)。(b) HD病人体内的累积数据。(C)的发病率高清的 FHIT基因在乳腺癌患者外显子。(c)的发病率高清的 FHIT基因在乳腺癌患者外显子。(d)高清的之间的联系 FHIT基因外显子和乳腺癌患者的临床病理的参数。

从这些数据,我们得出这样的结论:纯合子缺失或高清的 FHIT基因基因外显子在高频率发生在埃及的乳腺癌患者。删除率高说明 FHIT基因基因进行基因内重组和纯合缺失 FHIT基因在乳腺致癌基因是一个重要的事件。

 3.2。协会之间的纯合子缺失的FHIT基因外显子和病人的临床病理参数

FHIT基因外显子缺失在乳腺癌样本与患者临床病理参数包括肿瘤类型,肿瘤,病人的诊断、年龄和淋巴结状态。结果检测使用卡方和fisher精确检验统计显著性差异。

在乳腺癌组,没有意义协会之间观察到高清 FHIT基因外显子和患者临床病理的数据。患者年龄小于50年展出高清18的29例(62%),而18 27例(67%)显示删除患者的年龄在50岁以上( P = 0.7849 )。在50个样本诊断为浸润性导管癌类型,32个样品(64%)显示高清,而8样本的12(67%)的12例确诊为浸润性小叶癌和其他类型显示高清( P = 0.8624 )。样品的肿瘤成绩不同等级II, III。35例II级,23例(66%)显示高清,和8的14例(57%)的三级显示高清( P = 0.57 )。淋巴结状态、10的17例(59%)显示高清淋巴结阴性组,而在淋巴结阳性病例的37个样本24(65%)显示高清( P = 0.6694 )。

一起拍摄的这些数据,我们得出这样的结论:FHIT基因可能在乳腺癌致癌作用发挥重要作用,及其变化与疾病的某些特性不受限制。这意味着,FHIT基因的等位基因丢失结构可以发生在乳腺癌患者不论病人的年龄、肿瘤分级、肿瘤类型和淋巴结受累。

 3.3。分类,FHIT基因的外显子纯合子缺失在乳腺癌样本

确定了高清的发病率在每个外显子在个别病人,然后我们调查发现删除的模式。实现,我们执行的统计分析所有外显子和高清的发病率之间的相关性使用皮尔森和斯皮尔曼相关测试。斯皮尔曼相关系数和 p值在研究外显子图所示 2。

之间的相关分析 FHIT基因外显子纯合子缺失。相关分析是使用皮尔森和斯皮尔曼相关测试;” r”是相关系数。突出显示的值表示两个变量之间存在显著的正相关。* P < 0.05 ,* * * P < 0.0001 。

发现有趣的是,一个强大的正相关高清发病率之间的非编码外显子3和4 ( r = 0.7991 , P < 0.0001 ),而没有高清发病率之间的相关性在这些外显子,外显子5,7,8,9。这可以被认为是第一个删除集群。第二删除集群涉及外显子5、6和7之间的强烈正相关检测到外显子5和7 ( r = 0.9564 , P < 0.0001 ),但不是6。外显子5删除也呈正相关,删除在第8外显子,外显子9 ( P = 0.02 , P = 0.04 )。第三外显子缺失集群包括外显子8和9在HD发生率呈显著正相关( r = 0.9579 , P < 0.0001 )。

从这些数据我们可以观察到删除的分类 FHIT基因外显子分为三个不同的类:一级包括外显子3和4,二班包括外显子5和7,第三类包括远端外显子8和9。在一些样品我们可以看到删除的外显子5 - 9所示。我们得出结论,采取所有这些观察在一起 FHIT基因基因外显子是由三个不同的目标机制,导致外显子纯合缺失集群。

 4所示。讨论

提出符合其功能作为一个肿瘤抑制基因,纯合子基因组中删除 FHIT基因基因已观察到大量的人类癌症和癌症细胞系。 FHIT基因是一个多种肿瘤抑制基因3号染色体上的正常工作时,防止任何潜在的癌细胞增长失控。然而,当突变或改变消除的一个或两个拷贝 FHIT基因基因控制细胞生长的“刹车”释放,使潜在的恶性病变成为恶性。

FHIT基因基因被克隆太et al . 1996 16]。尽管假设 FHIT基因是一个肿瘤抑制基因最初是会见了一些怀疑,支持这个函数的数据积累了严重的污染。 FHIT基因基因敲除小鼠自发性肿瘤发展,更容易受到癌症比野生型老鼠。此外,Fhit基因抑制tumourigenicity癌症细胞系这意味着最终 FHIT基因是一个真正的肿瘤抑制基因( 30.]。最常见的脆性位点的存在FRA3B内部 FHIT基因表明这个基因的脆弱性使它容易受到各种环境致癌物引起的重组和癌症易感性了( 31日]。

在目前的研究中,我们旨在探讨外显子缺失的频率影响 FHIT基因基因在一系列的原发性乳腺癌肿瘤在埃及人口。然后我们调查了所有外显子缺失之间的相关性。此外,我们追求这些协会与患者临床病理的数据变化。

在这里,我们发现,65%的乳腺癌患者调查显示纯合缺失(HDs)在至少一个 FHIT基因外显子62 (40)。删除表格中的百分比编码外显子5 - 9如下:外显子5:29%(18/62),外显子6:34%(21/62),外显子7:29%(18/62),外显子8:29%(18/62),外显子9:30.6% (19/62)。在非编码外显子缺失观察如下;外显子3:32.3%(20/62),外显子4:27.4% (17/62)。这意味着编码外显子在63%的调查样本中删除而非编码外显子在大约32%的情况下被删除。高清的发病率在我们的样本相对高于在先前的研究报道。这可以归因于更高频率的重组和休息 FHIT基因在这个人口轨迹。

我们已经注意到,58%的高清中发现 FHIT基因基因外显子不连续删除。简单,删除这些样品表现出一个特定的模式,例如,在某些情况下,外显子4,6,8,9被删除,而外显子5和7都完好无损。不连续的纯合子缺失的 FHIT基因基因是在先前的研究报告。不同作者观察到这种不连续的高清在某些乳腺癌细胞系( 1, 32, 33)在原发性乳腺癌与我们的结果一致。太et al。(1996)和德鲁克et al。(1997)观察到,纯合子缺失可能发生在三个或四个FRA3B不连续段,并经常涉及两个副本的具体的损失 FHIT基因外显子( 16, 34]。总的来说,这种不连续可以解释的可能性FRA3B的破损机理,经常允许多个缺口形式在同一染色体3 p,同时当修复离开多个删除。大多数人预计这里描述的缺失导致的截断Fhit基因蛋白( 35]。没有必要删除必须出现在所有的 FHIT基因外显子,但删除这些外显子编码截短蛋白可能会functionless [ 20.]。研究Campiglio et al . 1999年,改变 FHIT基因记录被发现在31%的病人但减少或缺乏 FHIT基因蛋白质发生在69%的乳腺癌样本( 2]。

分析 FHIT基因基因在人类原发性乳腺癌显示一系列等位损失25% ( 1)和异常记录在大约30%的情况下 36]。 FHIT基因纯合子缺失和样品3 p14.2畸变也发现良性乳腺病变的两个家族性倾向的女性乳腺癌[ 37]。正常乳腺上皮细胞的另一个研究,乳房肿瘤出现前的病变,和侵入性肿瘤报道的杂合性丢失 FHIT基因位点在两个导管内增生患者( 38]。我们学习了一系列良性乳腺病变和观察到的高频率的纯合缺失的非编码外显子(数据没有显示)。

Campiglio et al。 2]分析29例原发性乳腺癌肿瘤对正常和异常 FHIT基因记录和表达水平 FHIT基因蛋白质在正常乳腺上皮细胞和乳腺上皮细胞肿瘤的病人。Downmodulation与否 FHIT基因蛋白质也是评价156个连续的患者主要在一系列的乳房癌。在两组, FHIT基因蛋白质含量减少或没有在近70%的乳腺癌样本,而异常 FHIT基因记录被发现只有31%的样本。此外,下调 FHIT基因蛋白表达与高度增殖和大型肿瘤有关。杨等人建议 FHIT基因基因治疗可能是一种治疗乳腺癌的临床有用的工具( 39]。

仔细观察的删除模式 FHIT基因外显子在我们的样品,我们确定了三种不同的删除集群基于相关分析在这个人口。第一个集群包含非编码外显子3和4。我们还观察到集群包含外显子3、4是在29%的乳腺癌患者中删除。积极的相关性被发现之间的两个外显子( r = 0.7991 , P < 0.0001 )这表明这个集群是高度被删除在这个人口。据报道,这个集群外显子存在于靠近familial-kidney-tumour-associated t(3;8)易位打破,集群脆弱的网站被aphidicolin-induced human-hamster混合细胞染色体断裂。这也包括HPV16集成网站发现宫颈癌和脆弱的网站在内含子5 aphidicolin-treated混合细胞( 16]。我们观察的缺失可能是由于减免或病毒集成在该地区。调查HPV16感染发病率的主要肿瘤系列可以解释为什么这个区域被删除。第二个删除集群包括外显子5和7中删除所有样本的27%。我们观察到一个强大的正相关之间观察到删除在第5外显子和外显子7 ( r = 0.9564 , P < 0.0001 ),而不是外显子6。外显子5中删除将影响基因转录自最初的甲硫氨酸密码子 FHIT基因开放阅读框(ORF),导致失去完整的ORF ( 16]。删除在这个区域可以归因于重组和破坏事件发生由于FRA3B面前脆弱的网站。第三个删除集群包括远端编码外显子8和9显示高清在乳腺癌样本调查总数的29%。有趣的是,所有样本外显子8中显示删除也积极为外显子9删除( r = 0.9579 , P < 0.0001 )。删除涉及两个外显子一起的机制表明他们共同的重要性尤其是外显子8侧翼组氨酸三合会的主题。自外显子8包含组氨酸三域,建议这种外显子缺失可能导致非功能性蛋白质。作为目标的缺失,外显子8可以包含一个基本功能是迷失在致癌过程。这三个区分删除模式的存在可能反映了多样化的机制可能的目标 FHIT基因在tumourigenesis基因外显子。

我们还调查了病人的临床病理参数之间的关系和HD发病 FHIT基因基因外显子。高清之间没有重要的协会是在乳腺癌患者及其临床病理的特点年龄、淋巴结肿瘤类型和肿瘤。这表明该删除 FHIT基因外显子并不限于这些参数的子分类。

总的来说,我们在这里展示 FHIT基因基因组结构受到广泛的等位基因改变由外显子纯合子缺失在一系列的埃及原发性乳腺癌。纯合缺失的存在 FHIT基因外显子在乳腺癌样本涉及变更的 FHIT基因基因是一个重要的事件在乳房pathogenenesis在这个人口。没有观察到删除和患者临床病理参数之间的联系。此外,我们已经确定了三种不同模式的纯合缺失,可能反映了不同的机制这一目标外显子缺失 FHIT基因结构。 FHIT基因基因是一种重要的肿瘤抑制基因的失活可能获得克隆肿瘤出现前的扩张和乳房的肿瘤细胞。目前的研究结果表明 FHIT基因基因是一个有趣的目标在埃及广泛分析乳腺癌患者。

 Negrini M。 摩纳哥 C。 Vorechovsky 我。 太 M。 德鲁克 T。 Baffa R。 许 K。 Croce c . M。 FHIT基因在乳腺癌癌3 p14.2异常 癌症研究 1996年 56 14 3173年 3179年 2 - s2.0 - 0029902071 Campiglio M。 Pekarsky Y。 Menard 年代。 泰 E。 Pilotti 年代。 Croce c . M。 FHIT基因丧失功能在人类原发性乳腺癌与疾病的晚期 癌症研究 1999年 59 16 3866年 3869年 2 - s2.0 - 0033566971 Iliopoulos D。 居尔 G。 汉 s Y。 约翰斯顿 D。 德鲁克 T。 McCorkell k。 宫殿 J。 麦丘 p。 Baffa R。 许 K。 脆弱的基因生物标记:表观遗传控制WWOX和FHIT基因在肺癌、乳腺癌和膀胱癌 致癌基因 2005年 24 9 1625年 1633年 2 - s2.0 - 20144372911 10.1038 / sj.onc.1208398 休伯 O。 Weiske J。 β连环蛋白将受到打击 细胞周期 2008年 7 10 1326年 1331年 2 - s2.0 - 45749101606 Virgilio l •舒斯特 M。 Gollin s M。 维罗纳人 m . L。 太 M。 许 K。 Croce c . M。 FHIT基因改变在头颈部鳞状细胞癌 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 1996年 93年 18 9770年 9775年 2 - s2.0 - 0029795913 10.1073 / pnas.93.18.9770 Baffa R。 维罗纳人 m . L。 澳网 R。 曼丁哥人 B。 宫殿 j . P。 Rugge M。 澳网 E。 Croce c . M。 许 K。 FHIT基因表达在胃癌的损失 癌症研究 1998年 58 20. 4708年 4714年 2 - s2.0 - 0032532617 迈克尔 D。 啤酒 d·G。 Wilke c·W。 米勒 d E。 格洛弗 t·W。 频繁的FHIT基因的缺失和FRA3B巴雷特的化生和食管腺癌 致癌基因 1997年 15 14 1653年 1659年 2 - s2.0 - 0030703564 亨德里克斯 d . T。 泰勒 R。 里德 M。 出生 m·J。 FHIT基因表达在人类卵巢、子宫内膜癌和宫颈癌细胞系 癌症研究 1997年 57 11 2112年 2115年 2 - s2.0 - 0030912964 Sozzi G。 维罗纳人 m . L。 Negrini M。 Baffa R。 Cotticelli m·G。 井上 H。 Tornielli 年代。 Pilotti 年代。 德格雷戈里奥 l Pastorino U。 Pierotti m·A。 太 M。 许 K。 Croce c . M。 FHIT基因在肺癌3 p14.2异常 细胞 1996年 85年 1 17 26 2 - s2.0 - 15844384990 10.1016 / s0092 - 8674 (00) 81078 - 8 比安奇 F。 泰 E。 Menard 年代。 Campiglio M。 Fhit基因表达防止HER2-driven乳腺肿瘤发展:解开分子相互连接 细胞周期 2007年 6 6 643年 646年 2 - s2.0 - 34047236049 Pandis N。 巴迪 G。 Mitelman F。 海姆 年代。 删除染色体的短臂上。3在乳腺肿瘤 基因染色体和癌症 1997年 18 4 241年 245年 2 - s2.0 - 0030894455 10.1002 / (SICI) 1098 - 2264(199704)讲< 241::AID-GCC1 > 3.0.CO; 2 - 0 李 s . H。 差异基因表达在镍(II)对正常大鼠肾细胞 通信在分子病理学和药理学的研究 2006年 119年 1 - 6 77年 87年 2 - s2.0 - 35348822416 彼得斯 美国R。 哈斯 U。 Oppliger E。 Tschan M。 昂 s T。 Rassool f . V。 Borisch B。 Tobler 一个。 异常兴奋的 m F。 异常FHIT基因mRNA转录存在于恶性肿瘤和正常的造血作用,但缺乏FHIT基因蛋白被限制为白血病 致癌基因 1999年 18 1 79年 85年 2 - s2.0 - 0033531236 10.1038 / sj.onc.1202256 角 K。 内勒 s . L。 购买 c·h·c·M。 删除染色体的短臂3在实体肿瘤和寻找抑制基因 癌症研究的进步 1997年 71年 27 92年 2 - s2.0 - 0031004936 Pekarsky Y。 驻军 p . N。 Palamarchuk 一个。 Zanesi N。 Aqeilan r . I。 许 K。 巴恩斯 l D。 Croce c . M。 Fhit基因是一种生理目标蛋白激酶的Src 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2004年 101年 11 3775年 3779年 2 - s2.0 - 1642329754 10.1073 / pnas.0400481101 太 M。 井上 H。 Cotticelli m·G。 Kastury K。 Baffa R。 宫殿 J。 Siprashvili Z。 森 M。 麦丘 P。 德鲁克 T。 Croce c . M。 许 K。 3 p14.2 FHIT基因,包括染色体脆性位点和肾脏carcinoma-associated t(3; 8)断点,在消化道癌症是不正常的 细胞 1996年 84年 4 587年 597年 2 - s2.0 - 13344279424 10.1016 / s0092 - 8674 (00) 81034 - x 许 K。 Croce c . M。 癌症和FRA3B / FHIT基因脆弱的轨迹:这是一个打击 英国癌症杂志》 2003年 88年 10 1501年 1506年 2 - s2.0 - 0038793721 10.1038 / sj.bjc.6600937 李 s . H。 金 c·J。 公园 h·K。 Koh j·W。 赵 m . H。 门敏 m·J。 李 m . S。 描述异常FHIT基因转录的胃腺癌 实验和分子医学 2001年 33 3 124年 130年 2 - s2.0 - 0035975554 Holschneider c . H。 鲍德温 r . L。 小孩杯 K。 青山 C。 卡兰 b . Y。 脆性组氨酸三基因:一个分子吸烟与宫颈癌之间的联系 临床癌症研究 2005年 11 16 5756年 5763年 2 - s2.0 - 23844537479 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 05 - 0234 曹 J。 李 W。 谢 J。 杜 H。 唐 W。 王 H。 陈 X。 肖 W。 李 Y。 下调的FHIT基因抑制结肠癌细胞凋亡:机制和临床意义 肿瘤外科 2006年 15 4 223年 233年 2 - s2.0 - 34248662656 10.1016 / j.suronc.2007.01.006 忠实的 m F。 秘鲁首都利马 e . M。 席尔瓦 p . n . O。 皮门特尔 答:P。 Calcagno d Q。 Payao s . l . M。 Burbano R R。 德阿鲁达卡多佐史密斯 M。 FHIT基因启动子甲基化od是携带者,MTAP在胃腺癌和PLAGL1个人从巴西北部 世界胃肠病学杂志》上 2007年 13 18 2568年 2574年 2 - s2.0 - 34250648916 卡宾 年代。 尼尔。 m E。 埃斯皮诺萨 R。 戴维斯 e . M。 McKeithan t·W。 勒博 M . M。 识别不稳定序列中常见的脆性位点3 p14.2:影响机制的缺失在脆性组氨酸三基因/常见的脆性位点3 p14.2肿瘤 癌症研究 2002年 62年 12 3477年 3484年 2 - s2.0 - 0037096934 许 K。 Hadaczek P。 Siprashvili Z。 德鲁克 T。 Croce c . M。 FHIT基因,多个肿瘤抑制基因包括致癌物质敏感的染色体脆性位点,FRA3B Biochimica et Biophysica学报 1997年 1332年 3 M65 M70 2 - s2.0 - 0031558022 10.1016 / s0304 - 419 x (97) 00009 - 7 警察 l Andriani F。 费雷拉 c·G。 Giaccone G。 Sozzi G。 引发的凋亡通路Fhit基因蛋白在肺癌细胞系不受bcl - 2或影响Bcl-x (L)超表达 致癌基因 2004年 23 56 9102年 9110年 2 - s2.0 - 10944258373 10.1038 / sj.onc.1208142 崔 c . H。 李 k . M。 崔 J·J。 金 t·J。 金 w . Y。 李 j·W。 李 美国J。 李 j . H。 英国宇航系统公司 d S。 金 b G。 甲基化和肿瘤抑制基因在染色体杂合性丢失3 p在宫颈癌 癌症的信 2007年 255年 1 26 33 2 - s2.0 - 34547670512 10.1016 / j.canlet.2007.03.015 Syeed N。 侯赛因 美国一个。 Sameer 答:S。 Chowdhri n。 Siddiqi m·A。 FHIT基因的突变和启动子甲基化状态在克什米尔的乳腺癌患者 突变的研究 2011年 707年 1 - 2 1 8 2 - s2.0 - 78650073762 10.1016 / j.mrfmmm.2010.11.001 京 F。 是的 W。 勇 C。 杰 l 小君 l Xuanbing T。 利华国际 H。 CpG岛methylator表型的基因在血清的零星的乳房癌 肿瘤生物学 2010年 31日 4 321年 331年 2 - s2.0 - 77954643026 10.1007 / s13277 - 010 - 0040 - x 伊斯梅尔 h . m . S。 Medhat a . M。 卡里姆 a . M。 Zakhary n I。 FHIT基因和侧翼地区3 p染色体上受到广泛的等位基因丢失在埃及的乳腺癌患者 分子致癌作用 2011年 50 8 625年 634年 10.1002 / mc.20797 本森 j . R。 TNM分期系统和乳腺癌 柳叶刀肿瘤学 2003年 4 1 56 57 2 - s2.0 - 0037245084 10.1016 / s1470 - 2045 (03) 00961 - 6 Pekarsky Y。 Palamarchuk 一个。 许 K。 Croce c . M。 FHIT基因是肿瘤抑制:机制和治疗机会 癌症生物学,治疗 2002年 1 3 232年 236年 2 - s2.0 - 0346845249 瓦利 一个。 FHIT基因:现在怀疑是清晰的 科学世界日报 2010年 10 1142年 1151年 2 - s2.0 - 77955858320 10.1100 / tsw.2010.110 男人。 年代。 埃利斯 i O。 Sibbering M。 布莱梅 r·W。 布鲁克 j . D。 高水平的FHIT基因和ATM基因的等位基因丢失non-comedo导管原位癌和年级我管状浸润性乳腺癌 癌症研究 1996年 56 23 5484年 5489年 2 - s2.0 - 0030461143 惠普 C。 约 j·G。 Agnarsson b。 Sigbjornsdottir 我。 许 K。 Ingvarsson 年代。 分析脆性组氨酸三(FHIT)基因在小叶乳腺癌 欧洲癌症杂志 2000年 36 12 1552年 1557年 2 - s2.0 - 0033854658 10.1016 / s0959 - 8049 (00) 00143 - x 德鲁克 T。 Hadaczek P。 傅 t . B。 太 M。 Siprashvili Z。 Baffa R。 Negrini M。 Kastury K。 维罗纳人 m . L。 罗森 D。 Rothstein J。 麦丘 P。 Cotticelli m·G。 井上 H。 Croce c . M。 许 K。 人类FHIT基因的结构和表达基因在正常和肿瘤细胞 癌症研究 1997年 57 3 504年 512年 2 - s2.0 - 0031043860 许 K。 德鲁克 T。 Siprashvili Z。 Croce c . M。 Kovatich 一个。 麦丘 p。 删除的角色在FRA3B / FHIT基因位点在致癌作用 最近癌症研究的结果 1998年 154年 200年 215年 2 - s2.0 - 0032234295 哈亚希 我美国。 Tanimoto K。 Hajiro-Nakanishi K。 土屋 E。 Kurosumi M。 东 Y。 Imai K。 日本须贺 K。 Nakachi K。 FHIT基因异常转录本在人类乳腺癌癌:日本61例临床病理和流行病学分析 癌症研究 1997年 57 10 1981年 1985年 2 - s2.0 - 0030902390 和 我。 特林 年代。 莫顿 F。 Mitelman F。 阿曼 P。 变量non-neoplastic组织中FHIT基因转录 基因染色体和癌症 1997年 19 4 215年 219年 2 - s2.0 - 0030755670 10.1002 / (SICI) 1098 - 2264(199708)第4节< 215::AID-GCC2 > 3.0.CO; 2 - # Ahmadian M。 Wistuba 我我。 方 k . M。 behren C。 Kodagoda d·R。 Saboorian m . H。 谢 J。 汤姆林森 g . E。 布卢姆 J。 明娜 j . D。 Gazdar 答:F。 FHIT基因和分析FRA3B地区零星的乳腺癌,肿瘤出现前的病变,家族性乳腺癌渊源者 癌症研究 1997年 57 17 3664年 3668年 2 - s2.0 - 15644367677 杨 Q。 Yoshimura G。 樱井 T。 找到 K。 脆性组氨酸三基因和乳腺癌 医学科学监控 2002年 8 7 RA140 RA144 2 - s2.0 - 0036327283