ECAM 以证据为基础的补充和替代医学 1741 - 4288 1741 - 427 x Hindawi 10.1155 / 2020/8574702 8574702 研究文章 预测网络的Pharmacology-Based衰减的载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化的机制 田七皂苷 长 林姿 1 2 余 Zikai 3 曲 华 3 王 宁 4 郭 明 3 周 Xuezhong 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3258 - 6360 傅 Changgeng 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6255 - 141 x 高 Zhuye 3 马查多 米歇尔曼苏尔 1 结合医学学院 福建中医药大学 福州350112年 中国 fjtcm.edu.cn 2 美国老年病学 西苑医院 中国中医科学院 北京100091年 中国 cacms.ac.cn 3 心血管病中心的部门 西苑医院 中国中医科学院 北京100091年 中国 cacms.ac.cn 4 计算机与信息技术学院和北京的交通数据分析和挖掘的关键实验室 北京交通大学 北京100044年 中国 njtu.edu.cn 2020年 22 4 2020年 2020年 07年 01 2020年 10 03 2020年 26 03 2020年 22 4 2020年 2020年 版权©2020临淄区长等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

本研究调查了是否 田七皂苷(pn)降低动脉粥样硬化病变形成的载脂蛋白E基因敲除小鼠(ApoE-KO)和说明网络药理学的潜在机制的方法。药效学研究ApoE-KO小鼠动脉粥样硬化(AS)表明,pn生成一个明显的从行动。然后,我们探索其可能的机制从影响使用网络药理学的方法。pn的主要化学成分及其目标收集从TCMSP公共数据库和SymMap。字符串v11.0被用来确定pn的蛋白质相互作用。此外,基因本体论()函数和KEGG通路进行了分析使用字符串来调查可能的机制参与从pn的效果。预测结果显示,27个潜在目标受DSLHG相关,包括ACTA2 AKT1, BCL2和脑源性神经营养因子。从力学上看,从效果的pn被干扰对多个信号通路,如AGE-RAGE信号通路,流体剪切应力和动脉粥样硬化,肿瘤坏死因子信号通路。网络分析表明,pn能够生成从行动影响多个目标和多个通路和澄清的机制提供了一个新颖的基础从pn。

 中国国家自然科学基金 81603483 81303150 中国中医科学院 xyky - mp - 2013 - 31所示 1。介绍

动脉粥样硬化(AS)是一种多因素疾病,发展多年,与临床症状成为许多疾病的明显的后期阶段。炎症( 1和脂质代谢的代谢失调 2)与的发病机制有关。人口研究的结果表明,采用中国传统医学(中医)可以防止心血管疾病( 3- - - - - - 5]。 田七皂苷(pn)是最重要的一个化合物造成的根源 田七,传统上用作blood-supplementing和止血药在中国几千年了。

到目前为止,至少27皂甙在已确定pn和notoginsenoside R1,人参皂苷Rb1,人参皂苷Rg1,人参皂苷再保险和人参皂苷Rd(结构如图 1)是主要的有效成分,是许多研究的主题领域的心血管疾病( 6]。先前的研究已经表明,pn可能改善心肌缺血损伤通过减少氧化应激和抑制炎症级联 7]。另一项研究表明,pn减弱人类脐带血管内皮细胞的损伤(HUVECs)诱导氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) [ 8]。载脂蛋白e是一个重要的许多受体配体的摄取脂蛋白LDLR基因家族,和载脂蛋白e的缺乏会导致胆固醇的积累ester-enriched粒子( 9]。ApoE-KO老鼠发展严重的动脉粥样硬化fat-containing饮食,不久就成为了一个强大的工具在动脉粥样硬化研究[ 10]。由于担心pn的生物利用度 在活的有机体内,我们检查如果pn预防或减少动脉粥样硬化病变的形成ApoE-KO老鼠,调查了pn对其从影响机制,并建立了一个网络之间的交互相关的目标。此外,我们进行了功能分析和相关的通路富集分析潜在的机制。

主要化合物的结构 田七皂苷:人参皂苷Rb1;(b)人参皂苷Rg1;(c) notoginsenoside R1;(d)人参皂苷再保险;人参皂苷Rd (e)。

 2。方法 2.1。药物和抗体

pn是从昆明制药集团购买(KPC)药品,Inc .(项目。不。SKQ2017001;中国云南省昆明)。Notoginsenoside R1(比例:9.8%;PubChem CID: 441934),人参皂苷Rb1(比例:32.1%;PubChem CID: 9898279),人参皂苷Rg1(比例:30.8%;PubChem CID: 441923),人参皂苷(比例:4.3%;PubChem CID: 441921)和人参皂苷Rd(比例:8.3%;PubChem CID: 11679800)是主要有效成分(图 1)。这些主要成分是85.3%的总浓度(补充材料)。辛伐他汀(辛伐他汀;20毫克/片)购买从默克药业有限公司有限公司(杭州,浙江,中国)。山羊anti-rabbit免疫球蛋白g h和l(项目。不。ab6721)从Abcam购买(美国Cambridge, MA)。是一个通用的一部分使用的二次抗体两步免疫组织化学工具包(项目。不。PV。 6000; ZSGB Biological Technology; OriGene Technologies, Inc., Rockville, MD, USA). The DAB kit was also purchased from ZSGB Biological Technology. The mouse IL-1 β酶联免疫试剂盒(项目。不。EM001-48)从ExCell购买(上海,中国)。小鼠基质金属蛋白酶MMP-9,酶联免疫试剂盒(项目。不。MU30613),和老鼠组织抑制剂metalloproteinase-1 TIMP-1酶联免疫试剂盒(项目。不。MU30070)从BiosWamp购买(中国,北京)。油红O的解决方案是购买的σ化学(圣路易斯,密苏里州,美国)。

 2.2。动物分组和治疗

本研究通过动物保健和使用委员会中国中医科学院西苑医院(中国,北京)。总共15男载脂蛋白E基因敲除小鼠(ApoE-KO)和3男性野生型小鼠(应变:C57BL / 6 j;重量:22±2.5克;年龄:8周)从常州购买地下生物科学有限公司有限公司(江苏常州,中国)。老鼠被安置在房间湿度(60±10%)在24±1°C, 12 h光/暗周期。7天适应期后,十五ApoE-KO老鼠与一个患高脂肪饮食(HFD;正常饮食补充0.5%胆固醇、猪油蛋黄粉10%,和5%)为12周。在那之后,这些动物被随机分配接受辛伐他汀(20毫克/公斤/天, n= 5),pn(60毫克/公斤/天(根据文献[ 11)和初步实验结果), n= 5),或没有药物( n= 5)8周。老鼠接受了HFD直到研究结束的。男性C57BL / 6 j小鼠作为对照组( n= 3)和接收一个正常食物的饮食。饮食和水都可以随意。大量的pn准备如前所述[ 12]。在实验的最后,一夜之间,动物被禁食和牺牲。收集血液样本的眼球,组织样本的主动脉瓣。

 2.3。组织病理学分析

部分的主动脉根缓冲福尔马林固定在10%在室温下48 h,嵌入在石蜡,切成3 μ米厚的部分。部分处理了hematoxylin-eosin(圆))染色,油红O染色。组织学图像记录与奥林巴斯显微镜(CX31)。使用图像进行定量的形态学分析专业+(4.5版本)来确定斑块面积和内膜中层厚度(IMT)。

 2.4。测量血清脂质和酶联免疫吸附试验(ELISA)检测

血样离开在室温下30分钟然后在1000×g离心10分钟之前在4°C存储后生化分析的−70°C。血液得到确定总胆固醇(TC)、triacylglycerides (TG)、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)水平使用罗氏Cobas 800自动生化分析仪(罗氏诊断GmbH,曼海姆,德国)。interleukin-1β(il - 1的水平 β)、矩阵metallopeptidase 9 (MMP-9)和组织抑制剂metalloproteinase-1 (TIMP-1)测量使用商用试验包根据制造商的协议。

 2.5。网络药理学分析

pn的主要化学成分和他们的目标是获得一个中医系统药理学数据库(TCMSP)和分析平台( http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)和SymMap ( http://www.symmap.org/)。蛋白质相互作用网络数据库(字符串v11.0, https://string-db.org/)是用于建立pn的蛋白质的相互作用,生成可视化图。然后,基因本体论()函数和KEGG通路32常见的目标使用字符串资源进行了分析。

 2.6。统计分析

统计分析了使用SPSS 20.0版(SPSS Inc .,芝加哥)。

单向方差分析与事后Bonferroni测试是用来比较治疗。数据表示为平均值±标准偏差,和 P < 0.05 被认为是表明一个统计上的显著差异。

 3所示。结果 3.1。动物实验 3.1.1。pn对动脉粥样硬化病变的影响

作为显示在图 2动脉粥样硬化改变使用)和油红O染色法进行评估。与模型(治疗)组相比,pn和辛伐他汀治疗改善动脉粥样硬化病变ApoE-KO老鼠。斑块面积和IMT治疗组与对照组相比显著增加( P < 0.01 ,图 3)。pn和辛伐他汀组,斑块面积和IMT与对照组相比显著降低( P < 0.01 ,图 3)。这些结果表明,pn抑制斑块面积,IMT和脂质沉积在动脉粥样硬化病变。

pn对动脉粥样硬化病变的影响。每组动脉粥样硬化病变病理变化观察使用光学显微镜(放大,×100)( N= 3 - 5)。

pn对血小板的影响区和IMT。注:数据表示为平均值±标准偏差(模型、辛伐他汀和pn组;对照组)。 ∗ ∗ P < 0.01 与对照组; # # P < 0.01 与模型组( N= 3 - 5)。

 3.1.2。pn对血清脂质

作为显示在图 4、TC、TG和低密度脂蛋白水平治疗组与对照组相比显著增加( P < 0.01 )。与对照组相比,pn和辛伐他汀组表现出显著降低TC、TG、和低密度(所有 P < 0.01 )。此外,高密度脂蛋白胆固醇水平在治疗组与对照组相比显著降低( P < 0.05 ;图 4)。与对照组相比,pn和辛伐他汀显著增加高密度脂蛋白胆固醇水平(这两者 P < 0.05 )。辛伐他汀和pn之间没有显著差异。这些结果表明,pn改善患HFD-induced TC的变化、TG、低密度和高密度脂蛋白胆固醇的水平。

pn对血清脂质。注:数据表示为平均值±标准偏差(模型、辛伐他汀和pn组;对照组)。 ∗ ∗ P < 0.01 与对照组; # # P < 0.01 与模型组; # P < 0.05 与模型组( N= 3 - 5)。

 3.1.3。pn对MMP-9水平的影响,TIMP-1, il - 1 <斜体>β< /斜体>

斑块纤维帽因素,MMP-9 TIMP-1,似乎扮演关键角色的阶段斑块破裂和侵蚀 13]。作为显示在图 5、MMP-9 TIMP-1, il - 1 β水平在治疗组与对照组相比显著增加( P < 0.01 )。与对照组相比,pn和辛伐他汀组表现出MMP-9水平显著降低,TIMP-1, il - 1 β(所有 P < 0.01 )。辛伐他汀和pn之间没有显著差异。这些数据表明,pn可能有抗炎作用和调节斑块纤维帽的因素。

pn对MMP-9水平的影响,TIMP-1, il - 1 β。数据表示为平均值±标准偏差(模型、辛伐他汀和pn组;对照组)。 ∗ ∗ P < 0.01 与对照组; # # P < 0.01 与模型组( N= 3 - 5)。

 3.2。网络药理学结果 3.2.1之上。Compounds-Targets-Disease和PPI网络建设

如图 6基于网络的分析,六个成分包括notoginsenoside R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Rb1,人参皂苷,人参皂苷再保险公司和人参皂苷Rg2,与54药物靶点,被选中。完全,这compounds-targets-disease网络由517年54活性药物和疾病的目标。然后,27个目标基因与活性成分和被导入到数据库字符串PPI网络建设(图 7)。

compounds-targets-disease网络。

重叠的蛋白质相互作用的潜在目标。

 3.2.2。基因本体论和京都基因和基因组信号通路分析的百科全书

此外,基因本体论(去)27个目标进行分析。预测的结果去分析pn如图的关键目标 8,列出了与低 P 价值观和目标增加浓缩。结果表明,这些目标主要是相关的生理机制,如细胞因子受体结合,细胞因子活性、蛋白酶绑定。确定相关的信号通路,我们使用KEGG通路富集分析途径进行的。总共有126 KEGG信号通路显著富集( P < 0.05 )。排名前十的途径较低 P 价值观和增加基因浓缩图中列出 9,包括AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化,和肿瘤坏死因子信号通路。pn的结果显示多个渠道和机制。

功能分析。(一)气泡图。(b)条形图。

KEGG通路富集分析pn在扮演的核心目标。(一)气泡图。(b)条形图。

 4所示。讨论

我们的研究表明,pn显著减毒损伤的形成,降低血脂,抑制炎症因素ApoE-KO老鼠。总之,pn抑制动脉粥样硬化的发展。在此基础上,我们探讨了可能的机制从效果使用网络药理学的方法。

辛伐他汀降脂剂用于治疗高胆固醇血症和减少患心脏病的风险。研究[ 14, 15)报道,辛伐他汀抑制在老鼠主要通过抑制胆固醇合成。在目前的研究中,斑块形成,IMT, ApoE-KO小鼠的主动脉脂质含量由HFD提升。pn治疗,与辛伐他汀类似,减少动脉粥样硬化病变,以显著减少动脉粥样硬化斑块面积和IMT。许多研究已经建立了高脂血症之间的基本关系和作为一个多世纪以来 16, 17]。高水平的TC、TG和低密度的发展被认为有助于硬化的属性( 18]。目前,研究已经证明,可以明显缓解降低TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇水平( 19, 20.]。此外,增加高密度脂蛋白主要蛋白的表达可能调解保护( 21, 22]。因此,低水平的TC、TG和低密度,高水平的HDL会改善。先前的研究已经报道,pn已报告,以防止通过调节血脂水平( 23]。本研究的结果与之前的研究相一致,表明pn减少菌斑形成和脂质调制。

作为一个家庭的zinc-dependent肽链内切酶、基质金属蛋白酶(MMPs)负责组织重构,细胞外基质(ECM)的所有结构元素,激活细胞因子( 24]。临床研究表明,血清MMP-9水平可能会导致斑块破裂的早期标志急性冠脉综合征( 25]。病理斑块破裂过程,涉及炎症和纤维化的可能是由MMP-9和TIMP-1 26]。在目前的研究中,MMP-9的表达和TIMP-1由pn,照亮斑块易受其产品。在过去的二十年里,越来越多的证据显示主要的发病机制,一种慢性炎症性疾病( 27),是炎症 28, 29日]。细胞因子已知的关键角色复杂的炎症反应参与动脉粥样硬化斑块的形成(所有步骤 30.]。il - 1 βproatherogenic之一的细胞因子,促进巨噬细胞的迁移和影响几乎所有的细胞都参与 31日]。实验研究表明,proatherogenic细胞因子基因敲除小鼠显示减少动脉粥样化形成( 32, 33]。目前的研究显示,pn减毒il - 1的表达 β,这表明pn发挥了抗炎作用。

通过分析pn compound-target-pathway网络,我们发现pn的主要组件可以在多个通路。血管内皮细胞暴露在流体剪切应力,从而调节血管病理生理学。有人建议,地区的低流量大小,流扰动的各种指标,流向有最好的相关性与动脉粥样硬化 34]。

我们发现pn可以调节流体剪切应力和动脉粥样硬化通路与这些结果是一致的。这将为提高血液的临床应用奠定基础circulation-activating汤,可以帮助提供策略和临床研究动脉粥样硬化的中医治疗方法。

 5。结论

pn可以减弱动脉粥样硬化病变。网络pharmacology-predicted信号通路提供思想实验来验证的关键机制在未来从pn的影响。因此,本研究增强pn在动脉粥样硬化疾病的治疗潜力。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包括文章和文件的补充信息。

 的利益冲突

没有利益冲突声明。

 作者的贡献

傅CG和高ZY构思和设计研究。王长LZ, Yu ZK, H, N,郭M,高周XZ,傅CG, ZY进行了实验。长LZ, Yu ZK,瞿H写纸和同样促进了这项工作。在实验室完成了实验工作Pullo生物技术公司。

 确认

这项工作是支持的经济的国家自然科学基金青年基金项目(81603483和81603483号)和中国中医科学院幼儿园项目(没有。xyky - mp - 2013 - 31)。

 补充材料

补充1:色谱分析证书。

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