GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi 10.1155 / 2018/9187316 9187316 研究文章 lncRNA-HEIH之间的相互作用和lncRNA-HULC HBXIP乙肝患者 阮 Lingjuan 1 黄 Lifei 2 赵 Lilai 3 王 羌族 4 庞ydF4y2Ba Xiaocheng 1 张 Anmin 5 白 Qiuping 6 http://orcid.org/0000 - 0002 - 0385 - 6846 Lv Zongjun 1 Sugimura Haruhiko 1 部门的实验室 安吉的人民医院 湖州 浙江313300年 中国 2 乳腺和甲状腺 安吉的人民医院 湖州 浙江313300年 中国 3 骨科及创伤学 安吉的人民医院 湖州 浙江313300年 中国 4 部门的实验室 浙江医院 杭州310013 中国 zjhospital.com.cn 5 部门的实验室 安吉的第二人民医院 湖州 浙江313306年 中国 6 手术室 安吉的人民医院 湖州 浙江313300年 中国 2018年 4 12 2018年 2018年 13 07年 2018年 06 10 2018年 23 10 2018年 4 12 2018年 2018年 版权©2018 Lingjuan阮等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个主要的危险因素为肝硬化的发展(HC)和肝细胞癌(HCC),这与全球发病率和死亡率很高。许多研究表明长非编码rna (lncRNAs)高表达在肝细胞癌(lncRNA-HEIH)和高度调节在肝癌(lncRNA-HULC)涉及的开发和进展B-related HC型肝炎和肝癌。在这项研究中,使用逆转录和定量PCR检测的表达lncRNA-HEIH lncRNA-HULC和免疫印迹分析检测乙型肝炎X-interacting蛋白的表达(HBXIP)。RNA免疫沉淀反应是用于检测与lncRNA-HULC HBXIP和lncRNA-HEIH之间的交互。结果表明,lncRNA-HEIH、lncRNA-HULC HBXIP调节乙肝患者,特别是那些有肝炎B-related肝癌。与HBXIP lncRNA-HEIH和lncRNA-HULC互动。这些结果表明,lncRNA-HEIH和lncRNA-HULC与HBXIP肝炎B-related疾病。

 湖州科技 2017年gy67 1。介绍

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个重大的公共健康问题,影响全世界超过3.5亿人,尽管有效疫苗的出现和其他控制措施 1- - - - - - 3]。慢性乙型肝炎病毒感染的特点是检测血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)感染连续6个月后肝脏炎症和激活的纤维发生的过程,从而导致肝硬化(HC)、失代偿性的肝脏疾病(症状),和肝细胞癌(HCC)的发展在25% - -40%的乙肝病毒携带者 3]。因此,迫在眉睫的是识别新的和有前途的诊断标记和治疗目标与乙型肝炎病毒有关的疾病。乙型肝炎病毒是一种双链DNA病毒包含四部分重叠的开放阅读框,编码C, S,和X蛋白和病毒DNA聚合酶( 4]。在这四种蛋白质,只有X蛋白(HBX)显然与肿瘤发生相关( 5]。乙型肝炎X-interacting蛋白(HBXIP)最初被HBX与糖基的相互作用,已发现加强肝癌细胞的生长,促进肿瘤发生[ 6]。

长非编码RNA (lncRNAs),类的RNA片段长度> 200个核苷酸,一直被认为是“噪音”的基因组转录由于他们的蛋白质编码能力有限 7]。病毒研究的继续发展,它已经表明lncRNAs扮演重要角色在蛋白质编码基因的调控,干细胞分化,等位基因表达、细胞周期控制,和细胞死亡 8- - - - - - 11]。此外,lncRNAs被广泛的异常表达与许多疾病的生理和病理过程有关。因此,lncRNAs的潜在治疗靶点已在最近的一些研究和测试。16 kb lncRNA发现染色体位置6 p24.3,高度调节在肝癌(lncRNA-HULC)和肝细胞癌,是由一个基因内区和两个外显子 12, 13]。此外,lncRNA HCC中高度表达(lncRNA-HEIH)与复发有关,因此,作为一个独立的预后因子已被调查肝炎B-related HCC患者的总生存期( 11]。尽管lncRNA-HULC的表达水平和lncRNA-HEIH被发现在肝细胞癌增加,潜在的分子机制尚不清楚。

本研究的目的是量化lncRNA-HULC的表达水平,lncRNA-HEIH, HBXIP乙型肝炎病毒感染和肝炎患者B-related疾病。

 2。材料和方法 2.1。道德声明

研究协议是人民医院的伦理委员会批准安吉,依照《赫尔辛基宣言》的原则和涉及人体受试者的医疗卫生研究中的伦理指南由美国国立卫生研究院的建立和人类研究委员会安吉的人民医院。书面知情同意了所有的病人或其直系亲属使用周边血液和肝脏组织。

 2.2。外周血样本

外周血样本收集从75年和25 HBV-negative正常控制乙肝病毒阳性的病人接受治疗或在安吉人民医院体检。患者感染乙型肝炎病毒或任何其他病毒(如肝炎病毒A、C、D、E,和我)或肝脏疾病(例如,肝囊肿和肝转移)被排除在分析之外。100年的试验中,研究参与者被分配给一个四组(后 n = 25 每个):一个乙肝病毒阳性组(14女性和11个男性没有与乙型肝炎病毒有关的疾病);乙肝病毒+ HC组(12个女性和13名男性与乙型肝炎病毒有关的疾病和HC);乙肝病毒+肝细胞癌组(10女性和15名男性与乙型肝炎病毒有关的疾病和HCC);或者另一个控制组(13女性和12男性年龄组人HBV -没有传染病的历史,精神病学,神经,或代谢性疾病)。所有研究对象的临床特征进行了总结表 1。

患者的临床特征。

参数 控制 乙型肝炎病毒 乙肝病毒+ HC 乙肝病毒+肝细胞癌 p
性别
女 13 14 12 10 > 0.05
男性 12 11 13 15
HBsAg
负 25 0 0 0 < 0.05
积极的 0 25 25 25
年龄 45.07±15.06 40.18±16.25 42.31±8.56 45.62±11.28 > 0.05
高山(U / L) 55.58±12.01 91.46±12.96 121.77±16.89 157.29±21.78 < 0.05
铝青铜(g / L) 48.44±8.88 43.32±7.58 28.21±6.69 30.37±6.84 < 0.05
治疗组( μ摩尔/升) 15.23±3.67 22.24±4.52 33.52±7.17 40.44±8.03 < 0.05
DBIL ( μ摩尔/升) 4.28±1.13 8.44±1.61 17.22±3.35 27.24±5.98 < 0.05
法新社( μg / L) 4.95±1.13 26.83±4.67 52.79±7.76 122.74±18.76 < 0.05
ALT (U / L) 25.48±6.68 181.67±21.90 69.28±11.11 78.24±10.94 < 0.05
AST (U / L) 22.14±5.11 196.75±20.29 89.89±13.22 102.25±14.11 < 0.05
病毒dna(拷贝/毫升) 0 (7.12±0.28)×105 (2.23±0.47)×104 (7.35±0.55)×104 < 0.05

HBsAg:乙肝表面抗原;高山:碱性磷酸酶;铝青铜:白蛋白;治疗组:总胆红素;DBIl:直接胆红素;法新社:甲胎蛋白;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶。

 2.3。肝组织

乙肝病毒阳性的肝细胞癌组织和相应的相邻的非癌变肝脏组织(NT)在乙肝病毒+肝细胞癌,从患者获得HBV-HCC,乙肝病毒+ NT, HBV-NT群体在我们医院接受了切除。的道德限制,肝组织从正常对照组没有收集,乙肝病毒携带者、乙肝病毒阳性的HC患者。因此,正常和肝硬化肝脏组织没有在这项研究评估。总结了研究对象的临床病理学特征表 2。

患者的临床特征。

参数 乙肝病毒+肝细胞癌 HBV-HCC p
性别
女 10 12 > 0.05
男性 15 13
HBsAg
负 0 25 < 0.05
积极的 25 0
年龄 45.62±11.28 44.71±9.98 > 0.05
高山(U / L) 166.29±36.12 150.49±29.98 > 0.05
铝青铜(g / L) 34.56±10.18 33.33±17.24 > 0.05
治疗组( μ摩尔/升) 42.49±10.36 45.05±6.21 > 0.05
DBIL ( μ摩尔/升) 31.75±4.98 30.23±5.69 > 0.05
法新社( μg / L) 125.78±19.27 126.09±22.08 > 0.05
ALT (U / L) 90.57±12.14 91.07±25.07 > 0.05
AST (U / L) 111.15±9.72 126.77±25.69 > 0.05
病毒dna(拷贝/毫升) (8.21±0.69)×104 0 < 0.05

HBsAg:乙肝表面抗原;高山:碱性磷酸酶;铝青铜:白蛋白;治疗组:总胆红素;DBIl:直接胆红素;法新社:甲胎蛋白;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶。

 2.4。RT-qPCR

RT-qPCR被用来检测lncRNA-HULC和lncRNA-HEIH的表达。总RNA分离外周血样本,肝组织,HepG2.2.15细胞使用试剂盒试剂(美国英杰公司公司,卡尔斯巴德,CA)然后反向转录成cDNA Veriti 96孔热循环仪(美国应用生物系统公司,卡尔斯巴德,CA)使用PrimeScript RT试剂盒和gDNA橡皮擦(豆类生物科技(大连)有限公司,大连,中国)。每个RT-qPCR反应包含2 μ0.4 L的cDNA、 μ0.4 L的底漆, μ反向引物,7.2的L μL H2O2,10 μL SYBR®绿色主MixI(豆类生物技术(大连)有限公司)。RT-qPCR协议由一个初始变性步骤30年代在95°C,紧随其后的是40周期放大在95°C的5 s和60°C 34 s,和最后一个伸长步骤15秒的95°C。融化曲线也进行分析(65.0 - 95.0°C 0.5°C的增量5 s)。实验周期阈值被规范化glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)和相对基因表达水平测定使用2- - - - - -△△CT方法( 14]。以下引物序列用于RT-qPCR: LncRNA-HEIH:正向(F) /反向(R)有条件现金援助CTT GTG CCC CTT TCT T / ATG GCT TCT公司治理文化ATC CTA T;LncRNA-HULC: (F / R) AAC CTC CAG AAC TGT手枪/猫AAT柠檬酸GGG AGA亚美大陆煤层气有限公司;3.5 kb mRNA (F / R): GCC TTA GAG TCT有条件现金援助插科打诨CA /呕吐GGA GTT CTT CTA GG总部;和GAPDH: (F / R)棉酚GGT棉酚GGT CGG AGT C /棉酚手枪GGT手枪GGG攻击力TC。

 2.5。RNA免疫沉淀反应(RIP)

RIP分析检测之间的交互LncRNA-HEIH / LncRNA-HULC和HBXIP使用麦格纳把rna结合蛋白免疫沉淀反应工具包(EMD密理博公司,Billerica,妈,美国)按照制造商的指示。短暂、肝组织或收获细胞细胞溶解在RIP裂解缓冲然后孵化RIP缓冲区包含磁珠结合抗体(Abs)反对HBXIP (Abcam,剑桥,英国)或正常兔免疫球蛋白(Ig) G (Abcam)。样本孵化与蛋白酶K消化蛋白质,然后由RT-qPCR共沉淀RNA检测。

 2.6。免疫印迹分析

总蛋白提取从肝脏组织和HepG2.2.15细胞,然后量化,稀释5×加载缓冲同一浓度,变性在95°C,由钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳,然后转移到聚偏二氟乙烯膜,阻止了5%的脱脂牛奶在室温下2小时,然后用Abs孵化HBXIP(稀释,1:1000;Abcam)和GAPDH(稀释,1:3000;Abcam)一夜之间在4°C。之后,膜清洗三次与Tris-buffered盐水渐变20日孵化与辣根peroxidase-conjugated山羊anti-rabbit Ab(稀释,1:4000;Abcam),洗了三次与Tris-buffered盐水渐变20。然后,蛋白质乐队是可视化使用增强化学发光试剂(圣克鲁斯生物技术有限公司、达拉斯、TX,美国)和量化与Fusion-FX7系统光密度扫描(Vilber Lourmat, Collegien,法国)。样品的平均光密度是GAPDH的规范化。

 2.7。统计分析

所有数据都表示为±标准差和均值分析使用 t以及卡方测试,或者单向方差分析与SPSS 11.5版软件(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)来确定意义。一个概率( p )< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。

 3所示。结果 3.1。表达水平的LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC周边血液和肝脏组织

根据RT-qPCR结果,表达水平LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC显著调节乙肝病毒阳性的患者的外周血(乙肝病毒,乙肝病毒+ HC,乙肝病毒+肝细胞癌组),而对照组( p < 0.05 ,图 1(一))。此外,这种增加是更加突出比乙肝病毒和乙肝病毒HBV +肝细胞癌组+ HC组( p < 0.05 ,图 1(一))。同样,LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC的表达水平明显增加肝组织的肝细胞癌患者(HBV +肝细胞癌和HBV-HCC组)与相应的相邻的非癌变肝脏组织(HBV + NT和HBV-NT组)( p < 0.05 ,图 1 (b))。此外,表达水平LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC大的肝组织HBV +肝细胞癌和乙肝病毒+ NT组比HBV-HCC和HBV-NT组,表明表达式比HBV-negative在乙肝病毒阳性的肝组织( p < 0.05 ,图 1 (b))。

表达模式LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC周边血液和肝脏组织。(a)表达水平的LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC外周血( n = 25 每组)。 ∗ p < 0.05 与对照组; # p < 0.05 与乙肝病毒组; @ p < 0.05 与乙肝病毒+ HC组。(b)的表达水平LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC肝组织( n = 25 每组)。 ∗ p < 0.05 与HBV-NT组; # p < 0.05 与乙肝病毒+ NT组; @ p < 0.05 与HBV-HCC组。

 3.2。LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC Coimmunoprecipitates HBXIP

把分析进行确定HBXIP LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC交互。RNA从撕裂试验获得对HBXIP使用Abs和免疫球蛋白g受到RT-qPCR分析。结果表明,LncRNA-HEIH的表达水平和LncRNA-HULC更大的样本使用HBXIP Ab比那些使用免疫球蛋白( p < 0.05 ,图 2(一个)),这表明LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC coimmunoprecipitated HBXIP。随后,HBXIP被量化的表达水平在肝组织免疫印迹分析。如图 2 (b),HBXIP的表达水平明显增加肝组织的肝细胞癌患者(HBV +肝细胞癌和HBV-HCC组)与相应的相邻的非癌变肝脏组织(HBV + NT和HBV-NT组)( p < 0.05 )和更高的乙肝病毒+肝细胞癌和乙肝病毒+ NT组比HBV-HCC和HBV-NT组( p < 0.05 )。

LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC coimmunoprecipitates HBXIP。(a)的表达水平LncRNA-HEIH和LncRNA-HULC样品共沉淀HBXIP ( n = 25 每组)。 ∗ p < 0.05 与免疫球蛋白组。(b) HBXIP在肝组织中表达水平( n = 25 每组)。 ∗ p < 0.05 与HBV-NT组; # p < 0.05 与乙肝病毒+ NT组; @ p < 0.05 与HBV-HCC组。

 4所示。讨论

与高分辨率微阵列和大规模并行测序技术的发展,人们普遍认为,超过90%的人类基因组积极转录成非编码rna (ncRNAs)和实际编码蛋白质(不到2% 15]。ncRNAs分为小ncRNAs(< 200核苷酸)和lncRNAs根据大小(> 200个核苷酸)。虽然这些rna被认为是基因转录的“噪音”,实际上并没有直接参与基因编码和蛋白质合成,他们可能发挥重要的监管作用在各种各样的疾病,如乙型肝炎感染( 16- - - - - - 19]。例如,小ncRNA mir - 137促进乙肝病毒基因的表达和病毒复制的目标蛋白质的表达抑制剂STAT (2 20.]。此外,mir - 99家庭促进乙肝病毒复制转录后的通过IGF-1R / PI3K / Akt / mTOR ULK1 signaling-induced自噬( 21]。近年来,它也变得越来越明显,lncRNAs肝炎B-related疾病中扮演至关重要的角色( 22, 23]。然而,很少有研究调查机制的参与在肝炎lncRNAs B-related疾病,因此,潜在的机制尚不清楚。尽管如此,一些先前的研究已经表明,lncRNAs扮演重要角色在蛋白质编码基因的调控,干细胞分化,等位基因表达、细胞周期控制,和细胞死亡 8- - - - - - 11]。此外,lncRNAs广泛参与生理和病理过程,因此lncRNAs已经成为一个主要的焦点研究领域的分子生物学 24]。

lncRNA-HULC的表达水平和lncRNA-HEIH在肝细胞癌相对较高。LncRNA-HULC位于6号染色体p24.3视为第一lncRNA高度特定upregulation肝癌,这表明它可以作为一个有前途的无创性诊断新型生物标志物和/或肝细胞癌预后[ 11, 12]。杜等人建议HBX可以促进lncRNA-HULC的表达在人类永生的正常肝L-O2细胞和肝癌HepG2细胞,导致增加了通过抑制肝癌细胞的增殖p18 [ 1, 25]。此外,刘等人表明,突变lncRNA-HULC可能有助于减少肝癌易感性在持久的乙肝病毒携带者 26]。此外,表达lncRNA-HULC一直积极与乙型肝炎感染的进展和肝炎B-related疾病的发生,如丙型肝炎和肝癌。同样,在目前的研究中,逐步增加表达lncRNA-HULC外周血样本的检测控制,乙肝病毒,乙肝病毒+ HC,乙肝病毒+肝细胞癌组。此外,lncRNA-HULC表达更大的乙肝病毒阳性的肝组织和HBV-negative肝癌组与相应的相邻的非癌变肝脏组织(HBV + NT和HBV-NT组)和表达lncRNA-HEIH和lncRNA-HULC大的肝组织HBV +肝细胞癌和乙肝病毒+ NT组比HBV-HCC和HBV-NT组,这与先前的研究结果是一致的( 27]。同样,lncRNA-HEIH,另一高度表示lncRNA HCC,显示相同的表达趋势与lncRNA-HULC外围血液和肝脏组织乙型肝炎或肝炎B-related疾病患者。杨等人发现lncRNA-HEIH抑制细胞分化在G0 / G1期和加速B-related肝炎肝细胞癌的致癌作用 11, 28]。这些结果表明,lncRNA-HULC和lncRNA-HEIH呈正相关感染乙型肝炎和肝炎B-related疾病。正如我们所知,lncRNAs参与基因调控的各个方面,包括染色体剂量补偿、印记,表观遗传调控,核和细胞质贩卖,和转录,信使rna剪接以及翻译( 29日]。在目前的研究中,积极的交互与lncRNA-HULC HBXIP lncRNA-HEIH被RIP进一步调查分析,这表明HBXIP表达式比HBV-negative在乙肝病毒阳性的肝癌。王等人表示,HBXIP可能发挥重要作用加强肝癌血管生成在肿瘤发生[ 6]。因此,它是可能的,高表达的lncRNA-HULC和lncRNA-HEIH促进HBXIP的表达,从而导致增加乙肝病毒复制和肝炎B-related疾病的发生。

总之,目前的研究结果表明,lncRNA-HULC的交互和lncRNA-HEIH HBXIP可能参与B-related肝炎疾病的发生。理解的关系lncRNA-HULC和lncRNA-HEIH HBXIP乙型肝炎和肝炎B-related疾病可能导致治疗干预措施改善肝炎网络小说的发展障碍和相关的精神障碍。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

 作者的贡献

Lingjuan阮和黄Lifei贡献了同样的工作。

 确认

我们感谢病人和家庭周边血液和肝脏组织的捐赠。这项工作是支持的公益湖州科技应用研究项目局、中国(gy67项目没有:2017)。

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