ECAM 以证据为基础的补充和替代医学 1741 - 4288 1741 - 427 x Hindawi 10.1155 / 2017/2945803 2945803 研究文章 大黄Zexie汤预防脂肪通过调节肠道食源性NAFLD Microbiota-Mediated toll样受体4信号激活和肠道屏障的损失 方 京 1 太阳 小琪 2 雪 波宇 1 方 南苑 1 3 http://orcid.org/0000 - 0002 - 7463 - 2938 周 最小值 1 3 儿子 Chang G。 1 第一临床医学院 南京中医药大学 南京210023 中国 njutcm.edu.cn 2 警察部门的策略 南京森林警察学院 南京210023 中国 forestpolice.net 3 传染病学系 江苏省中医医院 南京中医药大学附属医院 南京210029 中国 njutcm.edu.cn 2017年 12 11 2017年 2017年 20. 07年 2017年 24 09年 2017年 04 10 2017年 12 11 2017年 2017年 版权©2017水井坊et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

越来越多的证据表明,肠道失调,肠道屏障功能障碍,并激活toll样受体4 (TLR4)信号在非酒精性脂肪肝的发病机制中发挥关键作用。大黄Zexie汤(DZD)已经被证实是有效治疗非酒精性脂肪肝,但机制尚不清楚。在这项研究中,我们调查了DZD对非酒精性脂肪肝大鼠的影响并确定是否这些影响与改变肠道微生物群,TLR4信号通路的表达下调活动,增加紧密连接的表达式(TJ)蛋白在肠道。男性的雄性sd大鼠中,一些喂食高脂肪饮食(HFD) 16周诱导非酒精性脂肪肝然后给DZD干预4周。我们发现DZD身体和非酒精性脂肪肝大鼠的肝脏重量,降低血清血脂水平和改善肝功能参数和非酒精性脂肪肝。我们进一步发现DZD改变肠道细菌社区,抑制肠道TLR4信号通路,恢复肠道TJ蛋白的表达。与此同时十DZD已识别的潜在组件。这些发现表明,DZD可能防止非酒精性脂肪肝,调节肠道microbiota-mediated TLR4信号激活和肠道屏障的损失。然而,还需要进一步的研究来阐明DZD治疗非酒精性脂肪肝的机制。

 中国国家自然科学基金 81403376 1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD),肝代谢综合症的表现( 1),体现在脂肪堆积在肝脏没有大量饮酒( 2]。最近,非酒精性脂肪肝已成为世界范围内最常见的慢性肝脏疾病的原因( 3- - - - - - 5]。全球非酒精性脂肪肝的患病率是25.24%,最高在中东和南美和非洲的最低。非酒精性脂肪肝与肥胖有关,2型糖尿病,高脂血症,高血压,纤维化,肝细胞癌( 6]。然而,非酒精性脂肪肝的发病机制尚未完全阐明。是成熟的肠道微生物群显著参与非酒精性脂肪肝的发病机制 7, 8]。肠道是开放的外部环境,和肠道微生物群是一个复杂的微生物群落存在于肠道与超过1000个物种,其中包括100万亿个细菌。它包含几倍的人类基因组和遗传材料产生大量的代谢物和肽。越来越多的证据证明,非酒精性脂肪肝增加能量收获在肠道失调或细菌过度生长 9, 10]。非酒精性脂肪肝患者有较低的百分比比正常人的拟杆菌门和Ruminococcaceae [ 11, 12]。此外,肠道屏障的损害也大大加剧了非酒精性脂肪肝。肠粘膜机械屏障是第一个保护肠道屏障,这是由肠上皮细胞(iec),紧密连接(TJ)和黏液层覆盖iec的表面。TJ起着至关重要的作用在维护肠道屏障的完整性,也促进营养和水运输和防止gut-derived病原体( 13]。在非酒精性脂肪肝的情况下,肠道细菌过度生长产生gut-derived病原体如内毒素或脂多糖(LPS)在革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分。与此同时,他们可以激活toll样受体4 (TLR4)信号通路。绑定后TLR4在细胞膜上,他们通过下调TJ蛋白肠道通透性增加。我们都知道,肝脏位于邻近的内脏,接收通过门静脉血液供应的75%。门静脉流不仅有营养,而且还把微生物和细菌的产品。由于肠道通透性增加(肠漏),gut-derived病原体可以渗透到门静脉肠道屏障,导致非酒精性脂肪肝诱导肝脏炎症和脂肪沉积。

在西方国家,仍然没有证明医疗治疗非酒精性脂肪肝迄今为止。相反,中药药物表现出显著的治疗对非酒精性脂肪肝的影响。大黄Zexie汤(DZD),中草药配方,包含三个草药、Zexie (东方泽泻),Baizhu (白术macrocephala)、大黄 (感冒palmatum)。由Zexie汤,一个经典的处方记录在金商会的简介,它已经在中国完成了汉代(公元前206年-公元220年)。Zexie Zexie汤只有两个草药 (东方)和Baizhu (答:macrocephala)。它可以明显减轻非酒精性脂肪肝和降低血脂水平 14]。从而激励,我们建立了高脂肪食物的老鼠模型——(HFD)诱导非酒精性脂肪肝,然后评估DZD对肝脏功能的影响和肠道微生物群,加上肠道TJ蛋白的表达和成员在这些老鼠TL4信号通路中。

 2。材料和方法 2.1。制备DZD

我们准备好的DZD由以下三个干草药混合物来:Zexie ( 泽泻胶,30 g), Baizhu ( 白术macrocephala12 g),大黄( 感冒palmatum15克)。草本植物和水提取,浓缩密度原油草1 g / ml,并存储在−20°C到进一步使用。所有的草药成分都购自Baicaotang门诊部,南京中医药大学(中国南京)。草药是来自合格供应商标准的基础上,指定在中国药典(2010年版)。

 2.2。动物

综述了动物研究的协议,经动物实验伦理委员会批准的南京中医药大学。八周大的男性的雄性SD (SD)大鼠(中 n = 24 (12)被安置在一个受控环境h-12 h光暗周期)在动物中心南京中医药大学。经过一个星期的适应在正常饮食,老鼠被随机分为三组,正常饮食或HFD。正常饮食(脂肪10%卡路里)和HFD(脂肪45%卡路里)购买从江苏医学生物制药有限公司,有限公司(扬州,中国)。对照组16周是正常饮食( n = 8 ),其余16个老鼠HFD 16周。经过16周的HFD喂养,十六大鼠被进一步分为2组:非酒精性脂肪肝组和DZD组( n = 8 )。DZD组每日填喂法5.13克/公斤DZD(密度:1 g粗草/毫升)除了HFD 4周,而非酒精性脂肪肝组填喂法对四个星期同样体积的生理盐水。对照组正常饮食,生理盐水为四个星期。身体体重评估一周一次。强饲法4周后,这些动物用4%水合氯醛麻醉,然后牺牲。血液被收集成管状。肝组织称重和收集。肠道和粪便样本也收集。

 2.3。试剂

抗体TLR4是购自Abnova (TW,中国)。88骨髓分化因子抗体(MyD88), p物、物 p兵,兵从细胞信号技术购买(马、美国)。抗体occludin和山羊anti-mouse二级抗体购自Abcam(马、美国)。抗体zonula occludens-1 (ZO-1)购买从热费希尔科学(美国马)。抗体 β肌动蛋白和山羊anti-rabbit二级抗体购自圣克鲁斯生物技术(美国CA)。

 2.4。生化检测

甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)血清中衡量商业套件(南京建成生物技术研究所、南京、中国)根据制造商的指示。

 2.5。组织病理学检查

肝脏的约5毫米在所有维度从老鼠和在4%甲醛固定了15分钟。顺序之后,标本被平衡在30%蔗糖、15%蔗糖/ 50%最佳切削温度介质(10月,樱花Finetek托兰斯、钙、美国),和100%的肝片随后被冻结在10月和10月10 μ 米厚的部分被低温恒温器。然后用苏木精和伊红染色的部分(他)和光学显微镜的可视化。

 2.6。免疫组织化学分析

回肠和结肠组织中得到检测ZO-1 occludin。上面的部分被用于免疫组织化学和免疫染色前患者。阻塞后,部分与兔子孵化anti-rat ZO-1和occludin抗体(美国表达载体)。综述了免疫染色结果,取得了由两个独立病理学家。

 2.7。西方墨点法

蛋白质的表达ZO-1 occludin, TLR4、MyD88, p物、物 p兵,兵在肠道被免疫印迹检测。总之,从远端回肠和结肠组织中提取总蛋白,和上层清液的浓度测定采用BCA蛋白质化验(热费希尔)。整除的上层清液含有30 μg蛋白质产物以10% (w / v)钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶和转移到聚乙二烯二氟化物膜。阻塞后1 h和5% (w / v)脱脂奶,膜被孵化主要抗体在4°C过夜,然后由tris-buffered盐水洗和孵化二级抗体1 h。蛋白质乐队数量与图像分析软件进行分析。结果表示为比率相对 β肌动蛋白作为内部控制。

 2.8。DNA提取、16 s rRNA核糖体RNA基因测序,对粪便样本和微生物分析

粪便样本收集和冻结在取样后3小时内−80°C。DNA提取使用QIAamp执行快速DNA凳子迷你包(美国加州试剂盒)。纯度测定和浓度计算。细菌的V3地区16 s rRNA基因被PCR扩增。细菌基因组DNA向前放大通过PCR引物(5′-TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAGCCTACGGGNGGCWGCAG)和反向引物(5′-GTCTCGTGGGCTCGGAGATGTGTATAAGAGACAGGACTACHVGGGTATCTAATCC) V3高变区。纯化扩增子被汇集到克分子数相等的浓度,paired-end测序进行使用Illumina公司MiSeq仪器(Illumina公司,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。代表的辣子鸡序列被用来分析 α多样性(超指数和香农多样性指数)的基础上的相对含量。生成一个热图根据R辣子鸡的相对丰度软件( https://www.R-project.org)。系统发育 β多样性等措施未加权的UniFrac显著性检验,主坐标分析,非度量多维标度进行使用代表辣子鸡Mothur程序为每个样本序列分析社区和系统发生。Taxonomy-based分析使用核糖体数据库项目分类器分类分类引导60%的分数。

 2.9。高效液相色谱法结合质谱(HPLC-MS)

DZD水提取物的高效液相色谱分析与混合线性离子阱Orbitrap质谱(HPLC-LTQ / Orbitrap)(美国热费希尔科学)与Accucore C色谱柱(182.1毫米×150毫米,0.26 μm,美国热费希尔科学)和13375 5厘米很多警卫队列(美国热费希尔科学)。流动相组成(一)100%的乙腈和水0.1%甲酸(B) 100%。梯度洗脱是由使用5% - -12%(0 30分钟),40%(35分钟),40%(52分钟),70%(63分钟),85%(67分钟),85%乙腈(70分钟)。流量是1毫升/分钟和探测范围波长。质谱(MS)方法包括积极的和消极的离子检测模型。ESI源参数设置如下:离子喷涂电压2.4 kV,毛细管温度300°C,源加热器温度110°C,鞘气体(N2) 40任意单位,辅助气体(N2) 10个任意单位,尾气(N2) 0任意单位。Orbitrap分析仪扫描范围的质量 米 / z 120 - 900。

 2.10。统计分析

SPSS 18.0和5 GraphPad棱镜用于统计分析。数据表示为均值的平均值±标准误差(SEM)。单向方差分析与图基的校正是申请了两组之间的差异,和 P < 0.05 被接受为显著。

 3所示。结果

(1)治疗效果的DZD HFD-Induced NAFLD大鼠模型。评价治疗效果的DZD在HFD-fed鼠非酒精性脂肪肝模型,我们发现体重,肝脏重量、血清脂质水平,肝功能参数,和三组的病理变化。HFD组与对照组相比,有更高的体重、肝重、血清ALT, AST, TG, TC,高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白水平(数字 1(一)- - - - - - 1 (h))。DZD治疗4周显著减少身体和肝脏重量和血清血脂水平和恢复肝功能参数相比HFD集团(数字 1(一)- - - - - - 1 (h))。与此同时,体重、肝重、血清脂质和肝功能参数的DZD组与对照组相似。三组也有类似的血清葡萄糖水平(图 1(我))。HFD集团的一贯,肝脏部分显示广泛的macrosteatosis和肝细胞膨胀,松了一口气的DZD-treated老鼠(图 1 (j))。总的来说,DZD对非酒精性脂肪肝大鼠模型施加有益的影响。

疗效的DZD HFD-induced NAFLD大鼠模型。雄性SD大鼠(8周)喂养HFD 16周,紧随其后的是四周DZD喂养或通过填喂法补充生理盐水,而正常的饮食喂养的大鼠被设置为控制。老鼠牺牲,肝脏和血清收集。体重(a)、肝脏重量(b),血清ALT (c)、血清AST (d)、血清TG (e)、血清TC (f),血清高密度脂蛋白胆固醇(g)、血清低密度脂蛋白胆固醇(h)和血清GLU (i)水平检测。肝脏部分沾他(j)。数据表示为±SEM。 N = 5 为每组8。 ∗ 0.01 < P < 0.05 ; P ∗ ∗ < 0.01 。ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸氨基转移酶;TG:甘油三酸酯;TC:总胆固醇;高密度脂蛋白胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇;密度:低密度脂蛋白胆固醇;GLU:葡萄糖;他:苏木精伊红。

(2)影响DZD治疗非酒精性脂肪肝大鼠的肠道微生物群组成。非酒精性脂肪肝与肠道失调有关,所以我们分析的影响HDF和DZD肠道微生物群组成。我们使用MiSeq技术进行细菌16 s rRNA测序经过4周的治疗。测序的质量,其中包括微生物和生物多样性丰富,满足后续分析的要求。和HFD DZD降低香农指数与对照组相比(图 2(一个)),所以他们显著降低肠道微生物群的多样性。与此同时,三组有类似的丰富性,曹国伟指数(图所示 2 (b))。样本的三组不同集群形成配合情节,表明HFD DZD诱导主要肠道微生物群(图的变化 2 (c))。HFD组有较高的相对丰富的厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度低于对照组,DZD减少壁厚菌门的比例和增加的拟杆菌门水平(数字 2 (d)和 2 (e))。此外,主成分分析(PCoA)进行比较细菌社区不同群体之间的差异(图OTU水平 2 (f))。此外,肠道菌群的变化在家庭层面上表明Ruminococcaceae显著降低和Desulfovibrionaceae显著增加HFD组与对照组相比(数字 3(一个)和 3 (b))。相比之下,DZD政府恢复这些比例数字 3(一个)和 3 (b))。在属水平的相对丰度 脱磷孤菌属和 大肠杆菌、志贺氏杆菌非酒精性脂肪肝组显著升高,被逆转DZD干预(数据吗 3 (c)和 3 (d))。与此同时,的相对丰度 拟杆菌, Oscillibacter, Butyricicoccus在非酒精性脂肪肝组显著降低,恢复了DZD干预(数据吗 3 (e)- - - - - - 3 (g))。简而言之,DZD改变非酒精性脂肪肝大鼠的肠道菌群组成。

DZD疗法对肠道微生物群组成的影响。细菌多样性显示由香农指数(a)。细菌丰富超指数(b)所示。物种门(c)水平,以及变化的拟杆菌门(d)和壁厚菌门(e)表示。PCoA得分图基于未加权的显著性检验(f)。数据表示为±SEM。 N = 5 为每组8。 ∗ 0.01 < P < 0.05 ; P ∗ ∗ < 0.01 。

肠道微生物群的相对丰度在不同分类水平三组。在家庭层面上,Ruminococcaceae的改变(a)和Desulfovibrionaceae (b)表示。在属级的变化 脱磷孤菌属(c), 埃希氏杆菌属/ 志贺氏杆菌(d), 拟杆菌(e), Oscillibacter(f) Butyricicoccus(g)表示。数据表示为均值±SEM。 N = 5 为每组8。 ∗ 0.01 < P < 0.05 ; P ∗ ∗ < 0.01 。

(3)DZD干预回肠TLR4信号通路的激活。肠道屏障的损伤可能引起肠道内毒素和随后的TLR4激活肝脏中,这是与非酒精性脂肪肝的发病机制 15, 16]。金等人报道,HFD-induced肠道炎症反应通过激活TLR4信号通路( 17]。进一步调查DZD是否通过这个途径调节肠道炎症,TLR4的表达和增殖蛋白激酶(MAPK)成员在回肠被免疫印迹检测。TLR4和MyD88蛋白表达水平的调节的回肠HFD集团(数字 4(一)- - - - - - 4 (c))。与DZD治疗后,这样的水平恢复到正常的(数字 4(一)- - - - - - 4 (c))。ERK的磷酸化水平和HFD组物超过对照组(数字 4 (d), 4 (e), 4 (g))。然而,三组水平相似的ERK和物(数字 4 (d), 4 (f), 4 (h))。同样,DZD下调这些蛋白质的磷酸化水平(数字 4 (d), 4 (e), 4 (g))。因此,TLR4信号通路的激活回肠被HFD增强,而DZD减少这个途径正常的活动。

DZD干预回肠TLR4信号通路的激活。国际执法学院的老鼠收集。TLR4、MyD88 (), p物、物 p兵,兵(d)蛋白的表达回肠组织被免疫印迹分析。酒吧图TLR4 (b)的情节,MyD88 (c), p物(e)、物(f), pERK (g)和ERK (h),数据表示为均值±SEM。 N = 5 为每组8。 ∗ 0.01 < P < 0.05 ; P ∗ ∗ < 0.01 。

(4)DZD干预结肠癌的TLR4信号通路激活。我们也发现TLR4信号通路中的蛋白表达水平的成员在结肠内不同的组。HFD调节TLR4的表达水平和MyD88冒号(数字 5(一个)- - - - - - 5 (c))。相比HFD组,DZD干预下调蛋白表达(数据 5(一个)- - - - - - 5 (c))。然而,控制和DZD组之间没有显著差异。相同的结果在回肠,ERK的磷酸化水平和HFD物组高于对照组,由DZD表达下调(数字 5 (d), 5 (e), 5 (g))。同样,总蛋白表达水平的ERK和物在结肠三组之间没有显著差异(数字 5 (d), 5 (f), 5 (h))。综上所述,HDF TLR4信号通路的激活引起的结肠,由DZD减毒。

DZD干预结肠癌的TLR4信号通路激活。老鼠收集的冒号。TLR4、MyD88 (), p物、物 p兵,兵(d)结肠组织的蛋白质表达被免疫印迹分析。酒吧图TLR4 (b)的情节,MyD88 (c), p物(e)、物(f), pERK (g)和ERK (h),数据表示为均值±SEM。 N = 5 为每组8。 ∗ 0.01 < P < 0.05 ; P ∗ ∗ < 0.01 。

(5)DZD干预减轻肠道屏障完整性的损失非酒精性脂肪肝模型。TJ蛋白肠道粘膜,如ZO-1 occludin,维护肠道屏障(至关重要 18]。减少ZO-1和occludin的表达式可以增加肠道通透性和发挥重要作用在非酒精性脂肪肝的病理生理学 19]。评估的影响HFD DZD对肠道屏障功能,我们用免疫组织化学检测的蛋白表达水平ZO-1和occludin的直觉。根据先前的研究,ZO-1和occludin的回肠和结肠中高度表达的对照组,减少HFD干预(数据 6(一)- - - - - - 6 (f))。与DZD治疗后,蛋白质的表达ZO-1和肠道occludin的恢复与HFD集团(数字 6(一)- - - - - - 6 (f))。因此,表达式ZO-1 occludin的肠道,减少HDF,被DZD恢复,从而减轻肠道屏障完整性的损失在非酒精性脂肪肝模型。

DZD干预减轻肠道TJ蛋白的损失。免疫组织化学染色ZO-1和occludin回肠结肠(a)和(b)组织。酒吧图块ZO-1 (c)和occludin回肠(d)和ZO-1 (e)和occludin结肠(f)。数据表示为均值±SEM。 N = 5 为每组8。 ∗ 0.01 < P < 0.05 ; P ∗ ∗ < 0.01 。

(6)DZD成分的识别。的组件DZD水提取物被HPLC-MS确认。十个潜在化合物,没食子酸,chrysophanol,大黄酸,大黄素,physcion, alisol C一乙酸酯,alisol B, atractylenolide我atractylenolide II, atractylenolide三世,被确定(图 7、表 1)。这些化合物的特征和源表中列出 1。

DZD识别潜在的组成部分。

数量 Rt(分钟) 分子式 分子量( 米 / z ) 观察到离子峰( 米 / z ) 识别
( 1 ) 1.05 C7H6O5 170.12 169年[M−H]−,125年 没食子酸
( 2 ) 13.56 C15H10O4 254.23 254年[M + H]+,237年 Chrysophanol
( 3 ) 14.08 C15H8O6 284.22 283年[M−H]−,239年 大黄酸
( 4 ) 16.67 C15H10O5 270.24 269年[M−H]−180.9,240.9,225年 大黄素
( 5 ) 14.31 C16H12O5 284.27 283年[M−H]−,268年 Physcion
( 6 ) 14.62 C32H48O6 528.728 529年[M + H]+,511,469,451,415 Alisol C一乙酸酯
( 7 ) 18.31 C30H48O4 472.70 473年[M + H]+,455,437,383,365 Alisol B
( 8 ) 15.46 C15H18O2 230.30 231年[M + H]+、213、203、185、157、143 Atractylenolide我
( 9 ) 17.79 C15H20O2 232.32 233年[M + H]+、215、197、187、159、151 Atractylenolide二世
( 10 ) 15.47 C15H20O3 248.32 249年[M + H]+、231、203、189、163、135.69 Atractylenolide三世

高效液相色谱色谱DZD。总离子色谱的DZD正(a)和负(b)离子模式。识别潜在的选民DZD(见表 1)。

 4所示。讨论

非酒精性脂肪肝肝脏代谢综合症的表现,具有高发病率在全球范围内( 20., 21]。目前,非酒精性脂肪肝已成为肝细胞癌的主要原因在美国( 22, 23]。仍然没有有效治疗非酒精性脂肪肝患者在西方国家( 24]。相反,传统中医配方在非酒精性脂肪肝的治疗效果已有据可查。我们的研究首先证明DZD减轻HFD-induced NAFLD。16周的HFD喂养增加体重,以及令人不安的肝功能参数和血脂水平(数字 1(一)- - - - - - 1 (h))。肝组织学检查发现广泛的macrosteatosis和肝细胞膨胀(图 1 (j)),与以前的研究一致。我们还表明,DZD政府4周减少体重和血脂水平,改善肝功能参数,和缓解非酒精性脂肪肝大鼠的肝脏病理变化(数据 1(一)- - - - - - 1 (h)和 1 (j))。因此,DZD确实松了一口气HFD-induced NAFLD。

在测序的研究中,非酒精性脂肪肝患者的微生物群组成明显改变HFD喂养后,所以DZD可能减轻非酒精性脂肪肝口服后通过改变肠道微生物群。首先,我们评估了DZD对肠道微生物群的影响通过使用多变量分析。香农指数和曹国伟指数代表的多样性和丰富性的肠道微生物群在每个样本,分别。HFD和DZD都显著降低肠道微生物群的多样性与对照组相比(图 2(一个))。然而,三组有类似的丰富性(图 2 (b))。随后,我们发现肠道微生物群在不同的团体在门上。非酒精性脂肪肝组拟杆菌门的比例较低,但更高比例的厚壁菌门(数字 2 (c)- - - - - - 2 (e)),类似于以前的研究( 25- - - - - - 27]。然而,结果被DZD治疗(数据恢复 2 (c)- - - - - - 2 (e))。

血清水平的有限合伙人,肠道bacteria-derived产品,在非酒精性脂肪肝患者升高。有限合伙人是革兰氏阴性细菌的外膜的一个重要组成部分的拟杆菌是主要类型。在我们的研究中,在非酒精性脂肪肝组拟杆菌减少,但肠道屏障损伤和肠道通透性增加导致更多有限合伙人gut-derived细菌进入血液通过肝门静脉系统( 28]。肠道屏障的完整性密切相关的肠道bacteria-derived产品,和有限合伙人可以增加肠道通透性诱导肠道炎症反应。因此,我们进一步测试的相对丰度在家庭和属革兰氏阴性细菌的水平。 拟杆菌后,拟杆菌属,改变了同样的趋势。有趣的是,非酒精性脂肪肝的粪便微生物组增加了Desulfovibrionaceae家庭, 脱磷孤菌属属, 大肠杆菌、志贺氏杆菌属(图 3 (b)- - - - - - 3 (d))。Desulfovibrionaceae的相对丰度,一个家庭的硫酸盐还原菌(SRB) 脱磷孤菌属,SRB的属,增加在非酒精性脂肪肝组,由DZD逆转(数字 3 (b)和 3 (c))。先前的研究表明,SRB的饮食增加 在体外( 29日]。这些肠道细菌可以释放硫化氢是一种基因毒性气体,影响肠上皮细胞的完整性,造成屏障功能障碍( 30.]。同时,Lodowska等人验证了有限合伙人的高生物活性 脱磷孤菌属( 31日]。尽管这些细菌含量较低,有限合伙人可以明显诱发炎症。在此, 大肠杆菌、志贺氏杆菌属明显丰富的非酒精性脂肪肝组与对照组的相比,它下降到正常水平DZD治疗后(图 3 (d))。增加了 大肠杆菌、志贺氏杆菌能引起肠道炎症,导致肠道屏障功能障碍( 32, 33]。因此,即使少量的革兰氏阴性细菌仍然可以通过强烈的促炎效应破坏肠道屏障。

在我们的研究中,非酒精性脂肪肝组的粪便微生物减少Ruminococcaceae家庭, Oscillibacter属, Butyricicoccus属(图 3(一个), 3 (f), 3 (g)),但结果被DZD恢复治疗。江等人证明了Ruminococcaceae家庭和 Oscillibacter属显著增加健康组相比在非酒精性脂肪肝组( 34]。Ruminococcaceae, Oscillibacter, Butyricicoccus短链脂肪酸——(SCFA)生产,防止细菌代谢内毒素通过加强肠道屏障( 35- - - - - - 37]。SCFAs可以防止肠道炎症和减少肠道通透性( 38, 39]。这些肠道细菌的变化引入SCFAs的减少,肠道通透性增加。然而,我们在此证明DZD发明恢复这些HFD引起的肠道细菌的变化。

在这项研究中,我们关注的影响肠道microbiota-mediated炎症激活肠道屏障,所以我们发现肠道炎症信号通路的变化。有限合伙人是一种特殊的分子模式和微生物产品之一,其能够激活炎症通路TLR4通过绑定。因此,肠道炎症反应然后发生( 40]。研究表明,肠道TLR4-mediated信号的强有力地推动非酒精性脂肪肝的发展( 41, 42]。作为有限合伙人的受体,TLR4表达肝细胞的细胞膜,iec、免疫细胞等。MyD88下游适配器蛋白质通常,除了TLR3 [ 43]。TLR4-MyD88-MAPKs信号级联对炎症反应和非酒精性脂肪肝进展至关重要。MAPK信号通路参与多种生理和病理过程,如细胞生长、炎症、细胞凋亡和增殖 44- - - - - - 46]。ERK MAPK和物MAPK MAPK通路的两个主要组件。激活TLR4在肠道引起肠粘膜的炎症介导的磷酸化ERK和物。进一步研究DZD是否能通过TLR4信号通路调节肠道炎症,成员的表达TLR4信号通路的回肠和结肠被免疫印迹检测。TLR4的蛋白表达水平和回肠MyD88调节HFD组(数字 4(一)- - - - - - 4 (c))。与DZD治疗后,这样的水平恢复到正常的(数字 4(一)- - - - - - 4 (c))。ERK和物的总蛋白质含量在三组相似(数字 4 (d), 4 (f), 4 (h))。然而,这两个蛋白的磷酸化水平HFD组超过对照组(数字 4 (d), 4 (e), 4 (g))。DZD ERK的磷酸化水平,使之抑制物在非酒精性脂肪肝大鼠(数字 4 (d), 4 (e), 4 (g))。这些结果证实,TLR4信号通路的激活回肠被HFD调节。同时,DZD TLR4信号通路的活动恢复正常。也观察到类似的结果冒号(数字 5(一个)- - - - - - 5 (h))。综上所述,激活TLR4信号在回肠和结肠,由HDF,诱导被DZD表达下调。

微生物群参与肝脏疾病主要通过引发的炎症通路肠道细菌之间的相互作用和肠道屏障。在非酒精性脂肪肝患者肠道通透性的增加归因于肠道菌群( 47]。此外,肠道微生物群影响肠道屏障功能,而功能障碍这一障碍和有限合伙人在人类和动物模型(密切相关 48, 49]。前的研究报道,有限合伙人和再分配的差别显著诱导对这些TJ蛋白Caco2单层膜,以及促进肠上皮通透性的增加( 50]。肠道屏障的破坏可能导致肠道细菌易位,然后gut-derived病原体进入门脉循环通过高度渗透的肠道屏障,最终引发非酒精性脂肪肝( 51- - - - - - 53]。TJ蛋白抑制paracellular渗透,因此本质上有助于肠道屏障,防线,从而阻碍肠道病原体的入口进入肝脏。肠道通透性是由TJ蛋白的跨膜蛋白ZO-1和occludin已经吸引了广泛关注。鉴于ZO-1和occludin套的完整性具有重要意义,是差别他们对这些负责TJ结构的破坏和paracellular渗透率的增加( 54, 55]。在这项研究中,免疫组织化学显示HFD已故ZO-1的表达式和occludin回肠和结肠(数字 6(一)- - - - - - 6 (f))。因此,DZD调节这样的表达式(数字 6(一)- - - - - - 6 (f)),然后增加了肠道屏障功能。

此外,我们分析的主要组件DZD用高性能液相色谱法结合质谱和成功地确定了十DZD潜在的组成部分,也就是说,没食子酸,chrysophanol,大黄酸,大黄素,physcion, alisol C一乙酸酯,alisol B, atractylenolide我atractylenolide II, atractylenolide三世(图 7、表 1)。黄等人证明了没食子酸能改善高脂饮食——(HFD)诱导dyslipidaemia和hepatosteatosis 56]。孟等人报道,alisol B防止非酒精性脂肪肝炎小鼠通过激活farnesoid X受体( 57]。大黄酸和大黄素也可以改善非酒精性脂肪肝引起HFD [ 58, 59),大黄素能恢复肠道通透性增加了抑制炎症反应( 60]。同时,前研究表明alisol C一乙酸酯和alisol B可以抑制LPS-induced炎症反应( 61年]。尽管目前尚不清楚atractylenolide可以改善非酒精性脂肪肝,它有一个明确的抗炎和antiapoptosis效应( 62年, 63年]。由于中药成分复杂,我们只有确定DZD十的主要组成部分。仍需要进一步的研究来阐明DZD和潜在的主要组件DZD在非酒精性脂肪肝的治疗作用的机制。

总之,肠道菌群失调,TLR4信号通路的激活肠道,和肠道屏障功能障碍在NAFLD中发挥了重要作用。此外,DZD改变肠道细菌社区,抑制肠道TLR4信号通路,恢复肠道TJ蛋白的表达,并最终解除HFD-induced非酒精性脂肪肝。没食子酸、chrysophanol、大黄酸、大黄素physcion, alisol C一乙酸酯,alisol B, atractylenolide我atractylenolide II, atractylenolide三世十DZD的主要组件。然而,仍然需要进一步的研究来解开的机制DZD治疗非酒精性脂肪肝。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

(1)这项工作支持由中国国家自然科学基金(没有。81403376)。(2)作者欣然承认Wen-bing博士的有价值的合作商和他的实验室的成员在本研究做准备。

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