GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi出版公司 845672年 10.1155 / 2012/845672 845672年 研究文章 罗格列酮对PPAR的表达的影响 γNF - κB, TNF - α在溃疡性结肠炎大鼠模型 毛 经纬 1 唐 海鹦 2 王 Ying-De 1 Dumitrascu 丹·L。 1 美国胃肠病学 大连医科大学第一附属医院 222年中山路 大连116011 中国 dlmedu.edu.cn 2 呼吸系 大连医科大学第一附属医院 222年中山路 大连116011 中国 dlmedu.edu.cn 2012年 17 10 2012年 2012年 29日 04 2012年 25 09年 2012年 2012年 版权©2012经纬毛等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。观察疾病活动指数(DAI)和结肠粘膜损伤指数(CMDI),检测结肠粘膜PPAR的表情 γNF - κB, TNF - α在大鼠溃疡性结肠炎(UC)和加州大学调查罗格列酮的保护作用。 方法。Sprague-Dawley (SD)老鼠被分为三组:对照组,罗格列酮治疗组和UC模型组。老鼠被牺牲在天7、14、21、治疗或35以下管理灌肠和戴后,CMDI和结肠PPAR的表情 γNF - κB, TNF - α被评估。 结果。在UC模型组、戴CDMI和NF -结肠表达式 κB和肿瘤坏死因子- α对照组相比显著增加在所有时间点,但PPAR γ显著降低。此外,罗格列酮治疗组,戴笠和CMDI显著降低14天,21天,和35天时间点相比UC模型组;NF -结肠表达式 κB和肿瘤坏死因子- α减少与UC模型组各时间点相比,但PPAR γ表达显著增加。 结论。罗格列酮可以减轻结肠粘膜炎症和有保护作用在加州大学移植PPAR γ表达和表达下调NF - κB和肿瘤坏死因子- α表达式。

 1。介绍

溃疡性结肠炎是一种慢性的炎症条件intestinum crassum的病因仍然不明。细胞因子是至关重要的组件的炎症通路发生在加州大学的活跃和慢性阶段。

NF - κB是一个关键的调节许多基因的诱导表达,参与免疫和肠道炎症反应( 1]。NF - κB可以激活抗凋亡基因和抑制炎症细胞的凋亡,从而延伸和恶化组织炎症损伤( 2]。肿瘤坏死因子- α是一种重要的促炎细胞因子参与全身炎症,和刺激的急性期反应 3]。改变的规定TNF - α,特别是肿瘤坏死因子- α过度,已经与加州大学在内的各种症状相关。炎症、厌食症和减肥都是与TNF水平,增加有关 α表达式[ 4]。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)转录因子核激素受体超家族的成员。抗糖尿病的药物thiazolidinediones噻唑烷二酮类)的配体 γPPARs亚型。高水平的PPAR γ结肠上皮细胞蛋白质表达。最近的证据显示可能PPAR的抗炎作用 γ配体,包括服用tzd、特别是在结肠( 5]。PPAR治疗 γ配体已被证实能减弱炎性细胞因子的生产、炎性细胞增殖( 6]。

我们进行了加州大学诱导的大鼠模型的混合解决方案2,4,6-trinitrobenzenesulfonic酸溶液(TNBS)和乙醇通过灌肠,之后,这些老鼠服用罗格列酮,一种服用tzd、洗胃,结肠粘膜PPAR的表情 γNF - κB, TNF - α检测证明罗格列酮与UC大鼠的保护作用。

 2。方法 2.1。材料

健康雄性SD大鼠体重180 - 220 g和年龄在4 - 8周由大连医科大学的SPF实验动物中心。从σTNBS购买。马来酸罗格列酮片由葛兰素史克。PPAR γNF - κB, TNF - α多克隆抗体由Bioworld技术。MaxVision TM +聚合(鼠标/兔子)包含IHC工具包提供了北京中山Goldenbridge生物技术有限公司有限公司引物、DNA标记(DL 2000),豆类RNA聚合酶连锁反应(PCR) kit3.0 (lamv)工具包来自大连,豆类有限公司

 2.2。动物治疗

总共有72 SD大鼠随机分为三组:对照组,罗格列酮治疗组,和UC模型组,每组24老鼠。加州大学的SD大鼠模型建立了管理的混合溶液TNBS(100毫克/公斤)和50%乙醇灌肠(0.25毫升)。对照组接受灌肠,用生理盐水洗胃。罗格列酮治疗组,TNBS是由灌肠,罗格列酮是由洗胃(8毫克/公斤每天一次)。UC模型组受到TNBS灌肠洗胃是盐水控制。老鼠从所有组织都牺牲了7天,14日,21日,35岁的6大鼠每组每天牺牲灌肠和结肠组织后,2.0 - -10.0厘米从肛门,为他收集的染色,rt - pcr和免疫组织化学分析。老鼠通常保存在一个控制育种室与标准实验室实验前一周的食物和水。老鼠按照国际公认原则维护实验动物使用。

 2.3。疾病活动指数(DAI)和结肠黏膜损伤指数(CMDI)得分

老鼠体重和检查行为,粪便一致性和总值便血的每一天。分数分配如下:体重减少的百分比(0,没有变化;1、1 - 5%;2、6 - 10%;3、11 - 15%;4 > 15%);粪便一致性(0,正常;2、松散;4、腹泻);血液和粪便的存在(0,正常; 2, positive occult blood test; 4, visible bleeding) [ 7]。傣族是计算这些分数的总和。

老鼠牺牲时间点表示,整个结肠切除盲肠的肛门和纵向剖开。宏观破坏评估使用验证(CMDI)评分系统用细微的修改 8]。数值评级得分如下:0,没有炎症;1、局部充血和水肿粘膜表面上没有溃疡或侵蚀;2,溃疡没有充血;3、溃疡和粘连在一个站点;4、炎症和溃疡的两个或两个以上的网站扩展> 1厘米;5,溃疡延长超过2厘米。

 2.4。病理观察

石蜡包埋和formalin-fixed结肠癌样本切成4 - μ米厚的部分因为他染色和病理观察。

 2.5。PPARγ<斜体> < /斜体>,NF -κ<斜体> < /斜体> B,和肿瘤坏死因子-α<斜体> < /斜体> mRNA的表达

信使RNA提取使用试剂盒从结肠组织样本根据制造商的协议(表达载体)和逆转录聚合酶链反应(rt - PCR)是根据指令的豆类RNA PCR kit3.0 (lamv)。从每个样本等量的cDNA放大使用特定于每个基因的引物(表 1)。DNA扩增是在下列条件下使用thermocycler: PPAR γ变性的35周期为30年代94°C,退火60°C 60年代,60年代在72°C和扩展;NF - κB p65 35周期94°C的变性30年代,退火在59°C 30年代,60年代在72°C和扩展;肿瘤坏死因子- α变性的35周期94°C 45 s,退火54°C 30年代,60年代在72°C和扩展;为 β变性的肌动蛋白,35周期为30年代94°C,退火在62°C 30年代,60年代在72°C和扩展。rt - pcr photodensitometry产品用琼脂糖凝胶电泳后的凝胶图像分析系统和溴化乙锭染色。

目标基因的寡核苷酸引物。

信使rna的物种 信使核糖核酸 PCR产物
PPAR - γ 感觉 5′ctt CGG AAT CAG CTC TGT GGA颈- 3′ 352个基点
反义 5′gca太极拳TTC ACA AGC ATG广汽TC-3′
NF - κBp65 感觉 5′atg广汽手枪CTGTTT CCC CTC ATC-3′ 254个基点
反义 5′att GGG TGC GTC TTA GTG GTA TCT-3′
肿瘤坏死因子- α 感觉 5′ctc CAG玻纤棉酚广汽苑苑CAG-3′ 171个基点
反义 5′ccc广汽TAC GTG CTC CTC ACC-3′
β 动作片 感觉 5′亚美大陆煤层气有限公司有条件现金援助亚美大陆煤层气有限公司GCC AAC CGT棉酚AAG-3′ 241个基点
反义 5′柠檬酸ATG gg标记TCT GTC gg条t - 3′
2.6。测量PPARγ<斜体> < /斜体>,NF -κ<斜体> < /斜体> B,和肿瘤坏死因子-α<斜体> < /斜体>蛋白质表达

免疫组织化学是根据马克斯视觉设备协议完成的。图像分析软件(Image-pro + 6.0)被用来测量光密度的积极控制细胞的细胞质是棕黄色或棕色3后,3 ' -diaminobenzidine (DAB)染色。对于每个部分,积极集成光密度(IOD),总面积5代表视觉领域没有重叠大功率显微镜下观察(×400)。IOD和总面积的比例代表光密度的平均值,更高的比率表明更高的蛋白表达水平。

 2.7。统计分析

一个正态分布的数据显示和表达手段 ± 标准差。的反应不同的实验组,每组用单向方差分析进行了分析。斯皮尔曼相关分析是用来研究PPAR之间的关系 γNF - κB, TNF - α。 P < 0.05 被认为是具有统计学意义。所有使用SPSS 19.0统计分析窗口。

 3所示。结果 3.1。戴和CMDI的结果

傣族和CMDI UC模型组明显高于对照组( P < 0.05 )在所有时间点。傣族和CMDI罗格列酮治疗组显著减少14天、21、35比UC模型组( P < 0.05 ;表 2)。

戴和CMDI三组在不同时间的意思 ± SD)。

时间 对照组 模型组 Rosiglitazone-treatedgroup
戴 CMDI 戴 CMDI 戴 CMDI
7天 0.06 ± 0.14 0.00 ± 0.00 2.89 ± 0.00 * 4 。 83年 ± 0.55 * 2.69 ± 0.25 4 。 51 ± 0.41
第14天 0.0 8 ± 0.14 0.00 ± 0.00 2.41 ± 0.25 * 4 。 0 7 ± 0.75 * 1.89 ± 0.35 Δ 3 。 42 ± 0.52 Δ
21天 0 。 00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 2 。 09年 ± 0.25 * 3 。 03 ± 0 。 52 * 1.53 ± 0.2 5 Δ 2 。 0 0 ± 0.55 Δ
35天 0 。 00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 1.63 ± 0.46 * 2 。 33 ± 0.52 * 0.72 ± 0.28 Δ 1.50 ± 0.55 Δ

注:* P < 0.05 相对于对照组,Δ P < 0.05 与模型组。

 3.2。光显微镜下病变(他染色)

如图 1、结肠粘膜结构完整的对照组。黏膜和黏膜下层缺陷可以看到炎症中性粒细胞和淋巴细胞的入渗模型的固有层组14天。粘膜炎症的程度在罗格列酮治疗组14天松了一口气。再生上皮细胞覆盖表面的溃疡和粘膜往往是完整的。溃疡底部充满了组织和伤疤。

病变的对照组,UC模型组和罗格列酮治疗组在光学显微镜下14天(他×200)。结肠粘膜结构完整的对照组。黏膜和黏膜下层缺陷可以看到炎症中性粒细胞和淋巴细胞的入渗模型的固有层组14天。粘膜炎症的程度在罗格列酮治疗组14天松了一口气。再生上皮细胞覆盖表面的溃疡和粘膜往往是完整的。溃疡底部充满了组织和伤疤。

 3.3。rt - pcr结果

在对照组,PPAR的表情 γ信使rna在结肠粘膜UC模型组相比显著升高( P < 0.05 ),但是NF - κB和肿瘤坏死因子- α表达显著减少( P < 0.05 )。罗格列酮治疗组,PPAR γmRNA表达比模型组显著增加7天,14日,21日,35 ( P < 0.05 ),但是NF - κB和肿瘤坏死因子- α表达显著减少( P < 0.05 )(表 3)。

结肠粘膜PPAR的mRNA表达 γ NF - κB, TNF - α (平均数±标准差)。

时间 对照组 模型组 Rosiglitazone-treated集团
PPAR γ NF - κB 肿瘤坏死因子- α PPAR γ NF - κB 肿瘤坏死因子- α PPAR γ NF - κB 肿瘤坏死因子- α
7 d 1.4 6 ± 0.0 5 0.0 5 ± 0.0 1 0 。 03 ± 0.01 0.6 1 ± 0.0 2 * 0.89 ± 0.10 * 1.08 ± 0.1195 * 0.84 ± 0 。 02 Δ 0.7 5 ± 0.0 8 Δ 0.83 ± 0.11 Δ
14 d 1.46 ± 0.05 0.04 ± 0.00 0 。 0 3 ± 0.01 0.7 1 ± 0.0 4 * 0 。 7 9 ± 0.05 * 0.8 8 ± 0.04 * 1.05 ± 0.04 Δ 0.5 3 ± 0.05 Δ 0 。 72年 ± 0.0 3 Δ
21 d 1.45 ± 0.04 0.0 4 ± 0.00 0 。 0 3 ± 0.0 0 0.9 2 ± 0.0 4 * 0 。 60 ± 0.0 5 * 0 。 73年 ± 0.0 4 * 1.18 ± 0.05 Δ 0 。 32 ± 0.03 Δ 0 。 52 ± 0.03 Δ
35 d 1.47 ± 0.06 0.0 4 ± 0.0 1 0 。 03 ± 0.02 0.99 ± 0.0 5 * 0 。 54 ± 0.03 * 0 。 52 ± 0.0 5 * 1.26 ± 0.06 Δ 0 。 22 ± 0.03 Δ 0.2 2 ± 0.03 Δ

注:* P < 0.05 相对于对照组,Δ P < 0.05 与模型组。

 3.4。结果免疫组织化学

在对照组,PPAR的表情 γ蛋白质在结肠粘膜UC模型组相比显著升高( P < 0.05 ),但是NF - κB和肿瘤坏死因子- α表达显著减少( P < 0.05 )。罗格列酮治疗组,PPAR γ蛋白表达显著增加比模型组7天,14日,21日,35 ( P < 0.05 ),但是NF - κB和肿瘤坏死因子- α表达显著减少( P < 0.05 )(表 4;数据 2, 3和 4)。

结肠粘膜PPAR的蛋白表达 γNF - κB, TNF - α(平均数±标准差)。

时间 对照组 模型组 Rosiglitazone-treated集团
PPAR γ NF - κB 肿瘤坏死因子- α PPAR γ NF - κB 肿瘤坏死因子- α PPAR γ NF - κB 肿瘤坏死因子- α
7 d 0.0 4 ± 0.0 1 0.0 2 ± 0.0 1 0.0 1 ± 0.00 0.0 1 ± 0.00 * 0.1 3 ± 0.0 1 * 0 。 10 ± 0.0 1 * 0.0 2 ± 0.0 1 Δ 0 。 09年 ± 0.0 1 Δ 0.0 8 ± 0.0 1 Δ
14 d 0.0 4 ± 0.00 0.0 2 ± 0.00 0.001 ± 0.00 0.00 ± 0.0 0 * 0.1 1 ± 0.01 * 0.07 ± 0.0 1 * 0.0 2 ± 0.0 0 Δ 0 。 07年 ± 0.0 1 Δ 0.0 5 ± 0.0 1 Δ
21 d 0.0 4 ± 0.0 1 0.0 3 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.0 1 ± 0.00 * 0 。 09年 ± 0.0 1 * 0.0 6 ± 0.0 1 * 0.0 2 ± 0.0 1 Δ 0 。 06 ± 0.0 1 Δ 0 。 02 ± 0.0 1 Δ
35 d 0.0 4 ± 0.00 0.0 2 ± 0.0 1 0.0 1 ± 0.00 0.0 1 ± 0.00 * 0 。 07年 ± 0.0 1 * 0.0 5 ± 0.0 1 * 0.0 3 ± 0.0 1 Δ 0 。 04 ± 0.00 Δ 0.0 2 ± 0.00 Δ

注:* P < 0.05 相对于对照组,Δ P < 0.05 与模型组。

结肠粘膜的PPAR γ蛋白表达在对照组,UC模型组和罗格列酮治疗组7天,14日,21日,35。在对照组,PPAR的表情 γ蛋白质在结肠粘膜UC模型组相比显著升高( P < 0.05 )。罗格列酮治疗组,PPAR γ蛋白表达显著增加比模型组7天,14日,21日,35 ( P < 0.05 )。

结肠粘膜NF - κB蛋白表达在对照组,UC模型组和罗格列酮治疗组7天,14日,21日,35。在对照组,NF -的表情 κB蛋白在结肠粘膜UC模型组相比明显较低( P < 0.05 )。罗格列酮治疗组,NF - κB蛋白表达显著减少比模型组7天,14日,21日,35 ( P < 0.05 )。

结肠粘膜肿瘤坏死因子- α蛋白表达在对照组,UC模型组和罗格列酮治疗组7天,14日,21日,35。在对照组,TNF的表达 α蛋白质在结肠粘膜UC模型组相比明显较低( P < 0.05 )。罗格列酮治疗组,TNF - α蛋白表达显著减少比模型组7天,14日,21到35 ( P < 0.05 )。

 3.5。相关的PPARγ<斜体> < /斜体>,NF -κ<斜体> < /斜体> B,和肿瘤坏死因子-α<斜体> < /斜体>在罗格列酮治疗组蛋白表达

相关研究表明,PPAR的表达 γ与NF -蛋白质显著负相关 κB蛋白。的相关因素是−0.881 ( P < 0.0 5 )。

NF - κB蛋白表达与肿瘤坏死因子-呈显著正相关 α。相关系数为0.943 ( P < 0.0 5 )。

 4所示。讨论

溃疡性结肠炎是一种慢性的炎症条件intestinum crassum病因仍然不明。细胞因子是至关重要的组件的炎症通路发生在加州大学的活跃和慢性阶段。加州大学有可能放松管制的结果结肠粘膜免疫和故障促炎和抗炎细胞因子的微妙的平衡。

NF - κB是一个关键的监管机构的许多基因的诱导表达参与免疫和肠道炎症反应。NF - κB可以激活抗凋亡基因和抑制炎症细胞的凋亡,从而延伸和恶化组织炎症损伤( 2]。肿瘤坏死因子- α是一种重要的促炎细胞因子参与系统性炎症和刺激急性期反应。改变的规定TNF - α已经与加州大学在内的各种症状相关。炎症、厌食症和减肥都是与TNF水平,增加有关 α表达式[ 4]。我们的结果也显示,结肠粘膜的表达NF - κB和肿瘤坏死因子- αUC模型组显著高于对照组。我们确认这两个因素在生产过程中涉及的结肠粘膜炎症和溃疡溃疡性结肠炎的发病机制。

PPAR γ主要在脂肪组织,发现肠和巨噬细胞。越来越多的证据表明,PPAR γ发挥作用在抑制炎症。受损的PPAR的表达 γ在加州大学和增加结肠上皮细胞表达肥厚性肠系膜脂肪组织在克罗恩病(CD)已报告 9]。PPAR的基因表达下降 γ被发现从直肠活检患者表达积极的加州大学和内窥镜疾病活动的严重程度呈负相关( 10]。

我们的研究结果表明,PPAR的结肠粘膜的表达 γ在对照组明显高于与UC模型组相比,无论是在mRNA水平或蛋白质水平。有证据表明,PPAR γ在加州大学的过程中起着重要的保护作用。PPAR的分子机制 γ调节炎症反应并不完全理解。PPAR γ已被建议作为一个关键的抑制剂通过衰减NF -结肠炎 κB活动( 9]。里克特等人证明了PPAR γ抑制伊诺和MMP-9表达得罪AP-1,信号传感器,激活转录(STAT)和NF - κB通路( 11]。在最近的一篇论文,表明,PPAR类似报道 α,PPAR γ抑制NF - κB-driven转录通过身体接触p65和p50 [ 12]。

抗糖尿病的药物thiazolidinedione噻唑烷二酮类)的配体 γPPARs亚型。以前的体外、体内和不受控制的人类研究也指出潜在的PPAR的抗炎作用 γ服用tzd配体包括在结肠 5]。皮德森和Brynskov表明罗格列酮(一种服用tzd)灌肠剂可以改善PPAR受损 γ活动发炎结肠上皮和有益的溃疡性结肠炎患者的临床效果( 13]。戴在我们的研究中,结果表明,和CMDI罗格列酮治疗组显著减少14天,21岁和35与UC模型组相比,与此同时,PPAR γ表达显著增加7天,14日,21日,35,但NF - κB和肿瘤坏死因子- α表达显著减少。我们确认,罗格列酮可以减轻溃疡性结肠炎的症状以及通过提高结肠粘膜炎症和溃疡粘膜PPAR的表情 γ。

此外,我们用斯皮尔曼相关分析来研究PPAR之间的关系 γNF - κB, TNF - α在罗格列酮治疗组蛋白表达。相关研究表明,PPAR γ表达与NF -负相关 κb . NF - κB蛋白表达与肿瘤坏死因子-呈显著正相关 α。结果可能暗示活动受损或减少PPAR的表情 γ在加州大学结肠粘膜被剥夺NF -的抑制能力 κB,导致高表达的NF - κB从胞质形式转移到细胞核,然后移植促炎因子的表达式,如肿瘤坏死因子- α。

总之,罗格列酮可以减轻结肠粘膜炎症反应,保护作用在加州大学移植PPAR γ结肠表达和表达下调NF - κB和肿瘤坏死因子- α表达式。

 作者的贡献

毛泽东和h·j·唐贡献同样这项工作。

 确认

作者感谢Wan-Jing邹和Gong-Jun王极好的帮助免疫组织化学技术援助。他们也感谢SPF实验动物中心大连医科大学。这项工作是支持由大连医科大学第一附属医院。

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