GRP 消化内科的研究与实践 1687-630X 1687-6121 Hindawi出版公司公司 473960 10.1155 /四十七万三千九百六十○分之二千零一十二 473960 临床研究 是ERCP术后胰腺炎遗传易感并发症？ Mystakidis 康斯坦丁 1 Kouklakis 乔治 1 Papoutsi Androniki 2 Souftas 瓦西利奥斯D. 3 Efremidou 叶莱妮 4 卡佩塔诺斯 迪米特里奥斯 五 Pitiakoudis 米凯尔 4 Lyratzopoulos 尼可拉斯 4 Karagiannakis 阿纳斯塔西 4 Pantelios 亚历山德罗 2 Rydzewska Grazyna 1 胃肠内镜单位 色雷斯德谟克利特大学 亚历山德鲁波利斯大学总医院 68100德拉加娜 希腊 duth.gr 2 医学实验室系 塞萨洛尼基的Alexandreio技术研究所 57400塞萨洛尼基 希腊 teithe.gr 3 放射科 色雷斯德谟克利特大学 亚历山德鲁波利斯大学总医院 68100德拉加娜 希腊 duth.gr 4 1外科 色雷斯德谟克利特大学 亚历山德鲁波利斯大学总医院 68100德拉加娜 希腊 duth.gr 五 消化科 乔治Papanikolaou医院 57010塞萨洛尼基 希腊 2012 15 8 2012 2012 16 02 2012 19 06 2012 09 07 2012 2012 ©2012康斯坦丁Mystakidis等。 这是知识共享署名许可，允许在任何媒体不受限制地使用，分发和复制下发布的开放式访问文章，提供原工作正确引用。

背景/目标。胰腺炎仍然ERCP最常见的并发症。ERCP术后胰腺炎病史是新一集的独立危险因素，提示遗传背景。的N34S突变丝氨酸蛋白酶抑制剂的Kazal型1（SPINK 1）基因可以下调为胰腺炎的发展阈值。本研究的目的是评估这种突变的患者ERCP术后胰腺炎中的存在。 方法。期间的四年中，30例ERCP术后胰腺炎进入研究。患者和程序数据的收集，重点危险因素胰腺炎。采集血样用于N34S突变的SPINK 1个基因存在遗传测试。DNA提取后，我们使用等位基因特异性聚合酶链反应作为N34S突变的初始筛选方法，并且为了确认结果，并确定杂合子和纯合子基因型状态，我们使用限制性片段长度多态性（RFLP） 方法。 结果。在30例中未发现携带N34S突变，两者的应用方法。患者有两个已知的危险因子的平均值。 结论。SPINK1 N34S突变似乎并不在ERCP术后胰腺炎中发挥作用，但需要更多的研究来证实我们的结果。

 1.简介

胰腺炎仍然ERCP的最常见的并发症，与文献报道发生率从2％至9％[ 1]。虽然80％的病例是轻度的患者显著数量可能发展成严重的胰腺炎，这意味着死亡额外的发病率和风险。ERCP，尽管新的诊断工具的发展，仍然是一个广泛使用的程序，所以ERCP术后胰腺炎是显著影响的问题。

到目前为止，只有使用在高危患者胰腺支架已经成为一种被广泛接受的做法，以尽量减少ERCP术后胰腺炎的风险[ 2]。但是，这种技术是昂贵的，而不是广泛使用，那么，谁是高风险的患者问题依然生动。

一些研究和荟萃分析帮助我们认识到，把一个人在高风险ERCP术后胰腺炎的发展特殊因素[ 3- 10]。在这些因素中特别感兴趣的礼物后ERCP的历史胰腺炎作为ERCP术后胰腺炎的新一集的独立危险因素。看来，有些人在这个特殊的复杂遗传易感易感性。

遗传因素，这种突变阳离子胰蛋白酶和CFTR基因，已知在某些类型的慢性胰腺炎的发展中发挥因果作用[ 11]。突变在另一种基因，其编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂的Kazal型1（SPINK 1），已发现作用互补其他遗传或环境因素引起胰腺炎 12- 14]。

The aim of the present study is to investigate the possible role of SPINK 1 gene mutations in the development of post-ERCP pancreatitis, examining the incidence of these mutations in this particular group of patients in comparison with the general population.

 2.病人和方法

为了这个目的，研究在两个高量的中心（超过200 ERCPs /每个Y）中的溶液进行的。2005年和2008年的岁之间，每个“ERCP案”的数据，以根据标准协议收集。患者数据，包括人口，既往史和程序的指示，在ERCP前收集。程序的数据，包括在插管困难（在乳头尝试次数），使用预切割的，胰管导管及混浊，检测，括约肌切开术的结果，以及所有其它治疗操纵在该过程的时间被记录下来。All patients were followed up at least for 24 hours to monitor the development of complications after ERCP. Patients that developed post-ERCP pancreatitis, according to the widely accepted criteria (new onset of pancreatic-type abdominal pain, lasting at least for 24 hours, associated with a 3-fold increase in serum amylase in the same period) entered the study, after an inform consent was obtained. Exclusion criteria from the study were the presence of chronic pancreatitis and the refusal of consent. From the patients that entered, the study blood samples were collected for genetic analysis of SPINK1 gene. Patients were monitored during their hospitalization, and severity of pancreatitis was classified according to the consensus criteria [ 15]。

 3.突变分析

基因组DNA根据使用全血DNA分离试剂盒（Qiagen GmbH，德国）建立的方案从外周血白细胞提取。DNA溶液的浓度通过UV-Vis分光光度计测定。为了识别N34S SPINK1突变作为ERCP术后胰腺炎的可能的风险因素，我们采用以下方法。我们使用等位基因特异性聚合酶链反应作为N34S突变的初步筛选方法中，根据以前描述的报告[ 16]。为了证实结果，并确定杂合子和纯合子基因型状态，我们使用限制性片段长度多态性（RFLP）方法如先前所述，具有轻微的修改[ 17]。

3.1。等位基因特异性PCR

乙riefly, 200 ng of genomic DNA were subtended to a 50  μL reaction, containing 67 mM Tris-HCl (pH 8.8), 16 mM (NH4）2所以4, 0.01% Tween-20, 2 mM MgCl2，250  μM dNTPs, 3.0 U Taq DNA polymerase (Bioron International, Germany), and 100 ng of sense, antisense and mutation primers (see Table 1）。The following cycling conditions were used for the above PCR reaction: an initial denaturation step at 94°C for five minutes, then 35 cycles at 94°C for 30 seconds, 59°C for 30 seconds, 72°C for 30 seconds, and a final elongation step at 72°C for five minutes. PCR products were electrophorized on a 2% agarose gel and stained with ethidium bromide for UV visualization. This allele-specific PCR generates two fragments (285 bp and 195 bp) when the N34S mutation is present, and one fragment of 285 bp for the wild-type genotype. Figure 1提供具有等位基因特异性PCR的获得的结果的概述。

在SPINKI基因的寡核苷酸引物序列。

引物 等位基因特异性PCR RFLP方法
感 5'-CAATCACAGTTATTCCCCAGAG-3' 5'-TTCTGTTTAATTCCATTTTTAGGCCAAATGCTGCA-3'
反义 5'-GTTTGCTTTTCTCGGGGTGAG-3' 5'-GGCTTTTATCATACAAGTGACTTCT-3'
突变 5'-CCATTTTTAGGCCAAATGTTACAG-3'

PCR：聚合酶链式反应;RFLP：限制性片段长度多态性。

在SPINK基因的外显子3中的N34S突变的等位基因特异性PCR分析。The wild-type SPINK band is located at 285 bp. If the N34S mutation is present, a second band at 190 bp appears. The lanes 41 to 55 represent patients without the N34S mutation (normal). The lane marked with M represents the 100 bp DNA Ladder (Fermentas Life Sciences, Lithuania).

 3.2。RFLP分析

我们用于RFLP分析的引物设计（通过Threadgold等人）到SPINK1基因的外显子3放大，基于公开的核苷酸序列（GenBank，NM-003122）。这些引物（见表 1）引入一个PstⅠ位在携带N34S变体序列内切酶限制性位点，和一个内切核酸酶BsrDI在野生型序列的限制性位点。聚合酶链反应在一50执行  μL reaction volume, using 100 ng of genomic DNA template, 0.5 U Pfu DNA polymerase (Promega, Germany), 2 mM MgCl2，200  μM dNTPs (Fermentas Life Sciences, Lithuania), and 10 pmol of each primer. The cycling conditions we used for the RFLP method were as follows: an initial denaturation step at 94°C for 5 minutes, followed by 35 cycles at 94°C for 30 seconds, 60°C for 30 seconds, and 72°C for 1 minute. Then, the PCR products were digested with restriction endonucleases PstI and BsrDI. Twenty microliters of the PCR product was added to 10 U PstI (Fermentas Life Sciences, Lithuania), 1x digest buffer (Fermentas Life Sciences, Lithuania), and 1x bovine serum albumin (BSA) (Fermentas Life Sciences, Lithuania) to a final volume of 50  μL和在37℃下温育一小时。在50进行该BsrDI消化  μ升反应，由20的  μL PCR product, 10 U BsrDI (Fermentas Life Sciences, Lithuania), 1x digest buffer (Fermentas Life Sciences, Lithuania) and 1x bovine serum albumin (BSA) (Fermentas Life Sciences, Lithuania) and incubation at 55°C for one hour. Heat inactivation of the digestion reaction was performed for both digestions at 80°C for 15 minutes. The digestion products analysed by agarose gel electrophoresis using a 3% (w/v) precast agarose gels (Biorad Laboratories Inc., USA), 1X TAE buffer, and 0.5 mg/ml ethidium bromide. The undigested PCR products were 0320 bp in length. After digestion with PstI restriction endonuclease, a product of 286 bp obtained from mutant sequences. After digestion with BsrDI, a product of 286 bp obtained from wild-type sequences. Heterozygote samples produced both products of 320 bp and 286 bp after digestion with either endonuclease. To validate the RFLP analysis further, the BsrDI digestions was performed alternatively at 37°C overnight. The results obtained were identical in both experiments. An overview of results obtained with the RFLP methods are provided by Figure 2。

与N34S限制性片段长度多态性分析获得的结果的概述。样品31，32，41，和53是野生型。ü未消化的PCR产物， P CR产品消化 太平洋标准时间一世， 乙 CR产品消化 BSRDI。

 4.结果

乙etween the years 2005 and 2008, 1162 patients underwent 1247 procedures, mainly for therapeutic purpose. Pancreatitis developed in 34 patients (2,7%). From these, 30 patients finally entered the study. From the remaining 4, one had chronic pancreatitis, and three refuted consent. From the 30 patients who entered the study, 21(70%) were women and 9 were men (30%), with a mean age of 63 years old (STDEV 13). Pancreatitis was classified, according to Cotton criteria [ 15], as mild in 17 patients (57%), moderate in 10 patients (33%), and severe in 3 patients (10%). We did not detect the N34S mutation among our study group with both methods of, allele-specific PCR and RLFP. Patients had an average of 2 risk factors/per pt. None of the patients in our group fulfilled the criteria of SOD, and we did not have patients with prior history of post-ERCP pancreatitis. The distribution of the remaining risk factors is presented in Table 2。平均数的导丝穿过进入胰管是2,47（STDEV 3,46）。

风险因素ERCP术后胰腺炎的发展。

风险因素 患者数 百分比（％）
Age <60 y 11 37
女性性别 21 70
胰腺炎病史 3 10
插管困难≥5尝试对乳头 五 17
预制 3 10
胰管 18 60
5.讨论

SPINK 1 is a 6,5 KDa protein consisting of 79 amino acids, including a 23 amino acid signal peptide. It is synthesized in the pancreatic acinar cell and its central role is the protection of the pancreas from the prematurely activated trypsin. It has been estimated that SPINK 1 is capable of inhibiting up to 20% of trypsin within the pancreas, but SPINK/trypsin ratio likely varies depending on the state of inflammation in the gland. SPINK 1 protein is coded from a gene on the chromosome 5, that is approximately 7.5 Kb long, and contains four exons. The N34S mutation, caused by an c.101A > G transition in exon 3, was firstly reported by Chen et al. in 2000 [ 12]。然而，N34S突变和胰腺炎之间的关系有两种随后的研究变得十分明显。最初Witt等人。发现该突变用“特发性”慢性胰腺炎的强缔，并且它们进一步推测，这些突变导致该疾病以常染色体隐性方式[ 13]。然而，Pfützer等。在另一个主要的研究表明，这些突变，这也存在于健康人群的约2％，不引起疾病本身，而是改变疾病，可能由从其它遗传或环境因素降低阈值胰腺炎[ 14]。世界各地的一些研究已经证实SPINK 1突变和特发性慢性胰腺炎之间的关联，并因此其他小组调查这些突变在其它类型的慢性胰腺炎的作用。所以SPINK发现1个突变为与热带胰腺炎和在较小程度上与酒精慢性胰腺炎相关联 18- 25]。此外，最近的一项研究表明，这些突变可能在急性胰腺炎反复发作[作用 26]。

ERCP术后胰腺炎是一种急性胰腺炎是共享相同的病理生理特征与任何其他类型的急性胰腺炎。正如我们所知，ERCP术后的历史胰腺炎放入ERCP术后的新情节的发展高风险的个体胰腺炎，独立于其他已知因素。这意味着，有些人可能有这种并发症遗传易感性。该N34S突变，如前面提到的，可以起到另外一个因素的补充，如腺体ERCP在刺激胰腺炎的发展。Lempinen等。发现患者后ERCP胰腺炎由炎症从患者显著更高水平SPINK 1的无胰腺炎，如酶的合成和分泌的诱导的结果[ 27]。SPINK1基因突变可能下调酶的针对由ERCP演习引起腺体的刺激的保护作用。

尽管这种合乎逻辑的做法，我们的研究并没有透露患者ERCP术后胰腺炎中的这个特殊的突变。相比之下，患者的两个已知的危险因子的平均值。这项研究的限制是体积小，由于缺乏ERCP术后胰腺炎的情况很多。此外，关于SPINK1突变在我国的发病率数据缺乏，也许我们的人种代表与这些突变的为低负荷的人口。然而，事实上，有些人比其他人更容易，独立于其他危险因素的存在，强烈建议未知的遗传因素的作用。需要较大的多中心研究，以评估这一假设，研究在SPINK 1，或其他相关基因的这个或其他突变的存在，为了提取更加安全的效果。

确凿根据我们的数据，我们还没有得到任何线索，N34S SPINK 1个突变在ERCP术后胰腺炎的作用，但还需要进一步的研究来证实我们的结果。

 利益冲突

作者声明：我没有任何利益冲突。

 致谢

笔者要感谢他们对免疫乔治Kyriazis，他的同事胡沙姆阿布宇田先生和奥尔加Christopolou夫人，终于乔治Tatsios教授的这项研究中教授的支持。

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