GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi 10.1155 / 2020/8903610 8903610 研究文章 抑制基质金属蛋白酶与bb - 94防止Caerulein-Induced胰腺炎通过调节中性粒细胞和巨噬细胞激活 吴 Zengkai 1 2 Mulatibieke Tunike 3 妞妞 Mengya 1 2 李 本 1 2 戴 Juanjuan 1 2 叶 鑫 1 2 他 严 1 2 陈 Congying 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2621 - 0239 温 李 1 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3550 - 6127 胡 Guoyong 1 2 新生 艾丽卡 1 美国胃肠病学 上海综合医院 上海交通大学医学院 上海 中国 shsmu.edu.cn 2 上海胰腺疾病的重点实验室 胰腺疾病研究所 上海交通大学医学院 上海 中国 shsmu.edu.cn 3 部门的干部病房 新疆维吾尔自治区人民医院 新疆 中国 2020年 28 4 2020年 2020年 30. 11 2019年 04 04 2020年 08年 04 2020年 28 4 2020年 2020年 版权©2020吴Zengkai et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景/目的。抑制基质金属蛋白酶(MMPs),特别是MMP-9、变弱白细胞浸润和胰腺癌和遥远的器官损害在急性胰腺炎(AP)。然而,目前尚不清楚基质金属蛋白酶调节炎症细胞的活化。在这项研究中,我们调查的影响,抑制基质金属蛋白酶嗜中性粒细胞和巨噬细胞激活caerulein-induced胰腺炎。 方法。美联社在Balb / C小鼠诱导十小时腹腔内注射caerulein (100 μ克/公斤)和有限合伙人(5毫克/公斤)。MMP抑制剂,bb - 94(20毫克/公斤)腹腔注射30分钟前美联社归纳。胰腺炎由组织学证实,血清淀粉酶和脂肪酶。表达胰腺炎性介质和NF - κB激活进行评估。骨骨髓来源中性粒细胞(BMDNs)和巨噬细胞(BMDMs)是孤立的。BMDNs被佛波醇激活12-myristate 13-acetate (PMA, 50 ng / ml)和中性粒细胞活性氧(ROS)生产记录。BMDMs与10 ng / ml干扰素-刺激 γ和100 ng / ml LPS诱导M1巨噬细胞极化。 结果。胰腺MMP-9显著调节和血清MMP-9 caerulein-induced胰腺炎中却在增加。抑制MMP bb - 94改善胰腺组织损伤和减少促炎细胞因子(TNF的表达 α和il - 6)或趋化因子(CCL2和CXCL2)和NF - κB激活。此外,使用隔离BMDNs BMDMs,我们发现明显抑制MMP bb - 94中性粒细胞减少ROS生产、抑制炎症巨噬细胞极化和NF - κB激活。 结论。我们的研究结果表明,抑制MMP bb - 94保护针对caerulein-induced胰腺炎胰腺炎症反应通过调节中性粒细胞和巨噬细胞激活。

 上海浦江计划 19 pj1408400 18 pjd041 中国国家自然科学基金 81800566 81900585 81670584 1。介绍

急性胰腺炎(AP)是一种常见的和潜在的威胁生命的胰腺发炎的疾病,全世界对胃肠疾病住院的主要原因( 1- - - - - - 3]。总体死亡率与美联社已经减少,但死亡率严重美联社的特征是持续的器官衰竭与胰腺坏死仍高达30% ( 1]。尽管大量的发病率和死亡率,仍然没有批准的AP患者特定治疗。美联社仅限于管理支持性护理,这部分是由于我们不完全了解AP病理生理学。涉及多年,过早中的胰蛋白酶原激活胰腺腺泡的细胞(PAC)启动美联社,导致PAC损伤( 4, 5]。受伤的pac产生促炎介质循环白细胞招募到胰腺,进而放大局部和全身炎症反应,导致多器官功能衰竭( 6- - - - - - 8]。

基质金属蛋白酶(MMPs)函数作为蛋白质肽链内切酶裂开大部分矩阵以及许多nonmatrix目标,如趋化因子、细胞因子、粘附分子( 9- - - - - - 11]。已经被报道,某些基质金属蛋白酶,特别是MMP-9胰腺炎的严重程度密切相关,遥远的器官损伤胰腺炎以及不同实验模型的AP患者( 12- - - - - - 19]。在文献中越来越多的证据表明与广谱抑制基质金属蛋白酶抑制剂变弱白细胞浸润,系统性炎症反应和组织损害在美联社 12, 14, 16- - - - - - 18]。然而,MMP的作用和机制抑制炎性细胞激活仍然遥遥无期。因此,在这项研究中,我们试图研究抑制MMP-9 bb - 94 caerulein-induced胰腺炎的中性粒细胞和巨噬细胞的激活。

首先,我们发现胰腺MMP-9显著调节,并在caerulein-induced胰腺炎血清MMP-9也升高。抑制MMP bb - 94减毒胰腺水肿、炎症浸润、坏死,并显著地降低胰腺癌促炎细胞因子和趋化因子表达和NF - κB激活。此外,使用孤立骨骨髓来源中性粒细胞(BMDNs)和巨噬细胞(BMDMs),我们发现抑制MMP bb - 94显著降低中性粒细胞活性氧(ROS)和抑制炎性巨噬细胞极化。这些发现显示,基质金属蛋白酶,尤其是MMP-9,发挥着至关重要的作用在调节炎症细胞的激活在美联社,这表明专门针对MMP-9可能是一个潜在的治疗方法治疗AP。

 2。方法 2.1。动物

Balb / C小鼠(男,6周、20 - 21 g)购自上海SLAC实验动物有限公司(上海,中国)。1周的动物被安置在specific-pathogen-free条件下的温度22°C和12 h黑暗/光周期和允许标准的啮齿动物的饮食和水试验前随意。所有的老鼠(男,21 - 22 g)被随机分配到实验组( n = 5 每组)。所有程序都是动物伦理委员会批准的上海交通大学医学院(SYXK 2013 - 0050,中国上海)。

 2.2。归纳实验胰腺炎和治疗

Caerulein-induced胰腺炎(CER)曾在这项研究中,这是一种非侵入性,被广泛使用,据美联社(高度可再生的模型实验 20.]。CER被10小时腹腔注射诱导caerulein (100 μ克/公斤)和有限合伙人(5毫克/公斤)腹腔注射后立即注入caerulein。老鼠牺牲人道12 h后第一个caerulein注入。老鼠收到同样体积的生理盐水作为控制。bb - 94(20毫克/公斤)腹腔注射第一注入caerulein之前30分钟。

 2.3。血清学试验

血液样本收集和离心机在4°C 2000 rpm 20分钟获得血清。测量血清淀粉酶和脂肪酶的酶动力学化学使用商业工具根据制造商的协议在罗氏/日立模块化分析系统(瑞士罗氏公司)。血清MMP-9测量由ELISA根据制造商的协议(Westang生物科技有限公司、上海、中国)。

 2.4。Hematoxylin-Eosin和免疫组织化学染色

新鲜标本的胰腺中性的多聚甲醛固定在4% 24 h,嵌入在石蜡,4 μm)染色的部分处理标准程序(如前所述)( 21]。胰腺部分得分从0到3(0:正常,3:严重)水肿、炎症和坏死( 22),分别由两个独立的盲目的方式经验的病理学家。免疫组织化学染色,内源性过氧化物酶被3%的过氧化氢。部分被孵化一夜之间在4°C单克隆抗体Ly6G (1: 50, Abcam,剑桥,英国)。冲洗后磷酸缓冲溶液(PBS)三次,部分与二次孵化的1 h抗体37°C,然后由一个超灵敏SP工具包和一个可视化多巴胺B工具包(Maxin、福州、中国)和光学显微镜下检查(徕卡,位于德国)。

 2.5。定量聚合酶链反应

胰腺组织的总RNA提取并使用试剂盒BMDMs试剂(表达载体、钙、美国)如前所述[ 23]。总RNA的互补脱氧核糖核酸样本准备使用上标2前置放大工具包(Fermentas,医学博士,美国)根据制造商的指示。的合成cDNA被用作模板中存在与gene-specific intron-spanning引物列在表中 1。定量PCR (qPCR)进行ABI棱镜7900 ht序列检测系统(应用生物系统公司、钙、美国)使用KAPA SYBR工具包(美国威明顿KAPA生物系统公司)。目标基因的相对表达水平是规范化的看家基因 β肌动蛋白,褶皱的变化计算使用比较CT (2−ΔΔCT)方法。分析了每个目标基因在每个实验一式三份一式三份。

PCR基因引物序列。

基因(鼠标) 引物序列
MMP-9向前 5 ′ -AGACGACATAGACGGCATCC-3 ′
反向 5 ′ -TGGGACACATAGTGGGAGGT-3 ′
CCL2向前 5 ′ -AGACGACATAGACGGCATCC-3 ′
反向 5 ′ -TGGGACACATAGTGGGAGGT-3 ′
CXCL2向前 5 ′ -CGCCCAGACAGAAGTCATAG-3 ′
反向 5 ′ -TCCTCCTTTCCAGGTCAGTTA-3 ′
伊诺向前 5 ′ -AGGGAATCTTGGAGCGAGTT-3 ′
反向 5 ′ -GCAGCCTCTTGTCTTTGACC-3 ′
肿瘤坏死因子- α向前 5 ′ -TCTCTTCAAGGGACAAGGCTG-3 ′
反向 5 ′ -ATAGCAAATCGGCTGACGGT-3 ′
il - 1 β向前 5 ′ -TTGACGGACCCCAAAAGAT-3 ′
反向 5 ′ -GAAGCTGGATGCTCTCATCTG-3 ′
il - 6向前 5 ′ -TTCATTCTCTTTGCTCTTGAATTAGA-3 ′
反向 5 ′ -GTCTGACCTTTAGCTTCAAATCCT-3 ′
β肌动蛋白向前 5 ′ -GTCCCTCACCCTCCCAAAAG-3 ′
反向 5 ′ -GCTCCCTCAACACCTCAACCC-3 ′
2.6。西方墨点法

胰腺组织总蛋白的提取(如前所述)( 21]。蛋白质浓度检测使用bicinchoninic酸测定工具包(Beyotime生物技术,中国)。40 μ每车道g蛋白质样本加载,分离10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)和转移到硝化纤维素膜(美国微孔)。BSA(5%)被用于60分钟,然后屁股被孵化主要抗体MMP-9 (Abcam 1: 500年,剑桥,英国),TNF - α(1:500年,Proteintech Rosemont,美国),il - 6(1: 500年,细胞信号技术,波士顿,美国),NF - κB p65(1: 400年,细胞信号技术,波士顿,美国),p-NF - κB p65(1: 400年,细胞信号技术,波士顿,美国),我 κB α(1:400年,细胞信号技术,波士顿,美国),导出 κB α(1:500年,细胞信号技术,波士顿,美国), β肌动蛋白(1:2000年,Proteintech Rosemont,美国),和 α辅肌动蛋白(细胞信号技术1:1000年,波士顿,美国)一夜之间在4°C。洗后的PBS含有0.1%渐变三次,墨迹图与山羊antirabbit探测或山羊antimouse IR-Dye 800年或700年连续波标记二次抗体1 h在37°C。信号被奥德赛可视化红外扫描仪(美国LI-COR)。不同蛋白质水平组被规范化 β肌动蛋白或 α辅肌动蛋白,目标蛋白质的磷酸化水平与他们的总体水平。目标提出了蛋白质折叠的相对表达变化与对照组相比。

 2.7。孤立骨骨髓来源的中性粒细胞和巨噬细胞和细胞培养

BMDNs和BMDMs分离小鼠股骨和胫骨。外科解剖的骨头后,股骨和胫骨刷新与无菌PBS (Sangon、上海、中国),通过70年 μm无菌过滤器(美国沃尔瑟姆费舍尔科学)获取原油骨髓细胞。在600 g离心后5分钟在4°C刹车,细胞resuspended 4毫升PBS和加载的不连续密度梯度Percoll(62%和81%)( 24)和离心机在1500 g 20分钟在4°C之间的制动,收集BMDNs Percoll层和悬浮在4毫升62%和81%红细胞裂解缓冲(eBiosciences multispecies)摇臂5分钟,清洗与PBS和离心机在RPMI1640 600 g resuspending前5分钟(美国洛根Hyclone)。BMDNs计算使用0.4%台盼蓝,通常纯度> 95%和> 90%的可行性。BMDMs收集Percoll层之上的62%,与PBS和离心机400克洗5分钟在4°C刹车。BMDMs然后计算使用0.4%台盼蓝,通常纯度> 95%和> 90%的生存能力,和培养6天heat-inactivated的边后卫在DMEM培养基补充10%,1%谷酰胺、青霉素和链霉素抗生素,1%和20 ng / mL - csf。后日文化,BMDMs与100 ng / mL LPS刺激和10 ng / mL IFN - γ有或没有bb - 94 24 h。天真的巨噬细胞(M0)离开如果担任控制。

 2.8。化学发光检测活性氧的生产

中性粒细胞ROS生产监控peroxidase-enhanced鲁米诺化学发光如前所述[ 25),使用协同H1板读者(BioTek Winooski,佛蒙特州,美国)。短暂,BMDNs镀(500000细胞/),然后添加50 μ鲁米诺和75单位/毫升辣根过氧化物酶,刺激和50 ng / ml佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA、σ)有或没有bb - 94预处理。ROS生产记录了30分钟。曲线下的面积(AUC)计算,规范化为每个鼠标/负控制运行,平均在运行,并转换为 的意思是 ± 扫描电镜 至少3种或3种以上的每个实验组小鼠。

 2.9。统计分析

所有数据了 的意思是 ± 扫描电镜 至少有三个独立的实验。对比两组被双尾学生的决定 t 测试。三个或更多的团体间的显著差异比较用单向方差分析Bonferroni期末测验。统计分析了使用GraphPad Prism 7.0版本(La Jolla、钙、美国)。 p 值< 0.05被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。MMP-9是急性胰腺炎的调节

在caerulein-induced胰腺炎,我们测量胰腺MMP-9 qPCR mRNA和蛋白水平和免疫印迹,发现信使rna和蛋白质含量MMP-9 caerulein-induced胰腺炎(图明显调节 1(一)和 1 (b))。同样,血清MMP-9显著升高(图 1 (c))。符合先前发表的研究( 19),我们在美联社表明MMP-9调节,这表明它可能是一个主要的监管机构在美联社的发病机制。

MMP-9 caerulein-induced胰腺炎时调节。(一)mRNA水平MMP-9胰腺。(b)蛋白质含量的MMP-9胰腺。(c)血清MMP-9水平。 n = 5 每组小鼠; ∗ p < 0.05 与对照组。

 3.2。抑制MMP bb - 94可防止Caerulein-Induced胰腺炎

我们下一个检查是否抑制MMP介导胰腺损伤。MMP的被一个广谱抑制MMP抑制剂,bb - 94 ( 12, 14, 16, 17),这是一种金属蛋白酶- 1的有效抑制剂,2、3、7、9。bb - 94是腹腔内注射第一注入caerulein之前30分钟。胰腺组织学和血清标志物评估12 h在第一次注射。我们观察到抑制MMP bb - 94明显减少胰腺组织学评估胰腺水肿,炎性浸润,腺泡的细胞坏死( p < 0.05 ,图 2 (b))。同样,血清淀粉酶和脂肪酶与bb - 94(图明显减少 2 (c))。符合之前的报道( 14, 17),我们的数据表明,MMP与广谱抑制MMP抑制剂防止caerulein-induced胰腺炎的严重程度。

抑制MMP改善胰腺组织学,血清淀粉酶和脂肪酶caerulein-induced胰腺炎。(a))染色的胰腺组织控制,CER, CER + BB94。(b)组织病理学部分的得分为水肿、炎症、坏死和组织病理学评分计算部分的得分总和。(c)血清淀粉酶和脂肪酶。 n = 5 每组小鼠; ∗ p < 0.05 与对照组; # p < 0.05 vs CER组。

 3.3。抑制MMP bb - 94减轻胰腺炎症

从以前的研究越来越多的证据表明,一个关键的角色在调停MMP-9器官损害和炎症反应 12- - - - - - 14, 17]。我们接下来检查bb - 94对胰腺炎症反应的影响。免疫组织化学染色的胰腺组织控制,caerulein-induced胰腺炎,caerulein-induced胰腺炎bb - 94显示MMP抑制减少胰腺炎症由Ly6G渗透染色(图 3(一个))。此外,嗜中性粒细胞的趋化因子(CXCL2)和巨噬细胞(CCL2)招聘也表达下调与bb - 94(图 3 (b))。NF -激活中枢促炎的信号 κB在胰腺在很大程度上抑制了bb - 94(图 3 (c))。最后,促炎细胞因子的蛋白质含量,包括TNF - α和il - 6被bb - 94(图明显下调 3 (d))。综上所述,这些结果表明,显著抑制MMP在美联社已故胰腺炎症反应。

抑制MMP减少caerulein-induced胰腺炎胰腺炎症反应。(一)免疫组织化学分析胰腺癌免疫细胞浸润,Ly6G中性粒细胞。(b)的mRNA水平CCL2 CXCL2胰腺。(c)蛋白水平的我 κB α,phospho-I κB αNF - κB和phospho-NF - κB在胰腺。(d) il - 6和il - 1的表达 β在胰腺中蛋白质印迹。 n = 5 每组小鼠; ∗ p < 0.05 与对照组; # p < 0.05 vs CER组。

 3.4。中性粒细胞和巨噬细胞活化的抑制MMP的调和

自抑制MMP明显减少胰腺炎症浸润,激活在内的扮演着重要的角色在中介额外的组织损伤( 26- - - - - - 28]。接下来,我们检查是否MMP抑制中性粒细胞和巨噬细胞活化的影响。孤立BMDNs和PMA刺激,ROS的有力催化剂生产中性粒细胞( 25的存在与否),不同浓度的bb - 94。我们发现PMA-induced中性粒细胞活性氧产量显著降低bb - 94预处理降低更为显著更高浓度的bb - 94 ( p < 0.05 ,图 4)。这些发现表明,抑制MMP减轻炎症反应通过减少中性粒细胞ROS生产。

抑制MMP的中性粒细胞减少活性氧的生产 在体外。骨骨髓来源中性粒细胞(BMDNs)孤立和刺激与佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA, 50 ng / ml;σ)。ROS总产量是由化学发光测量并记录了25分钟的(a) 1 μbb - 94和(b) 10 μbb - 94。(c)曲线下的面积(AUC)计算,规范化为每个鼠标/负控制运行。 n = 3 BMDN隔离/条件; ∗ p < 0.05 与对照组; # p < 0.05 vs PMA-stimulated组。

经典活化的巨噬细胞(M1)的特点是著名的促炎的表型和扮演一个重要角色在推动组织损伤( 29日]。确定bb - 94对炎性巨噬细胞极化的影响BMDMs与100 ng / mL LPS刺激和10 ng / mL IFN - γ诱导M1巨噬细胞极化的存在与否,不同浓度的bb - 94。M1 macrophage-specific标记的表达被qPCR检查。抑制MMP bb - 94减少的mRNA表达炎性巨噬细胞基因,包括伊诺,TNF - α,il - 1 β和il - 6 ( p < 0.05 ,数据 5(一个)- - - - - - 5 (c))。这些结果表明,MMP可能MMP-9,起着至关重要的作用在调节炎性巨噬细胞极化。自NF - κB信号通路导致巨噬细胞极化状态的维护 30.]。我们下一个检查bb - 94在NF -的影响 κB在M1-polarized激活巨噬细胞,发现抑制MMP明显下调的蛋白质水平》 κB α和p-NF - κB p65(数据 5 (d)和 5 (e))。总的来说,这些数据表明,抑制MMP的预防胰腺炎症反应通过抑制炎性巨噬细胞极化。

抑制MMP抑制炎性巨噬细胞极化 在体外。BMDMs不及时治疗是天真如果巨噬细胞或使用100 ng / mL LPS刺激和10 ng / mL IFN - γ有或没有bb - 94治疗24 h。M1 macrophage-specific标记,包括伊诺,il - 1 β、il - 6和TNF - α是衡量qPCR (a)与1 μbb - 94治疗,与5 (b) μbb - 94治疗,并与10 (c) μbb - 94治疗。(d和e)我的表达和量化 κB α,phospho-I κB αNF - κB, phospho-NF - κB在M1-polarized巨噬细胞免疫印迹。 n = 3 BMDM隔离/条件; ∗ p < 0.05 与对照组; # p < 0.05 有限合伙人+干扰素- vs γ刺激组。

 4所示。讨论

在这项研究中,我们证明了胰腺MMP-9调节,期间升高血清MMP-9 caerulein-induced胰腺炎。抑制MMP bb - 94保护胰腺组织学损害和降低血清淀粉酶和脂肪酶。我们进一步抑制MMP在胰腺炎性浸润的影响特征,表明抑制MMP-9 bb - 94显著减少胰腺嗜中性粒细胞浸润。此外,显著抑制MMP-9胰腺中性粒细胞和macrophage-specific趋化因子的表达下调,导致减少促炎细胞因子的表达和中央NF -促炎的信号 κ激活,可能通过抑制中性粒细胞ROS介导生产和炎性巨噬细胞极化。

基质金属蛋白酶家族的至关重要的作用在调节炎症反应参与各种炎性疾病,包括美联社( 14, 31日, 32]。基质金属蛋白酶的研究发表在美联社的多数都集中在他们的至关重要的作用在调节全身炎症和肺并发症与严重急性胰腺炎( 12, 13, 16- - - - - - 18]。有限的研究表明基质金属蛋白酶的影响,特别是MMP-9胰腺炎症反应( 14, 17]。在这里,我们表明,MMP-9的mRNA水平,但不是MMP-2,是调节在caerulein-induced胰腺炎(数据未显示),这表明在急性胰腺炎MMP-9发挥更主要的作用。有趣的是,抑制MMP bb - 94显著减少胰腺炎症浸润,下调表达介导的中性粒细胞和macrophage-relevant趋化因子和NF -中央促炎的激活信号 κB,导致促炎细胞因子的表达。Scannevin等人报道了一个高度的选择性化学抑制剂MMP-9, JNJ0966,这是一个有趣的潜在候选人将来检测在急性胰腺炎模型( 33]。

嗜中性粒细胞浸润发生在急性胰腺炎的早期阶段,在美联社的发展起着至关重要的作用 26]。Gukovskaya等人表明,渗透到中性粒细胞介导的胰腺组织损伤通过NADPH oxidase-mediated ROS生产( 34]。进一步的研究表明,嗜中性粒细胞MMP-9促进中性粒细胞迁移,胰腺胰蛋白酶原激活,pancreatitis-associated肺损伤 在活的有机体内( 12, 14]。使用孤立BMDNs,在这项研究中,我们发现显著抑制MMP bb - 94中性粒细胞减少ROS生产,建议减少pancreatitis-associated组织损害bb - 94可能是由于中性粒细胞减少活性氧的生产。

在美联社、单核细胞和巨噬细胞渗透到胰腺,炎性M1-polarized分化成巨噬细胞,介导进一步组织损伤( 35, 36]。使用BMDMs,我们发现bb - 94抑制M1巨噬细胞极化。此外,NF - κB激活有助于维持的状态M1-polarized巨噬细胞,导致细胞毒性和炎症功能( 30.]。我们表明,抑制MMP bb - 94显著降低了NF - κB在M1-polarized激活巨噬细胞。总的来说,这些结果表明,基质金属蛋白酶发挥重要作用在介导炎症巨噬细胞极化,进而有助于调解美联社进一步胰腺炎症和损伤。

总之,我们的研究结果表明,抑制MMP bb - 94保护胰腺炎症反应通过抑制胰腺炎症浸润。这种效应的机制可能是通过抑制中性粒细胞ROS生产和炎性巨噬细胞极化。我们的数据表明,针对基质金属蛋白酶,尤其是MMP-9,是一个潜在的治疗方法治疗AP。

 缩写 记者:

急性胰腺炎

 BMDNs:

来源于中性粒细胞的骨头

 BMDMs:

骨骨髓来源的巨噬细胞

 CCL2:

主题趋化因子配体2

 CER:

Caerulein

 CXCL2:

C-X-C主题趋化因子配体2

 MMP的:

基质金属蛋白酶

 政治行动委员会:

胰腺腺泡细胞

 PMA:

佛波醇12-myristate 13-acetate

 ROS:

活性氧物种。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

G.H.和l设计、构思研究和监督。G.H.,lW。,和C。C。provided funding to support the study. Z.W., T.M., X.Y., and Y. H. performed the experiments and collected and analyzed the data. N.M. performed the experiments on BMDNs. B.L., J.D., and C.C. provided critical technical advice for the experiments. Z.W., B.L., and J.D. drafted the manuscript. G.H. and L.W. revised the manuscript. All the authors approved the final version of the manuscript. Zengkai Wu and Tunike Mulatibieke contributed equally to this work.

 确认

这项工作是由中国国家自然科学基金委G.H.(81670584和81670584),L。W(81900585),和C。C(81800566)、上海浦江计划G.H. (18 pjd041)和L。W (19 pj1408400)。

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