IJAD 国际老年痴呆症杂志》上 2090 - 0252 2090 - 8024 Hindawi 10.1155 / 2020/5380346 5380346 评论文章 临床试验在阿尔茨海默氏症:一个障碍在补救的道路 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8454 - 8852 牛津大学 亚历山德拉E。 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2872 - 226 x 斯图尔特 艾丽卡。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8406 - 1956 罗恩 特洛伊T。 Grossberg 乔治·T。 生物科学学院 博伊西州立大学 科学大楼 228房间 博伊西 爱达荷州83725 美国 boisestate.edu 2020年 1 4 2020年 2020年 07年 01 2020年 18 03 2020年 1 4 2020年 2020年 版权©2020亚历山德拉·e·牛津et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

人体临床试验寻求改善疾病症状的疾病进展,然而,根据临床标准在很大程度上是无法治愈的。理想情况下,“治病的药物,即临床试验测试。,therapeutic agents that specifically modify pathological features or molecular bases of the disease and would presumably have a large impact on disease progression. In the case of Alzheimer’s disease (AD), however, this approach appears to have stalled progress in the successful development of clinically useful therapies. For the last 25 years, clinical trials involving AD have centered on beta-amyloid (A β)和一个 β假设的广告和病理过程。根据这一假说,广告的发展开始下面的积累 β肽,导致最终的突触和神经细胞死亡:损失的真实广告的最重要的病理特征。产生的临床试验 β假设因果通路中的步骤以减少目标的形成 β或增强间隙,虽然代理已成功地这一目标,他们仍然不成功拯救认知功能或减缓认知能力下降。因此,进一步利用资源的发展对广告目标的治疗方案 β,它的前体,或其产品应该评估。本综述的目的是提供一个概述如何进行人体临床试验在美国和评估最近的失败试验的结果涉及广告,其中大部分是基于一个 β假设。目前基于这些发现,建议降低 β是一个未经证实的策略,也许是时候重新关注其他目标治疗这种疾病包括病态形式的τ。

 美国国立卫生研究院的 2 r15ag042781-02a1 1。治疗中枢神经系统疾病的挑战

讨论最近的临床试验之前,包括阿尔茨海默病(AD),重要的是要强调的一些挑战与治疗中枢神经系统疾病有关。针对中枢神经系统得到的挑战,至少在某种程度上,这一事实的科学理解大脑是不像其他一些先进的生理系统。在大多数疾病在中枢神经系统内,还有最小,或者在某些情况下,没有理解的病理生理学感兴趣的条件。因此,设计疗法,即分子的目标不是很好是一个明显的障碍,必须克服。这导致了残酷的现实,尽管和不断增长的高流行以及重大的经济负担,没有疾病修饰治疗许多神经系统疾病和神经退行性疾病。此外,相比其他系统性疾病,失败率后期临床试验高神经和精神疾病的部分原因是人类大脑的复杂性( 1]。这使得开发过程的时间相对于其他治疗领域和相关可能为志愿者和患者更大的安全风险,特别是在早期阶段的临床试验。另一个混淆主观因素是安慰剂效应,治疗病人的期望的好处可以干扰响应药物管理局( 2]。事实上,安慰剂效应渗透在所有临床试验,尤其是中枢神经系统试验( 3]。例如,最近的许多神经系统临床试验的失败,比如疼痛,帕金森病,精神分裂症,是高安慰剂效应的直接结果 3]。

大部分中枢神经系统药物试验也依靠主观的端点,这可以增加潜在的变化数据。例如,许多广告试验依赖于端点等主观记忆改善或阿尔茨海默病的使用评估Scale-cognitive (ADAS-cog)捕捉变化的认知效果的主要措施。临床医生和试验地点相差很大的管理评估工具的经验,导致意外变化的数据。此外,使用尺度测量认知障碍的临床评估,残疾,生活质量,或全球疾病严重程度是影响治疗和症状的影响,在短期内,不能区分这种效应和疾病的修改。这些因素加在一起,使它几乎不可能证明的证据效力ii iii期试验( 4]。

除了这些主观的端点,还有其他的障碍,有限的成功开发治疗中枢神经系统疾病。独特的挑战开始在临床前阶段由于人类大脑的复杂性和有限的可能性研究药物候选人在相关组织环境。更重要的是,血脑屏障(BBB)创建多个方面问题的药物渗透。治疗药物显示早期的承诺在药物开发成功常常无法明确后续临床试验部分是由于他们无法穿过BBB。据估计,超过98%的小分子药物和近100%的大分子药物避免药物输送到大脑的BBB [ 5]。

也许最令人惊讶的客观障碍之一,必须克服治疗中枢神经系统疾病病人的招聘。招聘是最慢的,最昂贵的临床试验和临床研究进展的主要障碍。招聘是由于病人的挑战,至少在某种程度上,可怜的公众对许多中枢神经系统疾病,这可能会导致延误诊断。在广告中,这是一个长期存在的问题 6- - - - - - 8原因包括,只有大约有20 - 25%的人有资格参加广告试验( 9),试验正在寻求参与者在前驱症状或无症状的疾病的阶段( 10]。图 1总结了相关的挑战与发展中药物治疗中枢神经系统疾病和疾病。

治疗中枢神经系统疾病的挑战。主观和客观障碍时,必须超越发展中药物治疗中枢神经系统疾病和疾病。克服这些障碍已经证明困难导致最低药物开发时间和成本的增加,更糟糕的是许多药物的失败,否则实现systemic-related障碍。

 2。食品药品监督管理局临床试验的简要概述

在美国,临床试验由美国食品和药物管理局(FDA),以确保药品达到的市场都是有效的治疗目的障碍或疾病和安全的预期患者人群( 11]。有一个分子实体批准用于治疗疾病或障碍是一个不小的壮举:新药的过程分为2部分(临床前和临床),通常12 - 15年,耗资26亿美元( 12, 13]。约5 5000年完成新药临床前阶段,推进人类临床试验。五,一种药物通常是FDA批准的,到达市场 14]。

临床试验由四个不同的阶段确认为I-IV,以及临床前阶段,代表一个探索性试验[0期临床试验 13, 15)(表 1)。的,临床试验过程可能需要12 - 15年,有80%的I或II期临床试验失败后,并没有提供成功的保证( 13]。

食品及药物管理局监管的临床试验阶段。fda相关临床试验阶段的函数表详细说明他们的长度,目的,和测试。 ∗ 印第安纳州不是一个临床试验的不同阶段过程不过是一个必需的应用程序之间的I-IV临床前阶段和阶段。

长阶段(年) 目的 测试数量
临床前 6.5 毒性研究 非人类动物
印第安纳州 ∗ N /一个 成功完成第一阶段允许临床试验开始 N /一个
阶段0 7天 证明一种药物的药物动力学和药效学值得继续探索 10 - 15健康志愿者
第一阶段 1 毒性药物动力学 20 - 80名健康志愿者
二期 2 药物动力学功效主要的副作用 100 - 300年病人志愿者
第三阶段 3 安全功效 1000 - 3000年病人志愿者
食品及药物管理局 1 - 2 评论NDA验证数据 N /一个
第四阶段 N /一个 上市后监测试验 规定,全部人口(治疗)

虽然数据的获得临床试验过程的每一步都是向公众开放的通过美国国立卫生研究院临床试验数据库(clinicaltrials.gov),这仍然是一个相对较新的水平的透明度,在进入2007年。十多年后的现在,重要的是要注意,监管和执法的及时报告仍有些缺乏光泽,因此,并不是所有的临床试验可能是公开的信息。合作仍然是这种情况甚至在2017年由美国国立卫生研究院和美国食品及药物管理局提出诉讼所谓的最终规则旨在澄清和允许执行这个报告( 16]。

2.1。临床前阶段

临床试验开始临床试验,通常持续6.5年。临床前阶段旨在收集信息在药物动力学,化学、制造计划,并提出药物的潜在质量控制( 15]。在临床前阶段,风险是由进行毒性研究使用 在体外和 在活的有机体内模型。为 在活的有机体内研究中,至少需要两个不同的哺乳动物(通常小鼠和大鼠)( 11]。用小鼠作为模型系统在临床前测试可能是一个因素的高失败率广告试验,发现来自这些研究并不总是意味着人类神经生理学( 17]。

 2.2。阶段0

因为只有10%的印第安纳州应用程序导致临床批准药物( 18]因为药物开发是一个漫长的,昂贵的,冒险的提议,在某些情况下,早期测试可能会执行评估药物是否与预期目标,因此更有可能在人类受试者(预期的临床效果 19]。0期临床试验的主要目的是获取、在一个相对较小的组受试者接受无毒剂量的药物信息,帮助后续的设计和潜在的成功更大的i ii期试验(表 1)。0期临床试验的另一个潜在的目标是确定临床前模型中定义的作用机制可以实现在人类 20.]。阶段0可以消除不符合的药物即使是最基本的需求,因此可以节省时间和金钱 21]。

 2.3。阶段I-IV和NDA

FDA批准后一个印第安纳州的或成功完成0期临床试验,临床试验可能开始阶段即除非0期临床试验已经进行,第一阶段临床试验代表第一个候选人体接触毒品的发病率,因此必须集中精力在健康志愿者的小样本测试,避免,时间,不利影响可能是惟一的,或更极端,患病人群 11]。第一阶段研究感兴趣的主要是安全试验和进一步阐明与治疗相关的毒性和药代动力学因素( 22]。这些通常是单盲研究涉及一小部分科目(表 1)[ 13]。

二期试验临床研究评估药物的有效性控制在一个特定的疾病和定义一个有效剂量,提供最优其配置文件的使用药物( 13]。在第二阶段,在更大的范围内进行研究(数十到数百)患者药物是用于治疗的疾病。除了确定副作用,二期研究开始评估疗效[ 13]。的平均持续时间是2年,第二阶段后,FDA药品赞助商合作第三阶段研究设计( 22]。值得注意的是80%的药物测试阶段I或II后抛弃了他们的赞助商,因为过度的毒性或缺乏有效性 23]。

第三和第四阶段不同于前面讨论的试验设计主要是由于它们的大小和安全性和有效性的最后确认为准。第三阶段研究大型对照试验涉及数千人在目标疾病的人口。试验评估效果,监测副作用,和比较常用的药物替代疗法( 15]。这些研究继续评估该治疗的安全性和有效性,但在一个足够大的规模,以确保任何观察到的结果具有统计学意义( 11][ 23]。三期试验的一个关键方面是他们必须包括足够的病人至少有80%的机会找到一个临床效果是否真的存在。这是通常被称为研究的力量( 23]。

在完成第三阶段的研究中,一种新药申请(NDA)提交给FDA ( 11]。这段过渡时期有时被称为FDA批准阶段,通常持续一到两年,在此期间所有先前的数据验证了FDA (11;14)。NDA的正式请求美国食品及药物管理局评估药物的安全性和批准它在美国出售 22]。根据联邦办公室登记,NDA的申请费2019年,需要临床数据是2588478美元( 24]。后提交的NDA, FDA已经60天为审查文件的应用程序。因此,FDA在保密至少90%的评论和行为标准药物,在10个月,在6个月重点药物( 22]。

如果批准NDA,药物可以去市场和潜在进行IV期临床试验评估公众的长期安全和副作用的药物已经规定( 23]。因为第四阶段的研究进行了大量人口,在很长一段长期而独特的影响可以被识别和列表。例如,第四阶段的研究更有可能发现不良反应,因为更大的人口和并发症的存在( 22, 25]。(见表 1食品药品监督管理局临床试验的总结以及每个阶段的估计时间)。

 3所示。阿尔茨海默病的临床表现

广告是一种进步的障碍的后遗症病理发生在大脑记忆丧失和其他认知症状出现之前就开始几十年。这一阶段被称为临床前广告,和病人通常无症状在此阶段虽然病变是发生在大脑中,特别是在内侧颞叶的记忆电路。这个网络,包括海马结构,受广告大幅萎缩的大脑。此外,这个电路显示AD患者减少活动在回忆任务( 26]。早期的疾病过程也影响默认模式网络执行功能电路。该电路包括后扣带皮层(PCC)和显示减少活动相比,早期AD患者健康的参与者( 27]。广告的严重和影响这些地区相比相对举行保护在其他地区,如小脑,似乎有些不通过疾病过程( 28]。诊断的临床前阶段,药物治疗这一阶段对减缓疾病的进展[至关重要 29日]。临床前阶段是紧随其后的是三个主要阶段的症状:温和,温和,和严重,每个特点是越来越严重的认知障碍。因此,温和,早期,症状包括即记忆丧失和集中的问题。温和的中间阶段,代表最长的阶段,症状可能包括麻烦记忆事件,很难融入到成功的解决问题的思想和行动,冲动行为,注意力持续时间缩短,语言困难,和潜在的不安和/或搅拌。严重的晚期,病人不能沟通和完全依赖别人对我的关心。广告是无情地进步和致命的5到10年内( 30.]。最近,一种新的早期的广告已经提出并指定广告的前驱期。这个过渡阶段的广告也称为轻度认知障碍(MCI)的症状包括证据情景记忆丧失、延迟回忆,减少执行能力和行为问题最明显的抑郁,焦虑,睡眠障碍( 31日]。有趣的,关于抑郁症,研究表明20 - 25%的AD患者患有严重抑郁发作和另一个20 - 30%的患者症状轻微抑郁的 32]。

 4所示。广告的病理:神经原纤维缠结和<斜体>β< /斜体>斑块 4.1。神经原纤维缠结

神经原纤维缠结(非功能性测试)是细胞内病变,表示功能)的一个关键标志广告病理特征( 33, 34]。非功能性测试蛋白质总量显示明显的细胞毒性,通过这种毒性引起单元范围的信号功能障碍和神经细胞死亡( 33- - - - - - 35]。除了τ病理细胞骨架的影响,有潜在的毒性与转译后的修改相关τ和骨料形式。过度磷酸化τ微管的分离时,安排成纤维结构称为成对螺旋细丝(公积金) 34, 36]。这些纤维和不溶性公积金被认为是主要的非功能性测试的组件 34, 37, 38]。磷酸化τ,以及它产生的聚集,导致破坏的细胞信号和轴突运输( 34, 39]。

虽然非功能性测试的毒性作用似乎足以引起局部神经元死亡,非功能性测试的真正致病性和过度磷酸化τ是倾向“prion-like”混乱蔓延整个大脑病理学( 40- - - - - - 42]。后期组织样本的广告显示大脑混乱的直接融合和位置之间的相关性病理症状恶化和严重程度报告死亡之前( 40, 42]。由于这种关系,据信可能传播的非功能性测试负责症状进展和特点Braak分期中看到广告( 40, 42]。此外,发现可溶性τ的大脑区域,在死的时候,没有显示出非功能性测试,尤其是会与线性进步Braak分期病人生活,表明τ(而不是缠结本身)是移动的特性,允许非功能性测试的传播病理学通过大脑( 43]。最后,immunohistological文化的初级神经元的研究表明存在聚合τ是足以引起进一步的错误折叠的τ,因此支持“prion-like”方法(τ)和非功能性测试通过广告传播的大脑 42]。

 4.2。<斜体>β< /斜体>病理学

老年斑是细胞外的病变特征的广告。这些斑块主要组成的 β蛋白质聚集欠很大一部分他们的寿命,稳定性,和由此产生的毒性、β褶板二级结构,证明了难降解通过正常小胶质间隙过程( 44, 45]。的一个 β蛋白质片段酶分泌酶裂解的产物的淀粉样前体蛋白(APP) [ 46, 47]。蛋白水解酶负责前体蛋白包括的乳沟 α- - - - - -, β- - - - - -, γ分泌酶。的 α分泌酶负责的好途径,” β蛋白质片段本身裂解细胞外分离站点( 48, 49]。这在一个乳沟 β蛋白质片段防止后续 γ从制作一个完整的乳沟 β肽,从而防止毒害神经的聚合( 46, 47, 49]。amyloidogenic通路需要连续的协同 β- - - γ-secretases产生一个完整的 β从细胞质羧基末端片段完全释放,如图 2( 47, 50, 51]。酶都劈理 β- - - γ分泌酶、脂溶性 β1-40/42可能起到毒害神经的作用在低聚物的或纤维状的形式( 52]。在广告的大脑,一个平衡的监管 β1-40和一个 β1-42被中断,这样大部分分泌 β是fibril-prone 1-42片段( 52, 53]。这是形成鲜明对比 β岁的正常分泌的大脑,其中的90% β第1 - 40是高度可溶的片段采用纤维形成速度缓慢足以允许适度间隙的蛋白质( 52- - - - - - 54]。

的一个 β级联和潜在的治疗,最近在人类临床试验失败了。一个高度示意图说明所涉及的主要步骤 β生产和沉积认为发生在大脑的广告。生产开始后劈理的应用 β——或者 γ-secretases其次是寡聚物的形成和纤维,最终沉积到细胞外的斑块。广泛,治疗是一个目标 β形成或间隙小胶质细胞介导的。此外,连接的 β最终的突触丢失和细胞死亡通过混乱的发展有关。

 5。临床试验涉及疾病修饰治疗针对<斜体>β< /斜体> 5.1。一个<斜体>β< /斜体>假说

对于超过25年, β假设(或淀粉样蛋白级联假说)一直是中央理论在广告领域,假定一个 β是广告的主要原因,它促进了τ聚合成非功能性测试,最终导致神经元死亡( 55]。一个假设是,当 β总量(成纤维或更确切地说成低聚物),它触发神经退化过程导致的损失在广告记忆和认知能力。强烈支持这一假设来自知识的所有已知的突变,导致早发性广告的整体效果增加的水平 β( 56]。因此,如果广告的发展被认为与一个对齐 β假设,由此可见,药物干预针对任何离散一步假设关于低聚物或斑块形成持久性函数来阻碍 β负载和认知能力下降。这个框架提供了一个逻辑发展的支柱药品针对目标广告的致病机制,而随之而来的认知特点的痴呆症状。这些药品的方法包括那些针对初始致病性处理的应用 β- - - γ分泌酶,以及那些关心这个酶乳沟的产品(见图 2)。

 5.2。方法

以下对临床试验数据旨在被包容、全面,但不是一个详尽的清单之前所有临床试验涉及广告。的性质 β假说及其逻辑上合酶和免疫疗法可以调查任何和每一个发现的离散目标可能影响 β。这个领域的深度因此导致大量冗余能力,这样大多数技术相关但不同的药品导致类似临床失望,具有独特的发现作为惯用规则的例外。对抗这种倾向冗余和维持的疗效综述作为一个整体,审判引用被选出的能力作为代表出版物在其离散群体。新近出版的并不是作为一个严格的指导方针在数据库搜索;然而,大多数选择引用在15岁。这可能是由于临床试验的步伐在一般情况下,神经集中专门临床试验,或相对新奇的 β假设在整个广告方案的临床干预。

 5.3。临床试验结果

酶劈理的应用 β依靠顺序处理前体蛋白的酶 β网站应用裂开酶1 (BACE-1)和 γ分泌酶( 49, 50]。的释放 β从应用程序需要解理在蛋白质片段 β- - - γ网站,要么催化的抑制是足以防止积累 β在细胞外空间( 47, 48, 50]。候选药物开发计划包括BACE-1抑制剂和 γ分泌酶。证据的药物接触BACE-1抑制剂从减少经常是被推断出来的 β与这样一个抑制剂浓度的后续治疗,由淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)淀粉样蛋白或免疫测定分析( 57, 58]。2017年的一项研究由比利亚雷亚尔et al .,使用小鼠模型先进的年龄,显示减少等离子体 β1-4098%,一个 β1-4290% verubecestat BACE-1抑制剂治疗。此外,本研究发现A的水平 β1-40和一个 β1-42(分别减少62%和68%)脑脊液(CSF) ( 59]。人类研究显示有关的减少类似的结果 β水平与BACE-1抑制剂atabecestat对治疗的反应。安慰剂对照研究的第一阶段的结果患者早期广告显示一个减少高达95%的有毒 β水平的脑脊液治疗atabecestat [ 58]。与这些承诺减少的结果 β水平,严重的归属 β假设将逻辑结论平行减少认知障碍。然而,多中心的III期研究结果verubecestat轻中度广告显示恶化认知(类似于观察安慰剂条件)所定义的阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive (ADAS-cog)和阿尔茨海默病合作研究活动的日常生活库存规模(ADCS-ADL)在低收入和高剂量治疗条件(12毫克/天与40毫克/天)( 57]。此外,低收入和高剂量治疗组显示统计学意义严重不良反应的发生率与安慰剂组相比,包括肝酶升高( 57]。此外,研究verubecestat前驱的广告显示恶化认知定义的临床痴呆评定Scale-Sum盒(CDR-SB)高剂量治疗组(40毫克/天)和安慰剂条件相比,以及不断增加的副作用发生率治疗组( 60]。初步特别的统计分析阶段ii iii atabecestat研究表明类似的不良事件的发生率,以及认知能力的下降措施独特的持续观察在安慰剂组下降( 61年]。最近,BACE-1抑制剂,lanabecestat,被赞助商放弃当一个独立评估的三期临床试验表明,药物可能满足主要的端点( 62年]。最后,添加这些失败是由诺华最近披露,它的调查,由于BACE-1抑制剂,umibecestat,在两个ii iii期研究由于恶化在某些认知功能在一个预先计划的临时措施分析。赞助商的参与者在研究得出的结论是,潜在的好处不大于风险 63年]。

除了临床尝试抑制病原 β分泌酶劈理的应用, γ分泌酶也看着一个潜在的目标为减少 β和救援的认知功能。类似的试验BACE-1抑制、目标接触是推断从减少 β的水平。2009年的一项研究的 γ分泌酶抑制剂药semagacestat发现存在剂量依赖的相关性降低 β生产在口服剂量240毫克(84% 64年]。尽管承诺的削减 β水平,随后2013三期临床试验发现认知功能评估的恶化ADAS-cog ADCS-ADL,在高剂量治疗与安慰剂相比( 65年]。此外,重大不良事件,包括增加的非黑素瘤皮肤癌发病率,减肥,晕厥,被发现与治疗有关。这些高剂量相关的副作用治疗(140毫克/天)导致更高水平的治疗停药相比安慰剂(30%比11%)。此外,高死亡率被发现治疗组接受140毫克相比安慰剂组(14和9例)( 65年]。Avagacestat,额外的 γ分泌酶抑制剂,被发现导致更少的显著减少 β1-40和一个 β1-42水平(分别为10 - 15%,5 - 9%)与前面讨论的候选药物( 66年]。此外,avagacestat显示增加脑萎缩以体积磁共振成像(MRI)相比显著安慰剂( 66年]。第二阶段的研究avagacestat显示严重不良事件的发生率高剂量(125毫克/天),在其他所观察到的类似 γ分泌酶抑制剂以及不利的认知变化以ADAS-cog高剂量治疗(100毫克和125毫克/天)和安慰剂( 67年]。然而,它没有出现认知功能下降的观察到在第二阶段研究与观察到的脑萎缩的增加( 67年]。

除了抑制酶负责amyloidogenic处理应用,药物已经试图直接目标的产品 β- - - γ分泌酶乳沟。这个类的一个 β一般单克隆抗体靶向药物 β各种状态的溶解度和聚合( 68年]。这种类型的药物,假定目标接触导致间隙增加或减少的沉积 β因此可以通过一个评估 β您的宠物分析和免疫测定。坚持一个 β假设希望减少 β镜像的浓度减少认知能力下降。

抗体特定于 β前一代的纤维形式包括aducanumab, solanezumab, crenezumab。这些抗体目标低聚物的可溶性,protofibrillar β。抗体aducanumab显示适度的各子阶段第一阶段试验的成功 68年]。这样的成功包括显著稳定的认知能力下降据细微精神状态检查(MMSE) [ 68年]。这个试验最初是在第三阶段结束徒劳,这意味着观察对认知的影响并不是复制到人口统计在一个更大的试验( 69年]。这些III期研究结果的解释与举行的初步研究aducanumab证实了抗体的能力降低的沉积 β斑块( 68年]。这种差异明显的目标接触和临床结果之间,如前所述,表明一个 β是一个无效的目标。然而,截至2019年10月,生原体已经宣布这种徒劳的重新评估分析显示23%的认知能力下降aducanumab的高剂量治疗组(10毫克/公斤)与安慰剂相比,评估CDR-SB [ 70年, 71年]。这个评估是为了应对额外的可用性数据中未使用原来的徒劳的分析,和结果的变化被认为只有在没有额外的好处的高剂量治疗组与其他配料,或评估的其他子组试验( 70年- - - - - - 72年]。这鲜明的结果差异小组再分析引发了一些怀疑的有效性评估徒劳分析生原体回归寻求监管美国食品及药物管理局批准aducanumab [ 73年]。

solanezumab III期研究的结果,针对可溶性抗体 β肽,无法显示显著降低认知能力下降当评估MMSE和ADAS-cog相比安慰剂治疗组( 74年]。不良事件的发生率,包括维生素D缺乏和脊柱骨关节炎,治疗和安慰剂组之间没有显著差异(84.5%比83.4%)( 74年]。除了离散目标的可溶性和不可溶性形式 β,可以目标两者之间的过渡,crenezumab管理。crenezumab II期临床试验的结果显示没有明显的稳定或减缓认知能力下降的ADAS-cog或CDR-SB在低剂量(300毫克/天)或高剂量(15毫克/公斤) 75年]。不良事件的发生率是相似的在低剂量、高剂量和安慰剂条件,因此不太可能与药物的管理( 75年]。尽管这种明显缺乏效果,高剂量治疗组发现有显著增加的CSF水平 β1-42。这增加了一个 β很难解释,因为它可以显示的间隙 β(的效果)或增加动员 β为了减少沉积(预期效果)。这第二阶段试验的事后统计分析表明,可能有认知利益来源于高剂量治疗与crenezumab评估ADAS-cog(结果未见的重估CDR-SB)。这可能表明增加功效取决于早些时候和高剂量治疗crenezumab [ 75年]。

药物干预旨在纤维形式的 β包括药物bapineuzumab和gantenerumab。第一阶段试验的结果bapineuzumab显示增加等离子体 β水平在高剂量治疗(5毫克/公斤) 76年]。这可能是由于减少间隙 β,或者增加动员的结果减少沉积。尽管这种不确定性,第三阶段的结果,证实了纤维的减少 β与bapineuzumab对治疗的反应,建议增加一个的动员 β当观察到的瞬态的机械原因增加的 β水平( 77年]。然而,尽管证实减少纤维 β水平,三期试验的结果显示,认知能力下降无显著差异治疗组和安慰剂之间评估ADAS-cog和残疾评估老年痴呆症(爸爸) 78年]。重大不良事件记录在应对bapineuzumab包括无症状的存在amyloid-related成像异常( 78年]。最后,第三阶段的原纤维的研究针对gantenerumab早期停止了徒劳治疗之间由于缺乏统计学意义(高剂量:225毫克;低剂量:105毫克)和安慰剂组脑萎缩的措施(以体积MRI)脑脊液 β的浓度,认知能力下降(以CDR-SB、MMSE和ADAS-cog),和治疗或疾病相关的不良事件的发生率 79年]。表 2最近的临床试验的总结发现针对β-淀粉样蛋白级联。

最近的临床试验的失败包括β-淀粉样蛋白假说。

代理 目标/机制(相关参考文献) 试验阶段 失败的原因 评论
γ分泌酶抑制剂
药Semagacestat ( 65年] 三世 毒性和缺乏有效性 恶化的认知
Avagacestat ( 66年] 二世 毒性和缺乏有效性
单克隆抗体, β或其寡聚物或纤维
Bapineuzumab ( 78年] 三世 缺乏有效性 无症状amyloid-related成像一个 β令
Aducanumab ( 68年, 69年] 三世 徒劳的分析 预测,试验不会提高认知
Solanezumab ( 74年] 三世 缺乏有效性 还测试了前驱的广告
Gantenerumab ( 79年] 二世 缺乏有效性
Crenezumab ( 75年] 二世 缺乏有效性
BACE-1抑制剂
Verubecestat ( 57] 三世 缺乏有效性 恶化的认知
( 60] 三世 缺乏有效性 测试前驱的广告
Atabecestat ( 61年] 三世 毒性 恶化的认知
Lanabecestat ( 62年] 三世 缺乏有效性 恶化的认知

虽然一个 β假设本身的酶和免疫疗法之前所讨论的,这些策略并不描述所有 β解决处理。阿尔茨海默氏病白蛋白替代(AMBAR)管理研究是目前正在进行的多中心试验阶段ii iii。AMBAR包括血浆置换治疗白蛋白替代,以增加 β动员。主要试验结果是评估的认知变化ADAS-cog和ADCS-ADL 80年]。

简要讨论当前tau-targeted试验证明是有效的,比以往任何时候都更关注开始放在目标之外 β。类似于免疫治疗策略试图目标 β,目前很多试验尝试关注被动免疫病理和原生形式的τ( 81年, 82年]。C2N 8 e12汽油是一个被动免疫治疗方法针对τ。这个抗体是特定于聚合τ病理细胞存在于非功能性测试。第一阶段的实验而非广告关注核上的麻痹和发现药物本身是安全的剂量从2.5到50毫克/公斤。这个试验是目前在第二阶段随机剂量确定疗效[ 82年]。RO7105705 semorinemab,是另一个被动免疫与细胞外τ和目标病理τ的磷酸化丝氨酸残基。第一阶段的实验没有发现严重不良事件与药品管理局和生物利用度为70%时进行皮下注射( 83年, 84年]。这个试验是目前在第二阶段和计划使用ADAS-cog和ADCS-ADL作为主要的端点测量认知改变的治疗( 81年, 83年, 84年]。

 5.4。试验失败的潜在原因

几乎一致的试验失败上的有效性显著的阴影 β假设。然而,可能存在问题的广告中常用的方法适当的临床试验,使试图分析这些试验的结果。应该考虑这些问题,在适度的隔离从假设的有效性的担忧不断增加。例如,试验设计的潜在弱点开始临床有意义的端点的名称确定的协议提出在印第安纳州。实现端点表示试验和假定的成功可复制的结果在一个大型consumer-patient人口。广告试验中,临床上最重要(直接)端点认知改善和拯救大脑活动( 85年]。除了直接的端点,会议等间接端点的生物标志物变化也可以使用在审判过程中由于这些评估的相对缓解和降低成本。在广告试验,生物标志物的脑脊液浓度 β42,总τ,p-tau。自动免疫测定(ELISA等)可用来量化这些生物标记物的浓度可以在广告的诊断非常有用,即使在早期阶段( 86年- - - - - - 88年]。然而,尽管有用性作为诊断工具,这些生物标记物的依赖(和生物标志物的变化特征的临床试验)为端点是不够的 85年]。这被认为是在verubecestat前面讨论的试验,atabecestat,药semagacestat [ 58, 61年, 64年]。这些药物的试验显示承诺减少的结果 β浓度与恶化或改变认知。除了分析, β您可以进行PET扫描来评估这种蛋白质浓度的变化。不幸的是,这一措施落入同样的问题与分析,减少的目标 假定诱发肽在疾病过程中,虽然有前途,意味着很少,如果不通过改善认知能力反映出来。相比这些主观的端点,PET扫描可以用来说明代谢活动的变化,由于试验干预( 89年, 90年]。具体来说,PET扫描会增加后扣带和颞顶区域的活动,广告显示显著降低新陈代谢的大脑相比,一个健康的控制( 89年, 90年]。此外,使用生物标志物作为目标接触的指标减少,虽然表面上合乎逻辑的,尤其当涉及不足 β针对免疫疗法,由于抗体的可能性大(虽然大是不太可能比其他基于抗体的治疗在临床上有用的单克隆策略)( 91年, 92年]。换句话说,减少有毒 β与单克隆抗体对治疗的反应并不立即暗示这种抗体的绑定 β本身或正确的抗原决定基( 91年- - - - - - 93年]。抗体可能绑定一个意想不到的目标,由于辅助机制,减少的结果 β。然而,任何意想不到的绑定可能有副作用,使试验结果 91年, 93年]。

救援或稳定的认知是所有广告试验的最终目的。因此,认知测试通常是用作直接端点来评估药物的疗效,因为它涉及到这首要的目标。然而,这些测试是主观的管理,测试人员之间有很大的差别,以及试验站点之间。ADAS-cog的点,2008年的一项研究显示,测试过程的变化导致显著不可靠的得分( 94年]。ADAS-cog的此外,2015年的一项研究显示低可靠性的政府之间的认知变化的测量测试在同一病人,尽管离散测试的可靠性是足够的 95年]。如果缺乏可靠性测量变化的认知是正确的,那么任何研究,使用ADAS-cog(包括verubecestat前面讨论的试验、药semagacestat avagacestat, solanezumab, crenezumab,和bapineuzumab)以这种方式可能不会报告准确发现认知障碍,最重要的广告目的的临床干预。

最后一个原因,临床试验在广告可能没有达到预先设计端点是安慰剂对照的分析组特别是样本量不足。例如,不同寻常的安慰剂组改善限制确定药物的能力确实是有效的。另一方面,快速下降,在安慰剂组可能误导建议过于强烈的从治疗中受益。这反过来可能会错误地说服赞助商欠功率后续试验预期效果同样强劲( 96年]。

 6。未来的发展方向

随着广告的困境在明确有效的未满足的大小和成本 β的治疗,更多的关注被放在新的目标和制定准确的发现疾病进展的假说。此外,试验失败惹内省方法和程序的有效性。开始使用动物模型来预测疗效和毒性在临床前研究中,可能会有改进的余地。虽然不可否认动物模型提供重要的数据研究,这些研究能够正确地预测人类毒性在只有70%的情况下( 97年, 98年]。因为这些动物毒性研究是在审判过程的早期,这可能使很大一部分与潜在毒性的药物在人类过度继续在试验过程中。例如初始BACE-1抑制剂研究的试验结果,其中肝毒性不是初步指出的小鼠模型尽管是驱动力的终止试验( 57, 99年]。这并不是说完全删除的动物研究在临床试验过程中是必要的或谨慎,只是谨慎需要施加在小鼠模型的结果推断人类,尤其是在广告研究。一个方法可能有助于减轻依赖动物模型的影响是使用诱导多能干细胞(iPSC)源自人类与广告。这些细胞将允许的使用调查组织,人体细胞的特异性毒性,更重要的是,人类细胞中发现与潜在的未知的修改广告( One hundred.]。此外,生成和验证的成本research-grade细胞系细胞则涵盖了从10000年到25000年,美元呈现增加名义价格在整个药品生产的计划 101年]。没有错,但是,没有方法和使用则发现其在一个潜在的缺陷缺乏能够准确地拟表型制药的行为在一个复杂的三维结构,如发现在大脑中已经有超过1000亿个神经元,数以万亿计的突触,而不是二维结构中发现的细胞培养( 102年, 103年]。

未来的尝试有针对性的广告治疗可能涉及使用反义寡核苷酸(麻生太郎)改变目标表达式。这些策略对τ病理可能特别有用,在小鼠模型已经显示出改善学习和记忆在冲击避免任务应对治疗GSK-3麻生太郎 β主激酶之一,负责τ的hyperphosphorylation和随后的功能障碍 104年]。另外,这个研究显示减少氧化应激的标记,通常在组织受到τ病理学的影响,发现对治疗的反应和RNA干扰( 104年]。然而,尽管有这些有前景的结果,使用ASOs神经退行性疾病的临床治疗历来是昂贵的无法理解,甚至对患者健康保险( 105年, 106年]。此外,ASOs找到限制的能力,或相对缺乏,穿过BBB和与适当的目标( 107年]。

在面对 β假说驱动的临床失败,甚至考虑到潜在的aducanumab成功,有越来越多的兴趣的发现新的生物分子的目标广告治疗。转录组和蛋白质组学方法可以用来识别新的潜在目标,以及检查特定的治疗方法对这些目标的影响( 108年, 109年]。

 7所示。结论

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性和致命的神经退行性疾病,主要影响老年人和痴呆的最常见原因 110年]。目前,它折磨着550万人,预计这个数字到2050年的三倍。到目前为止,广告背后的第三大死因是心脏病和癌症,700000美国人 年龄 > 65年 年估计遭受广告当他们死 111年]。此外,疾病是实质性的成本为2590亿美元医疗美元将管理疾病目前,到本世纪中叶,预计成本飙升超过1.2万亿美元,这将完全破产的美国医疗保健系统( 112年]。从这些数据显然对患者迫切需要有效的治病的药物。目前fda批准的药物包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体激动剂提供症状缓解和有效性较低。事实上,胆碱酯酶抑制剂和门冬氨酸最近的一份研究表明,这些药物对认知功能有弱有益的影响 113年]。此外,一个重要的投资目标的不同方面的临床试验 β假设被证明是徒劳的,这一点。迄今为止,制药行业已经花了超过35亿美元的阿尔茨海默氏症的研究和开发在过去4年失败率为99.6% ( 96年]。人们常说我们的失败比成功和如果这确实是真的,我们应该接受 β可能是一个痴呆的效果不是一个原因。因此,我们认为,阿尔茨海默氏症领域应该继续检查 β策略(尤其是在光生原体的先发制人的提交为aducanumab FDA的批准),还关注其他潜在的药物靶点包括但不限于病态形式的τ,反义寡核苷酸(ASOs),或其他遗传方法包括CRISPR。此外,其他潜在目标看到早期的成功在临床试验中包括那些针对端粒酶,MAOB,核受体、神经发生,和p38a抑制剂( 114年]。临床工作还应该加倍下注病态形式的τ特别是在最近的两篇文章表明τ远远超过的淀粉样蛋白在预测未来脑萎缩的位置。在第一项研究中,β-淀粉样蛋白斑块似乎后来者的疾病而不是提前触发无统计差异在血小板负载在早期被发现,微妙的认知困难,表明β-淀粉样蛋白可能不会引发最初的疾病进展( 115年]。在第二项研究中,利用τPET成像(FDA)目前正在审查的作者雄辩地证明了在AD患者早期临床阶段,τ宠物脑部扫描预测脑萎缩的位置由核磁共振测量1 - 2年后,但淀粉PET成像预测要么τ的位置和未来萎缩( 116年]。

最后,功能型,先前的结果表明,AD动物模型不能预测人类功效和毒性;因此,未来的方法应该扩展到包括使用人类诱导多能干细胞来源于广告除了继续使用合适的动物模型。使用这些细胞可以允许一个更好的重演人类广告的疾病过程,可能翻译更有利的药物毒性和有效性。新疗法,预防、减缓或阻止疾病急需,打击日益增多的老年痴呆症负担在美国和世界各地。

 的利益冲突

TR、ES、AO宣布的研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

 作者的贡献

ES、TR和AO导致了写作的手稿。使用TR负责构建数字和表在这个手稿。

 确认

这项工作是由美国国立卫生研究院拨款2 r15ag042781-02a1。

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