GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/7476231 7476231 研究文章 临床病毒载量的影响肝细胞癌的发展和Liver-Related丙型肝炎病毒感染患者的死亡率 能剧 跑 李 豆儿Hyuck Kwon Byoung Woon 金 勇Hyun http://orcid.org/0000 - 0002 - 0772 - 383 x 金 Suk Bae http://orcid.org/0000 - 0003 - 3975 - 6342 首歌 伊尔汉 舒特等人 Kerstin 肝脏病学分工 内科 Dankook大学医学院的 Dankook大学医院 天安号330 - 715 韩国 dankook.ac.kr 2016年 30. 8 2016年 2016年 13 03 2016年 15 07年 2016年 03 08年 2016年 30. 8 2016年 2016年 版权©2016能剧等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。本研究旨在评估临床丙型肝炎病毒载量的影响肝细胞癌(HCC)的发展和liver-related hcv感染患者的死亡率。 方法。共有111名受试者患有慢性丙肝病毒感染可用于血清HCV RNA定量是招募回顾性队列。cox比例风险模型被用来计算发展肝细胞癌的风险比(人力资源)和liver-related死亡率根据血清HCV RNA浓度。 结果。肝细胞癌是14个病人在随访期间开发的。肝癌发展的累积风险更高高丙肝病毒RNA效价(日志丙肝病毒RNA国际单位/毫升> 6)比主题效价较低(日志丙肝病毒RNA国际单位/毫升≦6)(HR = 4.63, P = 0.032 ),给每10000人年发病率为474.1和111.5,分别。老年(HR = 9.71, P = 0.014 ),伴随肝硬化(HR = 19.34, P = 0.004 )和低血小板计数(HR = 13.97, P = 0.009 )其他独立肝癌发展的危险因素。Liver-related死亡发生于7病人。伴随肝硬化(HR = 6.13, P = 0.012 )和低白蛋白水平(HR = 9.17, P = 0.002 ),但不是丙肝病毒RNA效价,liver-related死亡率相关的重要危险因素。 结论。血清HCV RNA效价可能被认为是一个独立的危险因素的发展肝细胞癌但不是liver-related死亡率。

 Dankook大学 1。介绍

丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝炎的主要原因之一,也是一个主要危险因素对疾病进展到高级实体如肝硬化、肝代谢失调和肝细胞癌(HCC) ( 1, 2]。据世卫组织估计,大约3%的世界人口或1.7亿人感染了丙肝病毒( 3, 4]。介绍后乙型肝炎病毒(HBV)疫苗接种计划,与丙肝疾病负担已经逐渐新兴HBV-endemic地区( 5, 6]。在韩国,慢性肝脏疾病包括慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌占大约7.1%的死亡人数在2010年死亡率为46.3/100000的人。死亡的一个主要原因是男性在他们四五十岁时由于肝细胞癌和死亡率相当于癌症死亡总数的15.6% ( 7]。有几个因素影响肝炎病毒感染患者的临床过程:宿主因素、病毒因素和环境因素。其中,病毒因素在案例研究在很大程度上与肝炎病毒相关肝硬化或肝癌。HBV-infected患者,血清HBV DNA水平的临床影响肝脏疾病进展足以被认可。逐步增加血清HBV DNA水平的决心与相应的线性累积发病率增加肝癌的进展以及与乙型肝炎病毒有关的肝癌肝硬化或肝代谢失调,不管血清转氨酶活性,乙型肝炎e抗原(e抗原)serostatus,和当前存在肝硬化( 8- - - - - - 10]。也众所周知,不活跃的乙肝病毒携带者仍然是肝细胞癌和liver-related死亡的风险( 11]。此外,自发seroclearance HBV DNA的最重要因素是降低风险为未来的肝细胞癌( 12]。即血清HBV DNA水平本身是一个主要的独立的危险因素影响肝细胞癌和liver-related死亡率的发展。然而,丙肝病毒对肝细胞癌的发展的影响以及liver-related HCV感染患者的死亡是不确定的。特别是,肝脏疾病进展是否丙肝病毒RNA titer-dependent仍有待确定。因此,我们试图评估的临床影响HCV病毒载量在肝癌的发展和liver-related慢性丙肝病毒感染患者的死亡率。

 2。方法 2.1。研究对象

本研究进行了回顾性审查医疗记录。我们确定了266名患者之间anti-HCV抗体的血清反应阳性的2003年1月至2009年6月在韩国Dankook大学医院。其中,155名患者被排除在以下排除标准:(1)105例患者的血清HCV RNA没有评估的定量测试,(2)8患者合并感染乙肝病毒,(3)33定期随访的患者至少3年,和(4)9是肝癌患者最初呈现。最终,共有111 HCV感染患者血清HCV RNA定量数据招募回顾性队列。示意图流研究参与者的注册如图 1。登记患者的临床特点及人口包括年龄,性别,伴随肝硬化的招聘时间,后续的持续时间从登记获得医疗记录。如肝测试实验室发现,血清HCV RNA效价,和丙肝病毒基因型被纳入本研究分析。我们还确定是否进行抗病毒治疗和随访期间持续病毒学反应是否达到。本研究依据和遵循的伦理原则1975年赫尔辛基宣言。

原理的研究参与者的招聘。

 2.2。与丙肝实验室检查

使用immunoradiometric Anti-HCV抗体检测试验(Shin金医生,Inc .高阳市、韩国)基于丙肝病毒基因组的重组蛋白,显示敏感性为98.5%,特异性为99.7%。血清HCV RNA浓度定量取决于实时聚合酶链反应(PCR)使用COBAS TaqMan丙肝病毒定量测试,版本2.0(罗氏分子系统,Inc . Branchburg,新泽西,美国)与线性范围从43 69000000国际单位/毫升。在目前的研究中,我们分类患者分成两组高或低病毒载量基于血清HCV RNA水平研究条目。丙肝病毒RNA水平的截止日志效价是6:(1)高病毒载量> 6日志效价的丙肝病毒RNA国际单位/毫升,(2)低病毒载量≦6日志效价的丙肝病毒RNA国际单位/毫升。HCV基因分型是由反转录PCR和测序分析使用ABI棱镜3130基因分析仪(美国生活技术,卡尔斯巴德,CA)。

 2.3。确定肝癌和Liver-Related死亡

肝细胞癌组织学证实了。不能用于组织学评估确诊病例通过应用nonhistologic标准,主要根据放射成像在慢性肝脏疾病的基础。肝癌诊断的影像学检查典型的增强肝脏结节在动脉相冲刷在门户或延迟静脉阶段。Nonhistologic HCC诊断的标准是采用两个动态图像形式(例如,腹部计算机断层扫描和磁共振成像)适用于肝癌的影像学检查上面提到的,或由一个成像模式适合肝癌加上血清 α胎蛋白水平≧400 ng / mL ( 13]。在高风险患者肝硬化,动态成像标准更新在2010年美国肝病研究协会的指导方针也被应用于确定肝癌的发展通过回顾医疗记录和成像模式( 14]。Liver-related死亡定义为死亡的主要原因是由于肝硬化并发症,肝衰竭或肝癌。

 2.4。统计分析

累积发病率kaplan meier HCC和liver-related死亡计算的方法与生存率较验证的意义。人每年每个话题的后续计算的时间日期的临床基线调查研究入学日期肝癌诊断、死亡的日期,日期或最后随访至少6月30日,2012年,哪个先发生。Cox比例风险回归用于单变量分析和多变量分析来确定最重要的发展和独立变量相关肝细胞癌和liver-related死亡率。风险比率(人力资源)和相应的95%置信区间(95% CI)计算估计的风险变量之间的关联程度和肝癌的发展或liver-related死亡。使用SPSS统计分析进行统计18.0版。 P< 0.05被认为是作为一个重要的价值。

 3所示。结果 3.1。病人的特点

111年hcv感染患者的临床特点(54岁男性,57岁女性)是列在表中 1。研究入口的平均年龄53±13年。29例(26.1%)患者最初出现肝硬化。高病毒载量患者的数量(日志效价的丙肝病毒RNA国际单位/毫升> 6)和低病毒载量(日志效价丙肝病毒RNA IU /毫升≦6),基于血清HCV RNA效价,52例(46.8%),59例(53.2%),分别为。39(52%)的75患者丙肝病毒基因分型基因型1,在韩国最普遍。在随访期间,43例(38.7%)患者接受抗病毒治疗干扰素和利巴韦林的全球协议的标准护理。即,HCV基因型1患者接受的peginterferon-alpha和利巴韦林联合治疗48周,和丙肝病毒基因型非1患者接受相同的方案为24周。其中,31(72%)获得了持续的病毒学反应。为研究入口后,所有患者术后随访54±16个月平均持续时间。

基线特征的主题。

特征 值
年龄、年 53±13
男性的性别, n (%) 54 (48.6)
最初的肝硬化, n (%) 29 (26.1)
儿童分类, n (%)
一个 78 (70.3)
B 26日(23.4)
C 7 (6.3)
丙氨酸转氨酶、IU / L 80±84
胆红素,mg / dL 1.2±1.8
凝血酶原时间、印度卢比 1.2±0.3
血小板, × 103/毫米3 164±67
白蛋白,g / dL 4.1±0.6
肌酐,mg / dL 0.9±1.2
丙肝病毒RNA(日志国际单位/毫升), n (%)
低(≦ 6 日志 ⁡ ) 59 (53.2)
高(> 6 日志 ⁡ ) 52 (46.8)
丙肝病毒基因型, n (%)
1 b 39/75 (52.0)
Non-1b 36/75 (48.0)
不检查 36/111 (32.4)
抗病毒治疗, n (%)
没有 68/111 (61.3)
是的 43/111 (38.7)
持续的病毒学反应, n (%)
没有 12/43 (28.0)
是的 31/43 (72.0)
随访时间,几个月 54±16

数据(百分比)或数量的意思 ± 标准差。

丙肝病毒:丙型肝炎病毒。

 3.2。肝癌的发展

肝细胞癌是新开发的14个病人在随访期间。在单变量分析,老年(≧50岁),最初的肝硬化,高病毒载量的血清HCV RNA(> 6日志效价的丙肝病毒RNA国际单位/毫升),低血小板计数(< 130000 /毫米3)和血清白蛋白水平低(< 3.0 g / dL)是重要的风险因素与肝细胞癌的发展。临床因素 P 值小于0.05的单变量分析纳入多变量分析。肝癌发展更高的风险高病毒载量低病毒载量的丙肝病毒RNA比科目(HR = 4.63, P = 0.032 )(表 2)。肝细胞癌的5年累积发病率高病毒载量患者为6.8%,1.7%的患者相比明显不同低病毒载量(图 2)。老年(HR = 9.71, P= 0.014),初始存在肝硬化(HR = 19.34, P = 0.004 )和低血小板计数(HR = 13.97, P = 0.009 )其他独立的风险因素的累积发病率肝癌(表 2)。表 3显示肝细胞癌的发病率每10000人每年由重大风险因素分析。每10000人每年在肝细胞癌的发生率高病毒载量患者高于那些低病毒载量(474.1和111.5)。

分析的变量与肝细胞癌的发展。

变量 单变量分析风险比(95%置信区间) P 价值 多变量分析风险比(95%置信区间) P 价值
年龄、年(< 50对50≧) 11.07 (2.01 - -62.42) 0.006 9.71 (1.03 - -39.19) 0.014
性别(女性和男性) 0.94 (0.89 - -1.29) 0.914
初始存在肝硬化(不与是的) 28.24 (3.87 - -205.43) < 0.001 19.34 (2.26 - -165.07) 0.004
血清HCV RNA效价,日志国际单位/毫升(≦6与> 6) 5.01 (1.46 - -26.47) 0.018 4.63 (1.14 - -18.88) 0.032
丙肝病毒基因型(non-1b与1 b) 0.32 (0.26 - -1.07) 0.185
血小板, × 103/毫米3(≧130与< 130) 19.97 (3.32 - -86.12) < 0.001 13.97 (1.96 - -68.99) 0.009
丙氨酸转氨酶、国际单位/毫升(< 40和≧40) 1.00 (0.97 - -1.02) 0.833
凝血酶原时间、印度卢比(< 1.2与≧1.2) 2.52 (1.86 - -2.99) 0.304
肌酐,mg / dL(< 1.2与≧1.2) 0.95 (0.91 - -1.01) 0.827
胆红素、mg / dL(< 1.5与≧1.5) 0.97 (0.92 - -1.00) 0.864
白蛋白,g / dL(≧3.0和< 3.0) 3.28 (2.46 - -6.63) 0.030 1.154 (1.072 - -5.198) 0.165
抗病毒治疗的历史(是和否) 0.23 (0.35 - -1.01) 0.061
持续病毒学应答(是和否) 0.17 (0.34 - -1.00) 0.097

单变量分析的重要变量纳入多元分析。

丙肝病毒:丙型肝炎病毒。

肝细胞癌的发病率每10000人每年的重要变量。

变量 病人( n = 111年 ) 数量的肝细胞癌 肝细胞癌的发病率每10000人每年
年龄、年
< 50 45 1 47.6
≧50 66年 13 446.7
最初的肝硬化
没有 82年 2 52.6
是的 29日 12 1000年
血小板, × 103/毫米3
≧130 76年 2 57.5
< 130 35 12 784.3
血清HCV RNA效价
低(≦ 6 日志 ⁡ ) 59 3 111.5
高(> 6 日志 ⁡ ) 52 11 474.1

丙肝病毒:丙型肝炎病毒。

累积肝癌发病率根据血清HCV RNA的病毒载量。HCC患者的累积发病率高病毒载量(日志丙肝病毒RNA国际单位/毫升> 6)显著高于低病毒载量患者(日志丙肝病毒RNA国际单位/毫升≦6)( P = 0.032 )。

 3.3。发展Liver-Related死亡

总共八个病人在随访期间死亡。其中,liver-related死亡发生于7病人和剩下的病人死于lymphoma-associated并发症。liver-related死亡的原因和肝功能衰竭3例,肝细胞癌3例,1例食管静脉曲张出血。最初的肝硬化,低血小板计数(< 130000 /毫米3)和血清白蛋白水平低(< 3.0 g / dL)是重要危险因素单变量分析与liver-related死亡率相关。然而,病毒载量的血清HCV RNA不显著。多元分析cox比例风险模型最后表明初始存在肝硬化(HR = 6.13, P = 0.012 )和血清白蛋白水平低(HR = 9.17, P = 0.002 )作为liver-related死亡的重要危险因素(表 4)。没有差别的累积liver-related死亡率根据血清HCV RNA水平。丙型肝炎病毒载量本身并不影响liver-related死亡在这项研究中(图 3)。

分析的变量与liver-related死亡率。

变量 单变量分析风险比(95%置信区间) P 价值 多变量分析风险比(95%置信区间) P 价值
年龄、年(< 50对50≧) 1.02 (1.01 - -1.49) 0.605
性别(女性和男性) 6.24 (2.94 - -9.12) 0.095
初始存在肝硬化(不与是的) 8.33 (2.98 - -54.23) 0.015 6.13 (1.60 - -31.78) 0.012
血清HCV RNA效价,日志国际单位/毫升(≦6与> 6) 3.03 (1.79 - -5.39) 0.197
丙肝病毒基因型(non-1b与1 b) 0.01 (0.00 - -1.05) 0.998
血小板, × 103/毫米3(≧130与< 130) 2.99 (1.57 - -5.21) 0.048 1.23 (1.01 - -3.13) 0.191
丙氨酸转氨酶、国际单位/毫升(< 40和≧40) 0.99 (0.96 - -1.02) 0.357
凝血酶原时间、印度卢比(< 1.2与≧1.2) 6.26 (3.63 - -11.01) 0.075
肌酐,mg / dL(< 1.2与≧1.2) 0.85 (0.71 - -1.01) 0.831
胆红素、mg / dL(< 1.5与≧1.5) 1.12 (0.87 - -1.97) 0.378
白蛋白,g / dL(≧3.0和< 3.0) 4.19 (1.89 - -68.41) 0.003 9.17 (1.02 - -48.51) 0.002
抗病毒治疗的历史(是和否) 0.25 (0.11 - -1.00) 0.202
持续病毒学应答(是和否) 0.01 (0.00 - -1.04) 0.998

单变量分析的重要变量纳入多元分析。

丙肝病毒:丙型肝炎病毒。

累积死亡率liver-related根据血清HCV RNA的病毒载量。无显著差异的累积liver-related死亡率高或低病毒载量患者( P = 0.675 )。

 4所示。讨论

在这个回顾性队列研究中,我们旨在评估临床丙型肝炎病毒载量的影响肝癌的发展和liver-related hcv感染患者的死亡率。因此,目前的研究显示,血清HCV RNA的量化水平是一个独立的危险因素为肝癌的发展,尽管HCV病毒载量本身并不影响liver-related死亡。

推测,更高的丙肝病毒RNA浓度可能会导致肝癌的发生率更高。然而,据我们所知,丙型肝炎病毒载量的影响对肝癌的发展一直存在争议在先前的研究。此外,据报道关于丙型肝炎病毒载量的临床意义关于liver-related死亡。丙型肝炎的病毒载量的影响肝癌的发病率在日本通过大型人群为基础的队列研究( 15]。结果表明丙肝病毒血症与HCC的发生没有显著相关病毒效价依赖。但是因为丙肝病毒核心抗原,而不是丙肝病毒RNA,量化测定丙肝病毒核酸的临床影响不能准确评估研究。来自台湾的以社区为基础的长期随访研究,肝细胞癌的风险逐步显著增加从受试者血清反应阴性的丙肝病毒RNA与HCV RNA效价低,主题主题与HCV RNA效价高,这表明强烈影响慢性丙肝病毒感染的管理基于升高血清HCV RNA水平作为一个独立的风险预测肝细胞癌( 16]。然而,一些以往的研究未能发现血清HCV RNA水平之间的关联和肝癌的风险 17- - - - - - 19]。我们的研究结果显示,累积风险患者的肝癌发展更高的高效价比低浓度测定患者丙肝病毒RNA,给每10000人年发病率为474.1和111.5,分别。因此,我们考虑一个血清HCV RNA浓度测定肝癌的发展作为一个独立的危险因素。

这是一个重要的问题来确定阈值与长期的风险增加相关的病毒载量hcv感染患者的不良结果。截止目前,临床研究血清丙型肝炎病毒载量水平相关的发展与丙肝肝细胞癌是罕见的。在一项研究中,中值检测血清HCV RNA水平(3.5×105U /毫升)的研究是基于分类研究参与者进入高病毒载量或低病毒载量( 16]。其他研究分类参与者分成两组:高(≧105拷贝/毫升)和低(< 105拷贝/毫升)病毒载量( 20.]。在我们的分析中,意味着日志效价的血清HCV RNA水平(111年国际单位/毫升)HCV感染患者是5.7。意味着日志效价的基础上丙肝病毒RNA,我们研究对象分为两组:高病毒载量组(> 6日志效价的丙肝病毒RNA)和低病毒载量集团(≦6日志丙肝病毒RNA的效价),导致取得相似的样本大小和两组之间的基线特征没有区别。

除了丙肝病毒RNA病毒载量,在目前的研究中,老年,低血小板计数、肝硬化的存在被发现是重要的和独立的肝癌发展的危险因素。尽管病人年龄≧50与肝癌相关的研究进入开发,从丙肝病毒感染的诊断会比病人年龄更重要的是研究招聘,如乙型肝炎病毒感染的情况下所示。然而,很难确切地知道时间从丙肝病毒感染研究招募受试者因为先天限制的回顾性研究。几项研究表明,HCV基因型1 b更密切相关的肝细胞癌的发展比基因型non-1b [ 15, 16, 21- - - - - - 24),但对这方面有分歧 25- - - - - - 27]。在目前的研究中,基因型1 b不分析肝细胞癌的一个独立危险因素分析cox比例风险模型,即使基因型1 b有倾向于导致更频繁的发展比non-1b基因型肝细胞癌(HR = 0.32, P = 0.185 )。这个结果应该进一步评估因为丙肝病毒基因型在我们的研究中检查在一小部分研究中受试者需要anti-HCV疗法。对照试验的荟萃分析表明,抗病毒治疗降低肝癌发展的速度在C型肝硬化患者 28]。先前的报道表明,持续病毒学应答(SVR)抑制肝癌发生与丙肝肝硬化患者和慢性肝炎 29日- - - - - - 31日]。最近,其他的研究也报道,peginterferon-based抗病毒治疗不能减少肝癌的发病率在先进的HCV慢性肝病患者没有达到SVR即使长期抑制治疗的潜在临床效益预期[ 32- - - - - - 34]。在目前的研究中,根据临床影响抗病毒治疗是否收到并随后SVR收购尚不具备统计学意义,表明肝癌发展的独立危险因素。这个发现应该与受试者参与大型前瞻性研究证实anti-HCV疗法。

SVR是不仅与肝癌发展的抑制,而且控制的慢性hcv感染患者的全因死亡率和liver-related死亡率( 35, 36];此外,据报道,HCV病毒载量低更好的长期预测结果包括接受切除的肝细胞癌的患者的5年生存率不管丙肝病毒的血清学的根除 37]。但是,没有可用的数据关于血清效价之间的因果关系的丙肝病毒RNA和liver-related死亡报告。在这项研究中,影响因素liver-related死亡血清白蛋白水平和初始肝硬化的存在,但不是HCV病毒载量,表明liver-related HCV感染患者的死亡率似乎主要与肝储备功能。实际上,死因死亡率情况下肝细胞功能不全或门静脉高压引起本研究如肝功能衰竭,肝细胞癌,食管静脉曲张出血。最近,抽筋等。 38]表明,目前的治疗实践,发展与丙肝肝硬化患者的数量,肝代谢失调和肝细胞癌将大幅增加,与丙肝肝死亡可能到2030年的两倍。是时候挑战诊断和治疗策略优化减少与丙肝疾病的负担。

有一些局限性,无法避免在这个研究。首先,这是一个单中心,医院的队列研究小样本大小和随访持续时间相对较短。多中心,以人群为基础的长期随访数据需要加强和推广研究结果。第二,因为这项研究是回顾性的性质,我们不能逃避无边无际的或未入帐的临床资料进行统计分析。第三,我们不能考虑暗示基线特征,如身体质量指数、饮酒,或糖尿病的存在,这被认为是重要危险因素预测HCC患者的慢性丙肝病毒感染的发展。第四,血清HCV RNA水平在慢性丙型肝炎患者是一个动态参数;然而,我们提出了病毒载量的测量研究入口点,不给协会的完整的肝脏疾病的严重程度基于病毒载量的血清学的波动。尽管这些限制的影响我们的结果不会很大,这些因素表明,需要小心的解释这些结果。

 5。结论

回顾性队列研究表明,血清HCV RNA效价可能被认为是一个独立的危险因素影响肝癌的发展但不是liver-related HCV感染患者的死亡率。尽管任何解释这些结果都需要仔细考虑,建立肝癌的风险因素,如丙型肝炎病毒载量,可能是有用的在决定后续策略在hcv感染患者。此外,大型长期的后续研究来评估目前的结果可以推广或是否需要其他人群的代表。

 缩写 丙肝病毒:

丙型肝炎病毒

 肝细胞癌:

肝细胞癌

 人力资源:

风险比

 乙肝病毒:

乙型肝炎病毒

 e抗原:

乙型肝炎e抗原

 聚合酶链反应:

聚合酶链反应

 置信区间:

置信区间

 SVR:

持续的病毒学反应。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

目前的研究是由2015年Dankook大学研究基金。

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