GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi 10.1155 / 2019/2916024 2916024 评论文章 对大规模筛查和诊断乳糜泻:Serology-Based标准? Popp来说 爱丽娜 1 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7959 - 7628 Kivela 劳拉 1 3 福克斯 沃玛 4 Kurppa Kalle 1 5 薯条 沃尔特 1 儿童健康研究中心 坦佩雷大学儿科学系 坦佩雷大学医院 坦佩雷 芬兰 pshp.fi 2 母亲和儿童健康研究所布加勒斯特 大学的医学和药学“卡罗尔·戴维拉” 布加勒斯特 罗马尼亚 umfcaroldavila.ro 3 赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院 儿童医院和儿童研究中心 赫尔辛基 芬兰 helsinki.fi 4 腹腔疾病研究中心 坦佩雷大学 坦佩雷 芬兰 uta.fi 5 大学Seinajoki财团 Seinajoki 芬兰 ucs.fi 2019年 6 8 2019年 2019年 18 05年 2019年 16 07年 2019年 6 8 2019年 2019年 版权©2019 Alina Popp来说et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

乳糜泻是一种最常见的儿童食品相关慢性疾病。不幸的是,这多方面的疾病明显识别和仍然是具有挑战性的诊断不足。筛选的已知风险群体甚至整个人口可能大幅增加诊断产量不佳。近期许多指南建议至少选择风险的筛查组,但更大规模筛查仍存在争议。乳糜泻的日益普及和自身抗体检测的发展也导致了一个循序渐进的转变对微创serology-based诊断标准的子群有症状的孩子。主要的开放问题,这些标准是否适用于所有国家和临床设置,以及成人患者。另一方面,扩大筛查和启动无谷蛋白饮食的错误实践之前适当的腹腔疾病排除增加边缘血清反应阳性的情况下,也可能挑战经典的组织病理学诊断。先进的诊断方法和更深入地理解自然历史的早期发展中乳糜泻在这种情况下可能是有用的。

埃米尔Aaltonen基金会 保罗的基础 玛丽和Georg Ehrnrooth基础 莫德Kuistilan Muistosaatio 莫雅罗西基金会 儿科研究基金会 竞技状态坦佩雷大学医院的研究资金
1。介绍

流行的1 - 3%,腹腔疾病是最常见的一种慢性胃肠疾病( 1- - - - - - 3]。很明显,这种频繁的条件的诊断应该是有效和实用的。不幸的是,不同临床表现的疾病很难识别,影响个人,目前绝大多数仍未确诊的,使他们容易受到长期并发症( 3, 4]。最有效的方法提高诊断产量将屏幕高危群体甚至整个人口。先进的血清学测试的发展使得筛查,而简单,但是这种方法的整体利益仍然是一个有争议的问题( 5]。特别有争议的问题是治疗无症状筛查出个人、二次筛分的最佳年龄,最优二次筛分频率,利用基因检测进一步描绘易感人群。

传统上,腹腔疾病的诊断是基于在十二指肠活检黏膜损伤的示范。这种侵入性的方法被认为是必要的,以确保诊断开始前要求无谷蛋白饮食。然而,现代的高特异性血清学测试和减少侵入性的欲望导致了新标准的发布的调查儿科胃肠病学的欧洲社会,肝脏病学,和营养(ESPGHAN)在2012年首次允许非侵入性诊断方法在一群孩子 6]。虽然一个巨大的飞跃,这些指导原则矛盾创造了新的挑战,因为他们在所有国家目前不接受,没有制定成人( 7, 8]。此外,即使采用新方法更广泛,活检仍将需要较低的个体积极的血清学,通常诊断最成问题的情况。事实上,这些人的数量可能增加由于活性筛选。

在本文中,我们概述当前的概念在儿童和成人腹腔疾病的诊断。讨论的主要议题是改善不佳的可能性诊断产量和努力提供更多的统一诊断指南的最新科学证据。此外,我们在诊断讨论未来的发展方向,特别是关于早期发展中乳糜泻轻微或没有组织病理学变化,否则具有挑战性的情况下。

2。对筛查诊断方法:从发现病例

腹腔疾病的表型从不同胃肠道和extraintestinal投诉明显缺乏症状( 9]。这种变化使得识别疾病的挑战,目前大多数的影响儿童和成人仍未确诊的(表 1)。检测治疗乳糜泻的主要方法是积极发现病例根据临床症状和体征和有针对性的筛选高危人群,如乳糜泻患者的亲属和其他主题与某些自身免疫性疾病。然而,有重大的差异甚至国家内部之间的诊断方法,这也反映在腹腔疾病的真正基于人群的患病率之间的矛盾和实际诊断病人的数量(表 1)。

真正的腹腔疾病患病率基于筛选研究和临床识别病人的比例。

参考和年 国家 诊断标准 患病率(%) 识别(%)
孩子们
Maki et al ., 2003 122年] 芬兰 活组织检查 1。1 75.9
托马西尼et al ., 2004 123年] 意大利 活组织检查 1。1 94.5
Myleus et al ., 2009 2] 瑞典 活组织检查 2.9 69.3
Mustalahti et al ., 2010 124年] 英国 血清阳性一个或活组织检查 0.9 94.4
Laass et al ., 2015 125年] 德国 血清阳性一个 0.8 91.7
成年人
西方et al ., 2003 126年] 英国 血清阳性一个 1。2 95.7
Lohi et al ., 2007 1] 芬兰 血清阳性一个 2.0 74.9
Mustalahti et al ., 2010 124年] 德国 血清阳性一个或活组织检查 0.3 93.3
Mustalahti et al ., 2010 124年] 意大利 血清阳性一个或活组织检查 0.7 97.1
Rubio-Tapia et al ., 2012 127年] 美国 血清阳性一个 0.7 90.1
的巨大et al ., 2018 128年] 日本 活组织检查 0.1 One hundred.

一个人肌内膜抗体阳性组织转谷氨酰胺酶和/或。

2.1。发现病例

发现是,至少在理论上,一个有效的方法来发现这些患者临床表现特征。然而,只有那些寻求医疗帮助,因为他们的症状或其他临床症状可以发现,这就需要从病人自己活动。此外,医生应该警惕腹腔疾病背后的各种投诉的可能性在日常实践中遇到。不幸的是,这似乎是非常具有挑战性的腹腔疾病的情况。已经观察到85%的患者最终发现筛查遭受无法识别的一些症状时好几年前诊断( 10- - - - - - 14]。情况进一步复杂化的预测价值很低甚至为乳糜泻(“典型”的胃肠道症状 15, 16]。

2.2。筛选:当前方法和开放的问题

有明确需要更有效的诊断方法而不是依靠无效的情况下发现。实际血清学测试最近几十年的发展已使简单的无创性检查,但应该检查所有的问题但清楚( 5, 17]。乳糜泻满足世界卫生组织的大多数通用标准筛查,但还需要进一步的研究,特别是关于筛查的成本效益和临床识别患者的自然历史 17]。主要问题在于早期诊断克服成本的好处,laboriousness和社会负担的无谷蛋白饮食 5]。

反对筛查是一个低风险识别乳糜泻患者的并发症。然而,正如前面提到的,许多screening-detected受试者实际上患有未识别的症状。此外,即使是真正的无症状的患者可能是疾病如果不及时治疗和长期并发症的风险( 14, 18- - - - - - 22]。尤其是孩子,多一些并发症牙釉质缺损,可怜的高度增加,减少骨收益可能保持永久如果不够早期发现( 23- - - - - - 25]。此外,如果这种疾病仍然是未经处理直到成年,有风险增加,例如,不孕,小肠淋巴瘤的耐火腹腔疾病,甚至( 26, 27]。延迟诊断可能也会使生活质量下降,增量的使用药物,甚至持续的症状在无谷蛋白饮食 28, 29日]。

有关基本原理的一个关键方面筛选病人的意愿坚持终生治疗。人们一直担心,无症状的患者尤其会可怜的动机保持饮食没有明显临床医学方面的好处。报告被筛查患者的饮食依从性从23%变化到93% 12, 14, 30.- - - - - - 36]。在最近的研究中,总的趋势是更好的依从性,可能反映了越来越多的知识和更好的可用性的无谷蛋白产品在杂货店和餐馆 31日, 37- - - - - - 41]。事实上,如今甚至无症状筛查出病人可能显示良好的饮食依从性( 14, 42]。

最新的指南建议筛查乳糜泻在选定的高危个体(表 2),虽然在临床实践的实际实现筛选不同( 43]。然而,即使有针对性的筛选,很大比例的影响个人仍将无法识别( 44]。唯一的选择找到几乎所有乳糜泻患者是整个人口或屏幕,或者,科目有遗传倾向。这种方法将问题重复的频率筛选负面结果后,如乳糜泻在任何年龄都可能发展( 2, 45]。此外,大规模筛选可能会揭示大量的血清反应阳性的受试者不满足当前的诊断标准。目前,预后和福利的早期诊断和治疗这种情况下不知道( 46- - - - - - 51]。

建议根据最近的诊断腹腔疾病筛查指南。

参考 组织 年龄段 筛选推荐
唐尼et al ., 2015 66年] 不错的 儿童和成人 近年来,自身免疫性thyroidal疾病,和家庭的风险
Ludvigsson et al ., 2014 8] BSG 成年人 近年来,肠易激综合症、唐氏综合症和家庭的风险
Rubio-Tapia et al ., 2013 69年] ACG 儿童和成人 近年来症状和家庭的风险
Husby et al ., 2012 6] ESPGHAN 孩子们 近年来,自身免疫性thyroidal和肝脏疾病,IgA不足,家庭风险,,特纳和威廉姆斯综合症
希尔et al ., 2005 7] NASPGHAN 孩子们 近年来,自身免疫性thyroidal和肝脏疾病,家庭风险,,特纳,威廉姆斯综合症

ACG:美国胃肠病学会;BSG:胃肠病学的英国社会;ESPGHAN:欧洲学会儿科胃肠病学、肝脏病学和营养;NASPGHAN:北美儿科胃肠病学学会、肝病、和营养;好:国家健康研究所和护理卓越;近年来:1型糖尿病。

3所示。改变方针和诊断工具的发展 3.1。组织学和血清学试验

在过去的70年里,腹腔疾病的诊断症状扣除已经从复杂的血清学和组织学方法的使用。活检技术的发展,其次是十二指肠损伤的描述,关键里程碑( 52, 53]。在1970年代之前,只有组织学诊断方法在所有年龄组 54]。微创方法发现病例可能获得通过使用血清抗体,第一是antigliadin与温和的敏感性和特异性抗体( 55, 56]。更具体的自身抗体的网状,尤其是1980年s-endomysial抗体(EmA)被证明是有价值的工具,初步筛选[ 57- - - - - - 59]。转谷氨酰胺酶2的身份识别的自身抗原EmA ( 60)使实际针对转谷氨酰胺酶2的检测抗体的ELISA检测(TG2ab) [ 61年]。

组织病理学评估也有改进。最初的活检胶囊是逐渐取代了内镜十二指肠抽样。1992年,沼泽介绍了现在广泛使用的分组分类组织学损伤( 62年),和一个修改版的分级后来Oberhuber[所倡导的 63年]。对于这些分类,组织学损伤为实用目的分为三类:渗透性的马什(1),增生性马什(2),萎缩性马什(3)病变。Oberhuber分类,第三阶段进一步划分为子类3 a, 3 b和3 c。粘膜损伤的定量评估使用villous-height隐窝深度测量在1980年代早期,随后介绍了进一步提高( 64年, 65年]。然而,目前这种方法主要用于研究设置。

3.2。对微创诊断方法发展的指导方针

有一些修改,ESPGHAN 1990标准乳糜泻的基础仍然几乎所有儿童和成人诊断指南(直到2012年 6- - - - - - 8, 66年- - - - - - 70年]。示范的组织学病变特征,其次是无谷蛋白饮食出现症状的决议,允许建立诊断、积极的血清学提供了进一步支持诊断( 67年]。在2000年代早期,测试TG2ab异军突起,在最初病例的检查在儿童和成人,虽然组织学确认还需要( 7, 71年]。组腹腔疾病的风险也越来越认可,和他们的低门槛筛选推荐。

2012年,《EPSGHAN启动诊断标准( 6]。修订的主要驱动力是全身麻醉的必要性为侵入性内窥镜检查在儿童和优秀的现代血清学测试的阳性预测值,tTGab值(表特别高 3)和积极的教育津贴。第一次革命的指导方针允许在特定情况下没有活检诊断;即。,for symptomatic children with tTGab > 10 × 正常的上限(ULN),积极的教育津贴,危险的存在人类白细胞抗原(HLA) DQ2 / DQ8单体型 6]。最近的前瞻性研究提供了强有力的支持这些标准的准确性( 72年, 73年]。越来越多的证据表明,nonbiopsy诊断方法还可以应用可靠地为无症状的孩子( 74年- - - - - - 76年),没有强制性的基因检测( 72年]。在成人中,组织学评价仍然诊断的基石,不包括芬兰最近出版的指导方针允许nonbiopsy方法在某些病人,不管他们的年龄( 68年]。

研究评估阳性预测值(PPV)的高组织转谷氨酰胺酶抗体(tTGab)值在腹腔疾病的诊断。

参考 队列 国家 tTGab阈值 数量的测试化验 PPV (%)
孩子们
保罗et al ., 2018 76年] 157年 英国 10 x ULN 1b One hundred.
Werkstetter et al ., 2017 72年] 707年 多中心 10 x ULN 8 -100 - 99.6c
狼et al ., 2017 73年] 898年 德国 10 x ULN 1 98.8
Smarrazzo et al ., 2017 129年] 1974年 多中心 10 x ULN 8 96.1
Elitsur et al ., 2017 88年] 240年 美国 10 x ULN 1b 87.7
它起码et al ., 2015 75年] 286年 意大利 10 x ULN 1 91.0 - -92.5
Gidrewicz et al ., 2015 130年] 17505年 加拿大 10 x ULN 1 92.8
成年人
Efthymakis et al ., 2017 93年] 234年 意大利 10 x ULN 2 97.6
甘吉et al ., 2016 131年] 299年一个 伊朗 10 x ULN 1 One hundred.
Tortora et al ., 2014 101年] 310年 意大利 8.9 x ULN 1 One hundred.

一个成人和青少年。btTGab化验没有指定。c最低获得特异性测试不同诊断时的场景和排除不确定病人。正常的ULN:上限;ND:没有数据。

4所示。挑战与诊断标准及未来的发展方向 4.1。技术挑战

一个重大的挑战在当前诊断tTGab工具包是缺乏标准化。为nonbiopsy标准,尤其成问题的结果之间的不可比性分析甚至可能引起误解( 77年, 78年]。为了安全,宁可ESPGHAN建议只使用tTGab测试一个适当的校准曲线( 6]。此外,很高ULN截断值和HLA和EmA的要求测试部分包括控制分析变异。正如前面提到的,有可能忽略HLA测试在未来 72年),以及EmA的作用也可以质疑。虽然教育津贴是非常具体的,所需的免疫荧光方法是费力而不是普遍可用的。通过应用有效的tTGab化验,也可能放弃EmA和降低诊断ULN阈值( 72年, 79年]。

组织病理学方面可能不如先前认为的诊断参考标准。粘膜病变可以参差不齐,切片的质量往往不充分,十二指肠损伤并不是完全针对乳糜泻( 80年, 81年]。为了提高诊断产量,目前的建议是至少需要四个从远端十二指肠活检和一个灯泡( 6, 66年, 82年, 83年]。然而,由于特异性越低,附加值的十二指肠球部活检是有争议的,需要和谨慎当腹腔疾病的诊断是完全基于灯泡样品 84年]。此外,即使获得代表活检,正确处理和取向往往具有挑战性的和容易犯错 65年]。因此,一些研究显示可怜的内部和interobserver病理学家之间的协议当应用分组组织学分类( 85年- - - - - - 87年]。

4.2。缺乏统一的指导方针

与当前诊断标准的主要挑战之一是他们的年龄,country-related变化( 6, 8, 69年]。尽管存在上述问题,十二指肠组织病理学的金标准是所有准则的统一特征( 67年]。这发生根本改变当ESPGHAN标准介绍省略内镜的可能性为一些欧洲的孩子( 6),而活检仍是强制性的,例如,在美国( 7]。这些差异可能解释在某种程度上不同的卫生保健系统( 88年]。另外,大多数在这个问题上的研究已经在欧洲,不清楚原因,研究从北美报道下tTGab测试(表的准确性 3)。因为它不太可能孩子大洲之间的显著差异,因为联合准则存在许多其它疾病( 89年, 90年乳糜泻),统一的标准似乎是合理的。

另一个问题是接受serology-based成人腹腔疾病的诊断医生。只有一个当前的指导方针使一个明确的声明在这个问题上;它不支持采取常规十二指肠活检确认诊断成人诊断时已将严格按照ESPGHAN标准( 91年]。这个问题是特别重要的在从童年到成年的过渡时期,当一些年轻的病人和/或他们的医生可能问题最初的诊断( 92年]。为了避免混淆和不必要的重复的诊断程序,一般接受或最好是统一的成人和儿童标准是很重要的。

最近的研究已经证明nonbiopsy标准也适用于成人( 79年, 93年, 94年),但许多专家仍持谨慎态度 95年, 96年]。一个担忧是由全科医生滥用的标准( 96年- - - - - - 98年]。然而,有证据表明,准确的诊断可以通过教育和与初级保健密切合作 94年, 99年]。省略内窥镜检查的另一个担心的后果是缺少一种共存疾病或并发症,如耐火腹腔疾病或恶性肿瘤( 93年, 96年]。然而在实践中,这似乎并不是一个大问题,尽管更多的证据是呼吁 79年, 93年, One hundred., 101年]。一般来说,新的指导方针不旨在禁止活检,而是提供的选项没有内镜诊断明确的情况下( 6]。内窥镜检查仍将比如果红旗血便等症状,吞咽困难,或出现严重的减肥,或如果有不完整的临床康复 6, 79年, 101年]。

4.3。具有挑战性的诊断方案

尽管倾向微创方法,十二指肠活检可能会保持腹腔疾病诊断的一部分很长一段时间。血清学的主要问题是,特异性抗体较低的减少值( 72年, 79年]。组织学上最不幸的是,这类病人通常也有问题的情况下,他们不可能只有轻微或十二指肠的变化( 46, 80年]。在这种情况下,重要的是确认的所有阶段十二指肠采样和组织学分析已经完成正确( 65年, 102年]。定量测定的架构更改,例如,通过应用验证十二指肠histomorphometry,也证明有用的( 65年]。

扩大使用筛查有望增加乳糜泻患者检测到早期的数量和形态正常绒毛 46, 49, 103年]。有证据表明,血清反应阳性的个体可能患有症状和体征已经在这一点上,受益于无谷蛋白饮食 46, 49, 50, 104年),这表明整个腹腔疾病的定义可能需要重新评估。然而,许多这些人无症状,不开发十二指肠病变甚至在长期随访( 49, 105年- - - - - - 107年]。有必要了解更多关于自然历史的早期发展中乳糜泻为了分辨情况下才会真正受益于早期诊断( 108年]。

另一个挑战bpd患者的鉴别诊断或消极血清学现在带来的惯例启动之前无谷蛋白饮食适当的诊断调查( 109年, 110年]。它仍然可能建立诊断使用先进的技术,例如,小肠粘膜的测定 γδ+上皮内淋巴细胞和腹腔疾病特性tTG-targeted IgA存款( 46, 111年- - - - - - 114年]。基因检测和最近推出了创新的方法,比如HLA-DQ-gluten tetramer-based化验,可能会进一步帮助排除或确认乳糜泻的存在( 115年]。

4.4。预防乳糜泻?

在未来,它甚至有可能进一步推进,一些正在进行的前瞻性出生队列研究正在稳步提供一个深入了解的腹腔疾病的早期发展 116年- - - - - - 120年]。增加的信息干扰腹腔疾病的遗传和环境因素平衡可能为高危儿童的早期发现提供可能性,甚至提供初级预防的方法( 116年- - - - - - 119年, 121年]。

5。结论

由于腹腔疾病患病率高,即使是小的变化诊断方法可能产生实质性的影响卫生保健和社会。显然,唯一有效的方法来改善目前不满意诊断产生更广泛的筛选。这种方法可以将预防疾病和严重的并发症从长远来看,但它必须支持高质量的科学证据。加强病例发现和筛查的有效实施也需要与初级保健和全科医生密切合作,负责一线诊断。

同时增加患病率,腹腔疾病的诊断标准正在发生革命性的变化。目前,仅限于少数patients-i.e serology-based诊断。欧洲,主要症状的孩子。这可能导致问题,例如,在接受不同国家的诊断后,从儿童到成人的转变护理。由于没有明显的生理年龄的原因,与标准的差异,这将是理想的更加统一的以证据为基础的全球准则形成乳糜泻。

尽管越来越倾向的无创性诊断,活检可能将来也扮演着重要的角色,尤其是在较低的个人和/或边缘积极血清学。事实上,这些案件的数量可能会显著增加的同时扩大筛查和早期的测试。小说复杂的诊断工具可能会提供更好的鉴别诊断的可能性通常在这些具有挑战性的情况。开放式问题和问题保持关于这些通常无症状的个体的自然历史,尤其是他们是否应该无谷蛋白饮食的诊断和治疗。

缩写 教育津贴:

Endomysial抗体

ESPGHAN:

欧洲儿科胃肠病学学会,肝脏病学和营养

HLA:

人类白细胞抗原

TG2ab:

转谷氨酰胺酶2抗体

ULN:

正常的上限。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究支持的竞技状态研究融资坦佩雷大学医院儿科研究基金会,莫雅罗西基金会莫德Kuistila基金会,玛丽和Georg Ehrnrooth基金会,保罗基金会,埃米尔Aaltonen基础。

Lohi 年代。 Mustalahti K。 Kaukinen K。 Laurila K。 科林 P。 ,Rissanen H。 Lohi O。 Bravi E。 Gasparin M。 Reunanen 一个。 真希 M。 随着时间的推移越来越流行的腹腔疾病 滋养药理学和治疗 2007年 26 9 1217年 1225年 10.1111 / j.1365-2036.2007.03502.x 2 - s2.0 - 35448995656 17944736 Myleus 一个。 Ivarsson 一个。 韦伯 C。 挑出 l Hernell O。 Hogberg l Karlsson E。 Lagerqvist C。 Norstrom F。 罗森 一个。 ) O。 施当恒 l Stenlund H。 年代。 一个。 乳糜泻在3%的瑞典12岁出生在流行病 儿科胃肠病学杂志和营养 2009年 49 2 170年 176年 10.1097 / mpg.0b013e31818c52cc 2 - s2.0 - 68949151577 19516192 辛格 P。 Arora 一个。 t。 莱弗勒 d . A。 Catassi C。 绿色 p . 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