GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/457613 457613年 临床研究 肝肾综合征:应对生存的治疗和预测的结果 Heidemann 1月 1 巴特斯 Christoph 2 Berssenbrugge Christoph 2 施密特 哈特穆特• 3 迈斯特 托拜厄斯 4 阿布达拉 艾迪·K。 1 美国胃肠病学 Klinikum比勒费尔德 33604年比勒费尔德 德国 klinikumbielefeld.de 2 医学系的B 明斯特大学 48149年明斯特 德国 uni-muenster.de 3 移植医学部门 明斯特大学 48149年明斯特 德国 uni-muenster.de 4 医学系的二世,HELIOS史怀哲医院 哥廷根大学的教学医院 37154年Northeim 德国 uni-goettingen.de 2015年 23 4 2015年 2015年 15 03 2015年 15 04 2015年 23 4 2015年 2015年 版权©2015年1月Heidemann et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。治疗肝肾综合征(小时)在肝硬化患者仍然是具有挑战性的,以一个非常高的死亡率。本研究旨在描述治疗模式和临床结果与terlipressin小时静脉注射治疗的患者。 方法。在这个回顾性单中心队列研究,119名患者(中位数(差);56.50(50.75 - -63.00)岁)与小时包括在内。所有患者接受terlipressin和白蛋白静脉注射。患者对治疗的反应( n = 65年 )相比,病人队列没有改善( n = 54 )。病人和临床特征参数(儿童阶段,腹水,肝性脑病,小时类型I / II, MELD评分)和初始检索。单变量分析的影响因素的成功terlipressin疗法和Cox回归分析的影响因素进行了生存。 结果。一个月生存显著延长组反应( p = 0.048 )。Cox回归分析确定年龄(危害比95%可信区间(CI);1.05,1.01 - -1.09,分别地。],酒精滥用(人力资源3.05,95%可信区间1.11–8.38], duration of treatment [HR 0.92, 95% CI 0.88–0.96], and MELD score [HR 1.08, 95% CI 1.02–1.14] to be independent predictors of survival. 结论。小时患者治疗后的生存取决于年龄、肝脏疾病的病因和治疗的持续时间。

 1。介绍

肝肾综合征(小时)被定义为一个潜在可逆的肾功能衰竭患者的肝硬化,急性肝衰竭或酒精性肝炎( 1, 2]。由于其非常高的短期死亡率( 3),小时是一种危及生命的疾病,必须快速诊断和治疗,以提高患者的临床结果。小时由门静脉高压的发病机制与受损的肾脏灌注血管收缩剂内源性介质(包括血管加压素、去甲肾上腺素和肾素血管紧张素),导致少尿、肾钠排泄很低(< 10更易/ L),和保水性 4]。进一步的诊断标准包括但不限于血清肌酐浓度超过1.5 mg / dL和急性肾功能衰竭的临床排除其他原因,结构肾病、休克、脱水、和肾毒性药物( 4, 5]。系统性感染是在一些小时患者潜在的诱发原因。大约40%的肝硬化患者腹水和正常的保留参数将在5年内开发小时( 6]。

我小时子类型与预后不良类型 7)发展迅速,显示在两周内血清肌酐浓度的两倍,而II型小时病人慢肾保留参数上升和发展倾向腹水。类型我小时病人诊断两周后,50%的死亡率接近100%在几个月内( 8]。未经处理的类型的中位数生存我小时计算大约11天,30天后的存活率为25% ( 4]。II型小时显示较低的患者死亡率中位数生存是大约六个月。

的介入研究表明,联合静脉注射疗法与增压药物如terlipressin和白蛋白改善肾功能和提高生存我小时病人[型 9- - - - - - 12]。Pretransplantation疗法与白蛋白和terlipressin显示改善术后在接受肝移植的患者( 13]。

结合terlipressin /白蛋白治疗已成为标准治疗患者小时我在过去年类型。指南发布的德国社会的胃肠病学(德意志公司协会皮毛Verdauungs -和Stoffwechselerkrankungen (DGVS))在2011年建议结合terlipressin /白蛋白小时患者静脉输液治疗I型( 14)基于数据显示改善这些患者的短期生存。然而在II型小时病人,terlipressin /白蛋白结合治疗的疗效尚未最后确定。

在此回顾,单中心分析三级保健中心(明斯特大学医院,胃肠病学和移植医学部门的),我们旨在描绘治疗模式,患者的剂量和临床结果与抗利尿激素模拟terlipressin小时静脉注射治疗。此外,我们进行了回归分析,以确定患者的生存预测小时。

 2。材料和方法

研究进行了回顾,分析单中心使用国际疾病分类(ICD)了世界卫生组织(世卫组织)的支持。从2005年1月到2014年3月,住院病人的胃肠病学部门和移植医学、明斯特大学被编码为肝肾综合症(ICD代码K76.7)。共有119名患者的完整文件从小时被检索和适合回顾性分析。小时患者对治疗的反应相比,病人队列没有改善。基线特征(如年龄、性别、基础疾病)检索。目前的研究已经完成按照道德标准制定2000年的赫尔辛基宣言。

2.1。包含和排除标准和肝肾综合征的定义

在这项研究中,完整的ICD患者文件编码的代码K76.7(肝肾综合征)筛查纳入本研究。原因排除分析文件是不完整的病人,病人没有接受terlipressin治疗,每个病人多个文件或密码错编/误分类对肝肾综合征的分类标准建立了萨勒诺等人(2007年 5]。

回顾病人的文件进行评估对于肝肾综合征的存在类型I或II使用修改后的萨勒诺标准;所有患者表现为血清肌酐> 1.5 mg / dL,患者和其他原因急性肾功能障碍(例如,先生们或败血症)被排除在外。

 2.2。小时治疗反应的定义

治疗反应被定义为任何血清肌酐1.5 mg / dL或低于与terlipressin治疗后开始。在所有患者中,保留参数测量血清肌酐和尿素治疗开始后的第一天。既保留参数被监控每48 - 72小时。

 2.3。统计分析

描述性分析被用来记录病人的人口和临床资料。数据分析使用SPSS 17.0(美国芝加哥,IL)。结果表示为±标准差或中位数(四分位范围)。使用Mann-Whitney对比组执行的 U以及或双面的 χ 2 测试被适当的统计学意义的检测。单变量分析来识别可能的响应预测小时治疗。一个 p 值< 0.05被认为是具有统计学意义。变量与一个重要协会的单变量分析和多变量二元逻辑回归分析确定独立因素。kaplan meier估计方法应用于计算中位数生存,和生存率较被用于评估统计学意义。进行了影响因素的多变量分析月生存使用Cox回归模型。

 3所示。结果

九年的研究期间内,65小时患者(55%)响应terlipressin疗法比一群54例(45%)没有足够的反应。中位数年龄和性别分布在两组相似。没有统计上的显著差异可能观察到的潜在疾病。在考虑孩子的分配阶段,更可以找到孩子肝硬化患者的急救员( p = 0.042 ),而在群nonresponders terlipressin,更多的患者显示儿童B肝硬化是观察( p = 0.007 )。详细描述的基线特征提出了表 1。

基线特征的患者群。

变量 响应 没有响应 p 价值
的患者数量 65例(54%) 54 (45%)
年龄、中值(差) 56 ( 51 - 62 ] 59 ( -63 - 50.5 ] 0.325
年龄范围 25 - 78 25 - 74
性别(m / f) 44/21 37/17 0.580
病因, N #
酒精滥用 46 31日 0.130
乙型肝炎 0 3 0.055
丙型肝炎 3 6 0.184
AIH 1 0 0.362
血色沉着病 3 1 0.407
中国人民银行/ PSC 2 5 0.155
不明原因引起的 11 9 0.970
儿童阶段, N 0.693
一个 20. 8 0.042
B 20. 30. 0.007
C 25 16 0.404
MELD评分、中值(差) 26 ( 19-32 ] 26 ( 21-33 ] 0.505

#:病因可能不止一个。

在单变量分析中,只有最初的血清蛋白是统计上不同的两组之间(反应: 5.84 ± 1.27 g / L和nonresponders: 5.30 ± 1.47 g / L; p = 0.04 )(表 2)。

单变量分析病人的队列。

变量 响应 没有响应 p 价值
小时类型1/2, N 47/18 45/9 0.165
腹水、品位的1/2/3 9/38/18 11/25/16 0.466
治疗,平均天(IRQ) 9 ( 6日至14日 ] 10.5 ( 5-19 ] 0.350
他年级1/2/3 46/15/3 39/14/1 0.699
血清蛋白、g / L 5.84±1.27 5.30±1.47 0.040
印度卢比 1.60±0.52 1.64±0.44 0.698
血清钠(更易/ L) 133.60±6.21 133.12±5.73 0.714
血清钾(更易/ L) 4.34±0.80 4.22±0.71 0.381
血清肌酐(mg / dL) 2.79±1.24 3.07±1.47 0.207
尿素(mg / dL) 55.30±24.68 67.47±51.59 0.189
胆红素(mg / dL) 8.12±10.23 10.59±12.29 0.901
Terlipressin剂量(毫克) 26.43±30.86 32.11±31.57 0.450
白蛋白剂量(g) 266.26±236.31 298.14±252.02 0.612

他:肝性脑病;印度卢比:国际标准化比率。

kaplan meier小时计算表明应对terlipressin治疗患者的生存是一个重要的预测指标。意味着短期生存(30天)应答器组相比大大延长组nonresponders(28.4天(95% CI 27.3 - -29.4)和25.6天(95% CI 23.3 - -27.8), p = 0.048 ,图 1)。反应患者的中位总存活数是29 (95% CI 20.69 - -38.44)个月相比,8个月(95% CI 0.0 - -16.33)的nonresponding集团( p = 0.007 ,图 2)。

kaplan meier病人群体生存分析:的意思是短期生存大大延长应答器组相比nonresponders terlipressin疗法:28.4天(95% CI 27.3 - -29.4)和25.6天(95% CI 23.3 - -27.8)(生存率较响应者和nonresponder集团和 p = 0.048 )。

kaplan meier病人群体生存分析:应答器组的平均总生存期显著延长而nonresponders terlipressin疗法:29个月(95% CI 20.7 - -38.4)和8个月(95% CI 0.0 - -16.3)(生存率较治疗反应者与nonresponder集团, p = 0.007 )。

酗酒患者有显著较低的短期生存相比,那些没有酒精问题(意味着生存,26.7天(95% CI 25.2 - -28.1)和27.9天(95% CI 26.1 - -29.8), p = 0.049 ,图 3)。短期生存显著延长超过18天的住院治疗(≥18天时间:29.2天(95% CI 28.4 - -30.0)和时间< 18天23.4天(95% CI 20.9 - -25.9), p < 0.0001 ,图 4患者)和一个初始MELD评分小于27(28.5天(95% CI 27.3 - -29.7)和25.4天(95% CI 23.4 - -27.5), p = 0.003 ,图 5)。

kaplan meier病人群体生存分析:的意思是短期生存组显著的时间没有酒精滥用与施虐者:27.9天(95% CI 26.1 - -29.8)和26.7天(95% CI 25.2 - -28.1)(酒精滥用与nonalcohol滥用,生存率较, p = 0.049 )。

kaplan meier病人群体生存分析:的意思是短期生存大大延长组与治疗持续时间> 18天比小于18天治疗:29.2天(95% CI 28.4 - -30.0)和23.4天(95% CI 20.9 - -25.9)(治疗天≥18和天< 18天,生存率较 p < 0.0001 )。

kaplan meier病人群体生存分析:的意思是短期生存大大延长患者MELD评分小于27比拥有一个MELD分数> 27日:28.5天(95% CI 27.3 - -29.7)和25.4天(95% CI 23.4 - -27.5) (MELD评分<生存率较MELD评分≥27日和27日, p = 0.003 )。

Cox比例风险模型中,只有年龄(HR 1.05 (95% CI 1.005 - -1.093)),酒精滥用(HR 3.05 (95% CI 1.111 - -8.384)),治疗期间(HR 0.92 (95% CI 0.875 - -0.964))和MELD评分(HR 1.08 (95% CI 1.019 - -1.141))被证明是生存的独立预后因素(表 3)。

Cox回归分析和预测一个月死亡率。

变量 人力资源 95%可信区间 p 价值
年龄 1.05 1.005 - -1.093 0.027
酒精滥用 3.05 1.111 - -8.384 0.031
治疗持续时间 0.92 0.875 - -0.964 0.001
对治疗的反应 0.48 0.199 - -1.146 0.098
MELD评分 1.08 1.019 - -1.141 0.009
4所示。讨论

肝硬化门脉高压患者高危开发多种肾脏功能障碍模式,包括paracentesis-induced循环功能障碍(PICD)和完全建立肝肾综合征(小时)。Leithead等人广泛回顾了最近进展的病理生理学和治疗门户hypertension-related肾脏功能障碍,这是一个多因子的病理生理的序列的背景深刻的循环和神经体液的变化在肝硬化患者 15]。PICD和小时都与肝硬化患者的发病率和死亡率增加有关( 6]。肝硬化患者的急性肾功能障碍往往是观察到发生由于感染或败血症等全身炎症反应。高达40%的肝硬化患者显示循环细菌DNA ( 16)和高浓度的脂多糖结合蛋白( 17)作为临床标记的隐性从肠道细菌易位,这被认为使患者更容易肾功能衰竭。

因此,任何进一步肾损伤的预防在门户hypertension-related肝硬化患者肾脏功能障碍对预后和生存是至关重要的。这些包括避免肾毒性药物(例如,非甾体抗炎药和血管紧张素转换酶抑制剂),预防和治疗感染(包括自发性细菌性腹膜炎),消化道出血的预防和治疗,避免大量穿刺术没有白蛋白补充( 18, 19),和管理和水钠潴留( 19]。

治疗药物检测肝肾综合征的预防包括血管活性的化合物,白蛋白输注、抗菌物质,如rifaximin [ 20.)或诺氟沙星( 21, 22),具体包含抗氧化谷胱甘肽前体的肠内营养防治作用[ 23)等方法。

尽管小随机试验表明,与口腔预防pentoxifylline,口服磷酸二酯酶抑制剂,可以防止一些酒精性脂肪肝患者(小时 24),这种物质没有改善生存在晚期肝硬化患者 25]。治疗肝硬化和腹水的患者直接vasoconstrictive药物米多君显然不如白蛋白输注治疗在预防paracentesis-induced循环功能障碍和肝肾综合征( 26]。

基于推荐认可的主要社会胃肠病学和肝脏病学 27),结合terlipressin /白蛋白治疗已被广泛接受为标准治疗患者急性小时类型我紧急入院后不久。最近的一项研究表明,联合白蛋白/ terlipressin治疗似乎是安全有效的患者急性肝肾综合征与脓毒症相关,进一步支持早期的管理治疗( 28]。值得注意的是,terlipressin不可用在美国和加拿大到现在为止( 29日]。

当启动terlipressin治疗的标准,以及如何定义法官充分治疗反应不佳。在许多肝硬化患者出现急性肾功能衰竭,临床前肌酐含量很少,导致猜测发生肾功能恶化的速度有多快。此外,它被批评,小时的诊断是基于严格的截止值的血清肌酐(1.5 mg / dL),因为患者的肌酸酐合成千差万别关于恶病质/肌肉,种族,性别和年龄。此外,它表明,在肝硬化患者,血清肌酐水平不低,由于减少了肝脏和肌酸酐生产浪费肌肉,以及增加肾小管分泌尽管实际的肾小球滤过率很低( 30.]。此外,标准定义一个适当的回应terlipressin治疗仍然是一个有争议的问题在研究人员和临床医生。对治疗的反应,我们的病人从一个纯粹的血清肌酐水平下降或低于1.5 mg / dL,而其他组提倡测量恢复日常的利尿或肾钠排泄增加( 3, 31日]。然而,在患者的回顾性分析文件,和日常的利尿肾钠排泄率很少系统地记录。这可能是由于一个高比例的alcohol-associated疾病,因此可能降低病人的依从性,充分反映临床现实缺乏前瞻性的数据。

整体治疗反应在我们的病人系列中,根据肌酐值下降或低于1.5 mg / dL大约是55%,这是好按照之前的研究成果,指出terlipressin小时的40 - 60%患者的治疗反应( 32]。有趣的是,与以前的观测,我们无法确定小时I型患者多于II型病人的反应者。这一发现的意义尚不清楚,直到现在,它可以推测小时之间的分化类型I和II回顾性分析根据病人错误的文件,可能是动力不足的研究设计。在最近的一个回顾性研究在肝肾综合征患者,一个月死亡率没有统计不同的小时I和II型患者之间 33]。

而急性小时(即短期生存。,type I) patients widely depends on acute clinical measures such as terlipressin/albumin treatment, calculated hydration, and differential diuretic therapy, long-term survival in patients with HRS is depending on the restitution of liver function. Therefore, liver transplantation is considered to be the first line treatment for both types of HRS [ 34]。肝移植后五年生存率小时报道是60%,与术后当然是更复杂的比正常肾脏患者参数( 35]。Transjugular门体静脉的支架(TIPS)将改善肾功能和规范化系统在一些患者内源性血管加压的水平( 36),但许多小时I型患者不能胜任这个过程由于肝性脑病或肝脏功能受损( 37]。305小时的荟萃分析比较患者仅靠技巧过程与穿刺术显示优越的生存数据建议接受治疗的患者相比,大量穿刺术( 5]。技巧和血液透析是弥合策略可以实现一些患者在肝移植。研究探索肝支持透析的疗效包括分子吸附再循环系统(MARS)在肝硬化和腹水患者类型小时我建议有利影响对改善肾功能和全身血流动力学参数;然而,当前数据揭示倾向但没有意义( 38, 39]。

在我们的病人系列中,短期生存(30天)显著高于terlipressin反应者与nonresponders(28.4和25.6天, p = 0.048 )。因此,看来terlipressin治疗急性反应是一个有效的预测更高的短期生存在小时terlipressin患者,无论小时类型主要(图 1)。使用kaplan meier估计总体存活率,反应者有29个月的中位生存,而nonresponders大大减少有利预后(8个月, p = 0.007 )(图 2)。

有趣的是,儿童阶段B肝硬化患者对治疗可能性较低,导致假设其他renoparenchymal障碍不响应terlipressin治疗(例如,糖尿病肾病)可能会模仿肝肾综合征患者在某些伴随肝硬化(表 1)。这一现象可以解释为当前的理解,“肾支安打”晚期肝脏疾病发生,功能性肾能力仍将越少。这是由术语肝肾疾病,肾脏的代偿能力随着时间的推移导致减少功能由于增加不可逆肾损害。

最后,Cox回归分析确定了因素年龄、酗酒、缩短治疗时间,MELD评分作为独立变量的概率恶化生存患者的小时(表 3)。反映在我们的病人群体,老年人通常与低利率的复苏后,器官衰竭( 40, 41]。酗酒史的患者或正在进行酒精成瘾也有超过30天内死亡的概率高出三倍,相比整体研究人口(HR 3.05, 95%可信区间1.111 - -8.384, p = 0.031 、表 3)。患者持续酗酒容易营养不良,微量营养素缺乏( 42),伴随的尼古丁和药物滥用( 43),和治疗依从性较低,这可能影响了非常激烈的生存劣势中观察到我们的病人队列(表 3)。terlipressin治疗时间的延长,然而,被确认为一个独立的预测更好的生存一个月(HR 0.92, 95%可信区间0.875 - -0.964, p = 0.001 、表 3),早期停用药物发生在8的119名患者(三个或更少的日子terlipressin治疗:6.1%)。最优截断值治疗期间所获取的ROC分析超过18天在我们的病人群体大大延长生存相比,那些接受不到18天(29.2天(95% CI 28.4 - -30.0)和23.4天(95% CI 20.9 - -25.9),生存率较, p < 0.0001 ,图 4)。

最后,从早期的研究结果证实,高MELD分值低月生存的独立预测因子(HR 1.08, 95%可信区间1.019 - -1.141, P = 0.009 、表 3),尽管这个信号不太强劲,一个可以预计从最初研究MELD分数和生存相关( 44, 45]。

 5。结论

在我们的病人的分析,许多患者肝肾综合征治疗早期联合白蛋白和terlipressin。治疗反应是大约55%,预计从年长的研究。我们的数据表明,老年,更高的孩子阶段,酗酒,和更高的初始MELD评分相关临床参数不利于病人的结果,而区分小时第一种和第二种不影响治疗反应率在我们的病人。此外,患者没有足够的治疗反应给患者一个月死亡率显著高于terlipressin响应。最后,患者应对terlipressin疗法有显著高于中位数估计生存nonresponders相比。年龄、治疗时间、MELD评分、酒精滥用和短期生存的独立预测指标。今天由于肝肾综合征的概念是广泛认为是一个潜在的可预防的条件,预防肾功能对任何沉淀的原因应该是病人的治疗对肝硬化患者关注的焦点。

 6。限制

我们承认我们的病人群体很小,可能病人选择偏差从一个中心和错误分类或信息偏差结果的回顾性研究设计可能会影响我们的研究结果的真实性。然而,我们的研究增加了宝贵的新发现和支持建立知识的识别预测成功的应对小时治疗和生存在肝硬化患者更好的未来病人护理。显然,进一步的研究与前瞻性,多中心设计需要以更紧密地定义预测患者的治疗反应和生存的小时。

 利益冲突

所有作者声明,没有利益冲突。

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