GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/936564 936564年 研究文章 ATAD2过度识别结直肠癌患者预后不良,使癌细胞扩散 罗 杨 叶 Guang-Yao 秦 Shao-Lan 余 Min-Hao μ Yi-Fei 钟 明 Zavoral Miroslav 胃肠外科学系 瑞金医院、医学院 上海交通大学 上海200127 中国 sjtu.edu.cn 2015年 30. 11 2015年 2015年 10 05年 2015年 20. 09年 2015年 30. 11 2015年 2015年 版权©2015杨罗等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

腺苷三磷酸酶家族AAA domain-containing 2 (ATAD2)已被确定为一个关键调制器参与细胞增殖和入侵。本研究的目的是探索在CRC ATAD2组织的表达及其与恶性程度的关系。从Oncomine数据库数据包含三个独立的调查表明,ATAD2是CRC过表达与正常组织相比,和相似的结果也发现在32对CRC qPCR组织。ATAD2的蛋白表达是300年六个CRC细胞系和CRC检查标本。结果表明,高表达与肿瘤大小ATAD2显著相关 ( P < 0.00 1 ) 、血清CEA ( P = 0.0 1 2 ) ,淋巴结转移 ( P = 0.0 18 ) 、肝转移 ( P = 0.0 25 ) 和临床阶段 ( P = 0.0 04 ) 。kaplan meier方法建议高ATAD2蛋白表达明显与CRC患者的总生存期(OS) ( P < 0.001 ) 和可怜的操作系统是一个独立的预测因素。ATAD2表达与功能研究表明,抑制核可以显著抑制SW480和HCT116细胞的增长。这些结果表明,ATAD2可以作为预后标记和CRC的治疗目标。

 1。介绍

结直肠癌(CRC)是最常见的一种致命的恶性肿瘤的发病率和死亡率( 1]。尽管CRC的诊断和治疗已经改善,手术和化疗的疗效仍不满意,由于后期诊断( 2]。因此,迫切需要新的诊断和治疗策略的恶性肿瘤。

腺苷三磷酸酶家族AAA domain-containing 2 (ATAD2),也称为ANCCA (AAA +核coregulator癌症相关),是一种新型的AAA + atp酶家族的成员( 3, 4]。ATAD2包含bromodomain和atp酶域和地图染色体8抓起,也是最常见的放大区域在许多类型的癌症 5]。ATAD2表明它的特殊结构与基因调控有关,包括细胞增殖、分裂,细胞凋亡和分化 6- - - - - - 10]。最近,据报道,异常表达ATAD2有助于肝细胞癌扩散和转移 11, 12]。研究表明,ATAD2高度表达的几种类型的肿瘤如乳腺癌、肺癌和胃癌 13- - - - - - 15]。因此,ATAD2体现致癌作用和在癌症发展中起着重要作用。然而,在CRC ATAD2蛋白的表达及其意义仍然不确定。

 2。方法 2.1。在网上使用Oncomine数据库分析

在CRC确定ATAD2的表达模式,三个数据集(Kaiser结肠、香港结直肠和香港结直肠)在Oncomine数据库( https://www.oncomine.org)使用。我们比较ATAD2 CRC组织中基因表达与正常结直肠组织根据标准程序(如前所述)( 16]。

 2.2。细胞培养和转染

五个人类CRC细胞系(HCT116、SW480 lovos、T84 HT29)和一个正常的控制结肠癌细胞系(HCoEpiC)都保存在上海癌症研究所。所有这些细胞在DMEM培养基培养线路(表达载体)补充10% (v / v)胎牛血清(的边后卫)和1%的抗生素在37°C下湿润孵化器有限公司5%2条件。

转染是执行使用Lipofectamine 2000(美国表达载体)。小干扰rna (siRNA)针对ATAD2和消极的控制是获得GenePharma科技(上海,中国)。转染是根据制造商的协议执行。

 2.3。病人和组织样本

收集300 formalin-fixed石蜡包埋CRC组织进行免疫组织化学染色从瑞金医院2005年1月至2014年11月,上海交通大学医学院,中国。此外,额外的32 snap-frozen CRC相应组织和邻近的非癌变组织隔离RNA,也从瑞金医院获得的同时参加本研究。入选标准是组织学证实CRC和治疗切除的肿瘤没有术前和术后辅助治疗。重要的临床数据,例如肿瘤位置、血清CEA水平,收集和临床阶段,从每个病人的医疗记录。随访时间计算从手术死亡的日期,日期或最后已知的后续。所有CRC组织样本在这项研究中获得了患者的书面知情同意和批准的所有实验都是在当地医院伦理委员会。

 2.4。实时定量聚合酶链反应

总RNA从原发肿瘤和相邻的非癌变组织样本使用试剂盒提取试剂(豆类、日本),根据制造商的指示,反转录是由PrimeScript rt - pcr试剂盒(豆类、日本)。实时定量PCR (qPCR)使用7500执行实时PCR系统(美国应用生物系统公司,Inc .)。ATAD2的引物如下:转发:5′-GGAATCCCAAACCACTGGACA-3′;反向:5′-GGTAGCGTCGTCGTAAAGCACA-3′。GAPDH信使rna被用来规范ATAD2的相对表现。GAPDH的引物如下:转发:5′-GCATTGCCCTCAACGACCAC-3′,逆转:5′-CCACCACCCTGTTGCTGTAG-3′。

 2.5。免疫组织化学染色

Four-micrometer-thick组织部分受到免疫组织化学染色avidin-biotin-peroxidase复杂系统如前所述执行( 17]。组织部分被anti-ATAD2孵化抗体(Abcam 1: 400年,剑桥,英国)在一夜之间在4°C。免疫组织化学染色法是由两个独立的病理学家得分同时根据强度和阳性细胞百分比。染色强度得分如下:0:阴性;1:弱染色;2:适度染色;3:强大的染色,阳性细胞的比例在0 - 4的得分(0 < 5%;1、5% - -30%;2、30% - -50%;3、51% - -75%; 4, >75%). And the final score was designated as low or high expression group using the percent of positive cell score × staining intensity score as follows: low expression was defined as a total score < 6 and high expression with a total score ≥ 6.

 2.6。免疫印迹

如前所述(执行免疫印迹 18]。细胞转染48小时后被收获,40岁 μ克的蛋白质样品解决了sds - page和转移到PVDF膜。膜被探测主抗体用于免疫染色相同的一夜之间在4°C和孵化与二次抗体1小时(美国波士顿)。免疫印迹分析至少重复三次。

 2.7。细胞增殖实验

细胞生存能力评估的细胞计数设备8 (CCK-8;Dojindo)。简单、控制和治疗SW480 HCT116细胞被播种到96孔板的初始密度3000细胞/。在每个时间点,10 μL CCK-8的解决方案是添加到每个孵化2小时。吸光度测量是通过扫描标在450海里。实验至少重复三次。

 2.8。统计分析

由SPSS 19.0统计分析(SPSS Inc .);芝加哥,美国)。在CRC ATAD2 mRNA的表达组织和相应的非癌变与学生的组织进行了分析 t 以及。CCK8化验的相对吸光度值的差异也决定使用学生的 t 以及。卡方检验是用于分析ATAD2表达和临床病理特征之间的关系。存活率是评估测试kaplan - meier方法和生存曲线之间的差异的生存率较。 P 值小于0.05被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。ATAD2在CRC在mRNA水平

全面调查ATAD2 CRC表达式,分析了三个独立的微阵列数据集从Oncomine数据库( 19- - - - - - 21]。结果表明,ATAD2 mRNA表达水平的调节在大多数CRC组织与正常组织相比(数字 1(一)- - - - - - 1 (c))。然后,32对CRC和匹配的正常组织受到qPCR。一致的数据从数据库Oncomine ATAD2也在68.75%(22/32)的CRC患者在mRNA水平(图 1 (d))。

ATAD2 CRC在mRNA和蛋白表达水平。(一)——(c) ATAD2表达Kaiser结肠(a),中国结直肠、(b)和Skrzypczak肠癌(c)。(d)增加ATAD2 mRNA表达肿瘤32匹配(T)和nontumor组织(N)被qPCR检测。(e) - (f)西方印迹显示ATAD2表达式在五个CRC细胞系和良性的HCoEpiC细胞。 P 值的计算是通过配对 t 以及。

 3.2。ATAD2 CRC在蛋白质水平表达多样化

进一步调查ATAD2在蛋白质水平的表达,我们测量ATAD2水平CRC细胞系和组织。ATAD2蛋白的表达增加在所有5个CRC细胞系较良性的HCoEpiC细胞。此外,我们发现ATAD2蛋白的高表达在低分化CRC细胞系(SW480、HCT116、lovos)与分化良好型的细胞系(HT29 T84)(数据 1 (e)- - - - - - 1 (f))。然后,我们对300名CRC组织样本进行了测试,采用免疫组织化学染色的方法,发现ATAD2低表达在124(41.33%)总数的300 CRC样本,而剩下的176(58.67%)样品保持在一个较高的表达水平(数字 2(一个)- - - - - - 2 (c))。

CRC是由免疫化学ATAD2表达式。(a) ATAD2的负面言论,(b)低表达ATAD2, (c) ATAD2的高表达。代表图像显示在200 x 400 x放大,分别。

 3.3。ATAD2表达式和相应的临床参数之间的关系

评估ATAD2的临床意义,采用卡方检验分析ATAD2蛋白表达与临床病理参数之间的相关性。结果表明,高表达的ATAD2 CRC组织与肿瘤大小密切相关( P < 0.00 1 )、血清CEA水平( P = 0.0 1 2 ),淋巴结转移( P = 0.01 8 )、肝转移( P = 0.0 25 )和临床分期( P = 0.0 04 )。然而,ATAD2之间没有显著相关性识别表达式和其它临床病理的特点,包括年龄、性别、肿瘤位置(表 1)。

ATAD2表达和临床病理特征之间的关系在300年大肠癌患者。

变量 ATAD ( n )
低 高 P
n = 1 24 n = 176年
年龄
≤65年 73 (24.33) 97 (32.33) 0.518
> 65年 51 (17.00) 79 (26.34)
性别
男性 68 (22.37) 99 (32.57) 0.978
女 56 (18.42) 81 (26.64)
肿瘤大小
≤5厘米 78 (26.00) 72 (24.00) < 0.001
> 5厘米 46 (15.33) 104 (34.67)
肿瘤的位置
直肠 73 (24.33) 103 (34.33) 0.873
结肠 51 (17.01) 73 (24.33)
血清CEA
≤5 ng / mL 74 (24.67) 79 (26.33) 0.012
> 5 ng / mL 50 (16.67) 97 (32.33)
淋巴结转移
N0 53 (17.67) 52 (17.33) 0.018
N1-N2 71 (23.67) 124 (41.33)
肝转移
M0 109 (36.33) 137 (45.66) 0.025
M1 15 (5.00) 39 (13.00)
临床阶段
我 17 (5.67) 12 (4.00) 0.004
二世 23日(7.67) 16 (5.33)
三世 69 (23.00) 109 (36.33)
四世 15 (5.00) 39 (13.00)
3.4。CRC患者ATAD2表达与预后之间的相关性

调查的预后影响ATAD2, CRC患者的总生存期(OS)率进行了分析使用kaplan meier生存曲线和生存率较。结果显示,高表达的ATAD2与操作系统对所有189个样本(负相关 P < 0.001 )(图 3(一个))。此外,OS ATAD2消极组明显优于ATAD2积极对样品分离淋巴转移和肝转移(数据显示 3 (b)- - - - - - 3 (e))。

ATAD2与CRC患者的总体生存率。(a) kaplan meier生存曲线显示ATAD2明显高表达水平与可怜的CRC的生存。(b) - (e)相关性ATAD2表达与结直肠癌患者生存是独立于淋巴转移和肝脏转移。 P 使用生存率较值计算。

此外,单变量和多变量分析来确认的可能性ATAD2作为不良预后的独立危险因素的182例儿童权利公约。单变量Cox回归分析表明,ATAD2表达、肿瘤大小、血清CEA、肝转移和临床分期显著相关的总生存期(OS)(表 2)。多变量Cox回归分析证实了ATAD2表达式,肿瘤大小、临床分期的独立预测因子CRC患者(表中操作系统 2)。

单变量和多变量分析显示结直肠癌的总体存活率。

预后参数 单变量分析 多变量分析
人力资源 95%可信区间 P 价值 人力资源 95%可信区间 P 价值
ATAD2(高与低) 2.272 1.479 - -3.491 0.000 1.762 1.113 - -2.790 0.016
年龄(> 65和≤65) 1.393 0.911 - -2.132 0.127 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
性别(男性和女性) 1.362 0.905 - -2.048 0.139 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
肿瘤大小(> 5厘米和≤5厘米) 1.842 1.201 - -2.825 0.005 1.698 1.075 - -2.681 0.023
肿瘤的位置(结肠与直肠) 0.770 0.497 - -1.194 0.243 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
血清CEA(> 5 ng / mL和≤5 ng / mL) 1.628 1.063 - -2.493 0.025 1.497 0.979 - -2.291 0.063
淋巴结转移(在场与缺席) 1.686 1.099 - -2.588 0.017 1.038 0.644 - -1.673 0.879
肝转移(目前与缺席) 3.308 1.777 - -6.151 0.000 1.710 0.777 - -3.764 0.183
临床阶段(我与II和III和IV) 1.983 1.549 - -2.539 0.000 1.611 1.168 - -2.221 0.004

人力资源:风险比;置信区间:置信区间。大胆的代表数量 P 值有显著差异。

 3.5。ATAD2对CRC体外细胞增殖的影响

为了更好地理解ATAD2的生物功能,我们转染siRNAs-ATAD2 SW480 HCT116细胞,内生ATAD2蛋白质的表达水平有显著抑制免疫印迹(图 4(一))。此外,我们发现击倒ATAD2导致显著降低细胞的生存能力以CCK-8来衡量,而控制数据 4 (b)- - - - - - 4 (c))。

siRNA-ATAD2对SW480和HCT116细胞的扩散。(一)证实了ATAD2击倒效率qPCR HCT116和SW480细胞。(b) - (c) siRNA-ATAD2减少细胞生存能力衡量CCK8化验。 P 值的计算是通过学生的 t 以及( P ∗ ∗ < 0.01 , P ∗ ∗ ∗ < 0.001 )和实验至少重复三次。

 4所示。讨论

研究集中在人体临床标本和转基因小鼠模型的CRC导致更好的理解这种基因恶性肿瘤( 22]。ATAD2通过不同的机制广泛参与各种肿瘤类型,如前列腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌( 4, 13, 14, 23]。先前的研究表明,ATAD2直接与癌基因AIB1 / ACTR和招募ER发挥了重要作用 α促进基因的表达推动癌症细胞增殖( 24]。此外,atp酶域ATAD2也提高了E2诱导细胞周期蛋白D1和E2F1表达( 4]。此外,ATAD2也直接与AR激活AR-mediated转录和被要求调节androgen-induced基因的表达控制癌症细胞增殖和生存 4]。

在目前的研究中,我们首先评估ATAD2表达式在mRNA水平。Oncomine数据库的数据和我们的研究结果显示,大多数主要CRC组织表现出明显高于mRNA的表达ATAD2比他们匹配的正常组织。这种倾向被证实了免疫组织化学176 300 (58.67%)CRC组织有高蛋白ATAD2的表情。先前的研究已经表明,过度ATAD2通过mir - 372在转录水平调控促进肿瘤恶性肿瘤肝腺癌患者,因此导致贫困的结果( 11]。我们的结果显示类似的现象,ATAD2已经与血清CEA水平正相关,淋巴结转移、远处转移和临床阶段。此外,高水平的患者ATAD2表达明显更短的生存时间相比,低水平的ATAD2表达式。此外,单变量分析表明,ATAD2表达明显升高与操作系统相关的CRC患者;多变量分析表明,ATAD2表达、肿瘤大小、临床分期是CRC患者预后的独立危险因素。总的来说,这些结果表明,ATAD2可能参与了CRC的发生和发展。最后,我们发现基因数ATAD2可以显著抑制SW480和HCT116细胞的增殖,这是符合先前的研究在其他癌症细胞。然而,其内在的分子机制需要进一步研究。

总之,我们的研究表明,ATAD2表达增加与相邻正常组织相比,CRC组织和可能与CRC的病态发展。此外,我们发现高表达ATAD2 CRC患者可以作为一个独立的预后因子。因此,ATAD2可能是一个重要的临床治疗CRC的标志。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

杨罗,你们Guang-Yao Shao-Lan秦贡献同样这项工作。

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