eCAM. 循证补充和替代医学 1741-4288 1741-427x. 印度发布公司 10.1155 / 2016/5063540 5063540 研究文章 超微结构改变与死亡 婴儿利什曼虫由癌症引起的promastigotes Morinda Citrifolia林恩。水果（NONI）果汁治疗 Almeida-Souza 费尔南多 1,2 Taniwaki 诺埃米•Nosomi 3. 阿马拉尔 AnaCláudiaFernandes. 4 Souza. Celeste da Silva Freitas de 1 Calabrese. Kátiada silva. 1 阿布鲁斯·西尔瓦 Analúcia. 2 金 康菊 1 Laboratóriodeimunomodulaçãoe的异种症 Instituto Oswaldo Cruz. Fiocruz. 21040-900里约热内卢 rj. 巴西 fiocruz.br. 2 Departamento de Patologia 媒体媒体博览会 65055 - 310年圣路易斯 嘛 巴西 uema.br. 3. unidade de microscopiaEletrônica Instituto Adolf Lutz. 01246-000SãoPaulo. SP. 巴西 ial.sp.gov.br. 4 Laboratório de Plantas Medicinais e Derivados Farmanguinhos. Fiocruz. 21041-250里约热内卢 rj. 巴西 fiocruz.br. 2016年 22. 5 2016年 2016年 22. 01. 2016年 23. 03. 2016年 2016年 版权所有©2016 Fernando Almeida-Souza等。 这是在Creative Commons归因许可下分发的开放式访问文章，其允许在任何介质中不受限制地使用，分发和再现，只要正确引用了原始工作。

由于在民族教地区域，副作用和由艾滋病毒繁殖引起的繁殖引起的强药耐药性，对LeishManiaisis的新治疗的研究已经增加。 Morinda Citrifolia林恩。，commonly known as Noni, has a rich chemical composition and various therapeutic effects have been described in the literature. Studies have shown the leishmanicidal activity of M. Citrifolia.;然而，它对寄生虫的作用尚未得到阐明。在这项工作中，我们分析了LeishManicidal活动和超微结构的变化 婴儿利什曼虫promastigotes造成的 M. Citrifolia.果汁处理。 M. Citrifolia.水果提取物显示出6.31％和高效液相色谱的产率，将酚类和芳族化合物确定为主要成分。我知道了50.价值是260.5.  µg / ml for promastigotes和201.3  µg / ml用于细胞内的amastigotes L. Infantum.对待 M. Citrifolia.．用J774.G8巨噬细胞进行细胞毒性测定表明 M. Citrifolia.果汁没有毒性高达2 mg / ml。透射电子显微镜表明细胞质漂浮，脂质包容，增加的卵尿量，和自噬体状囊泡 L. Infantum.Promastigotes对待 M. Citrifolia.果汁。 M. Citrifolia.果汁活跃反对 L. Infantum.在 体外这里使用的模型引起超微结构的变化，并且具有未来对抗利什曼病的可能性。

 1.介绍

由于巴西的大陆尺寸，其境内有各个部分难以进入。因此，对公共卫生资源的限制以及这些偏远地区的居民的倾向不是为了获得必要的政府健康福利。这种地理孤立有助于加强当地传统的医疗措施和其他自然资源治疗疾病，包括嗜血育症等寄生虫病[ 1]．

利什曼病由原生动物寄生虫引起，通过受感染的雌性白蛉(通常是白蛉)叮咬传播 Phlebotomus.或者 Lutzomyia.）.该疾病出现在三种临床形式：又称Kala-Azar的内脏形式通常在2年内致命，如果未经处理;皮肤形式，引起皮肤溃疡;和霉菌形式，它侵入上呼吸道的粘膜，通过破坏鼻子，嘴巴和喉咙的软组织来引起严重的难变[ 2]．这一疾病在98个国家和3个领土上普遍存在5大洲，每年有约130万新案件，其中300,000个是内脏，100万是皮肤或粘膜皮肤病。这些数字表明这种疾病在公共卫生中的重要性，包括巴西[ 3.]．

治疗利什曼病最早是由维安纳介绍了锑的1912年的有机化合物选用的药物治疗本病，和两性霉素B最近进行了介绍。这两种治疗都存在几种副作用，是高毒性，并且具有升高的成本，导致寻找新的替代品。寻找低毒性和高效率的LeishManicidal代理是一项挑战，涉及世界各地的几个研究群体[ 4]．草药补救措施在该领域获得了很多关注，作为潜在的来源，以获得具有治疗活动的新化合物。

Morinda Citrifolia林恩。诺丽是一种原产于东南亚的小植物，通常被称为诺丽，是这些国家最重要的传统药物来源之一。由于与这种植物有关的各种民族药理学活动，它现在在世界各地种植，包括巴西。研究表明诺妮对治疗疼痛和炎症反应有疗效[ 5]及抗肿瘤活性[ 6]．对细菌的活性[ 7]和真菌[ 8]也已被观察到。最近，这 体外巴洛酮和巴洛酮的活性 M. Citrifolia.描述了对 l .主要．此外，还进行了一项临床研究，以确定外用软膏的疗效 M. Citrifolia.干萃取液对皮肤Leishmaniaisis，并且在50％的良好反应中呈现出色，30％的患者评估的30％良好的改善[ 9]．因此，展示了行动 M. Citrifolia.反对春季的 莱山岛并评估这种治疗引起的超微结构变化，这项研究评估了春季的形式 婴儿利什曼虫对待 M. Citrifolia.通过电子显微镜果汁。

 2。材料和方法 2．1.植物材料

M. Citrifolia.2011年11月从SãoLuís（S2°31 W44°16），Maranhão在海拔24米的巴西法律亚马逊中收集了水果。当Exocarp是半透明的时，收集了水果。植物材料由ANA MARIA MACIEL LEITE鉴定，凭证标本编号2000346寄存在Herbário教授Rosa Mochel，Universidade Estadual DoMaranhão。在实验室中，用蒸馏和灭菌的水洗涤水果，在25℃下干燥，并置于无菌玻璃瓶中，以排出释放的提取物。将该液体以4000rpm离心2℃，持续15分钟;将上清液冻干并储存在-20℃下[ 8]．冻干 M. Citrifolia.将果汁溶于DMSO中，并在培养基中按不同浓度稀释后立即使用。培养基中DMSO浓度不超过1%。

 2.2。高性能液相色谱与二极管阵列和蒸发光散射探测器（HPLC-DAD-ELSD）耦合。

HPLC色谱分布 M. Citrifolia.果汁是在Shimadzu LC-10Avp上进行的，该LC-10Avp配有两个LC-8Avp泵，由CBM-10A接口模块控制，一个带有两个检测器的自动注入器，一个二极管阵列检测器SPD-M10A (DAD)，和一个漂移管温度设置为40°C的蒸发光散射检测器(ELSD)。使用氮气作为喷雾器气体，在4.0时获得。采用HPLC级溶剂和milliq水，反相LiChrospher C18色谱柱(4.6 mm × 250 mm;5 μm，waters）。流动相是水（a）和甲醇（b），具有以下梯度组成：（0-20分钟）5-20％（b），（20-30分钟）20％-35％（b），和（30-35分钟）35％（b）。紫外线图在365nm处获得。样品注射体积为10  µL.在分析期间使用恒定流动的1ml / min。在分析之前将5.0mg萃取物溶于1.0ml毫Q水中，将混合物离心。

 2.3。寄生物

Promastigote形式的 L. Infantum.（MCAN/BR/2008/1112) were cultured at 26°C in Schneider’s Insect medium (Sigma-USA) supplemented with 10% fetal bovine sera (Gibco-USA), 100 U/mL of penicillin (Gibco-USA), and 100  µg / ml链霉素。使用的培养物最多十 体外段落。

 ２.４.动物

4-6岁的女性Balb / C小鼠购自Centro deCriaçãodeviantório做Instituto Oswaldo Cruz，Rio de Janeiro，并维持在无病原体条件下。这些动物按照ColégioBrasileirodeExperimentaçãoaçãoa动物的动物实验指导处理。当地的动物护理和利用委员会批准了涉及动物的所有程序（CEUA FIOCRUZ-LW72 / 12）。

 2.5。细胞培养

巨噬细胞J774.G8系列在RPMI 1640培养基（Sigma，USA）中培养，补充有10％胎牛血清，青霉素（100u / ml），和（100  µg/mL)链霉素，在37°C和5% CO下2．将雌性BALB / C小鼠接种3ml巯基乙酸钠3％，并在用PBS溶液收获72小时腹膜巨噬细胞后。收获以4000rpm离心，并在按之前的描述中悬浮在补充的RPMI培养基中并在37℃和5％CO中培养细胞2．

 2.6。针对春季活动的活动

Promastigote形式的 L. Infantum.（106将2 - 4日龄的疟原虫/mL)置于96孔板中，不同浓度的 M. Citrifolia.果汁（960-30  µg / ml），最终体积为200  µ我很好，72小时。没有寄生虫的孔被用作坯料，仅使用寄生虫作为对照。治疗后，通过四唑鎓 - 染料（MTT）比色改性方法评价寄生虫的活力[ 10.]．MTT（5mg / ml），在每个孔中加入等于总量的10％的体积。2小时后，将板以4000rpm离心;然后从每个孔中除去上清液，100  µ加入L的DMSO溶解甲醛。在540 nm波长处用分光光度计分析吸光度。数据按公式归一化 （1） ％   survival ＝ 做样品 - 做空白 控制 - 做空白 × 100. ．

结果用于计算IC50.(50%抑制寄生虫生长)。以两性霉素B为参比药物。

 2.7。对细胞内无鞭毛的活性

腹膜巨噬细胞在24孔板中培养（105细胞/孔)，有盖，在37°C和5% CO2．细胞被孕球形式感染 L. Infantum.使用10：1寄生虫/细胞的比例，2小时后，用PBS洗涤细胞三次，以除去自由寄生虫。用不同浓度处理感染的细胞 M. Citrifolia.果汁（480-30  μg/mL)，保存24小时。感染细胞和处理细胞的盖玻片用Bouin固定，Giemsa染色，光镜观察。计算抑菌率和抑菌浓度50.用GraphPad Prism软件计算。用作参考药物作为参考药物。

 2.8。细胞毒性试验

J774.G8.macrophages were cultured in 96-well plates (5 × 105细胞/mL) M. Citrifolia.果汁（2000-1.8  µg/mL)至最终体积200 µ在37°C和5% CO条件下，每口井L2．没有细胞的孔用作坯料，只用细胞用作对照。24小时后，将细胞在4℃下用10％三氯乙酸固定，在4℃下用苏尔磺胺胺B（Sigma，USA）溶液染色0.4％在1％乙酸中30分钟，用1％乙酸溶液洗涤．苏勒司胺B于200中溶解  µ在540nm波长的分光光度计中读取10mm的三碱液溶液和板的L读数[ 11.]．数据按照前面描述的公式归一化。结果用于计算50%的细胞细胞毒性(CC50.）与GraphPad Prism 5。

 2.9。透射电子显微镜

Promastigote形式的 L. Infantum.得到了治疗 M. Citrifolia.浓度为480,240,120,60和30的果汁  µg / ml 24小时。用2.5％戊二醛（Sigma，USA）固定寄生虫，在0.1M钠 - 轻脱液缓冲液中，pH 7.2过夜。寄生物were washed three times with 0.1 M sodium-cacodylate buffer and postfixed in a solution containing 1% osmium tetroxide, 0.8% ferrocyanide, and 5 mM calcium chloride, washed in 0.1 M sodium-cacodylate buffer, dehydrated in graded acetone, and embedded in epoxy resin. Ultrathin sections were stained with uranyl acetate and lead citrate and examined in a transmission electron microscope JEM-1011 (JEOL, Japan).

 2.10。统计分析

值表示为平均值±SD。通过分析差异（ANOVA），然后进行统计分析结果。通过软件GraphPad Prism 5.0.4进行分析。差异被认为是显着的 p < ０．０５ ．

 3。结果与讨论

的 M. Citrifolia.果汁呈棕色，半透明，中等粘度，具有特有的气味，pH为3.94。经过冻干后，果汁产生6.31%的高吸湿性粉末。的组成 M. Citrifolia.通过HPLC-DAD-ELSD分析果汁，并且从两个探测器获得的色谱图的分析显示出与UV区域中具有敏感性的化合物有关的峰。LC-DAD和LC-ELSD色谱图显示在图中 1．紫外-365 nm色谱的主峰与黄酮(峰8)和蒽醌(峰11)的特征紫外光谱有关。ELSD指纹图谱在3.2 min出现一个较强的峰，在DAD色谱中未见此峰。这个信号可能与之前报道的多糖有关 M. Citrifolia.具有显著的抗肿瘤活性[ 12.]．多糖的 紫锥菊紫竹表现出活动 Leishmania entiettii.［ 13.这些物质在植物化学指纹图谱中的存在，显示了果实提取物对原生动物的可能化学势 莱山岛属。通过这种潜力通过 体外Leishmanicidal活动的 M. Citrifolia.果汁反对 L. Infantum.．

高性能液相色谱耦合，二极管阵列检测器（A）和蒸发光散射检测器（B） Morinda Citrifolia果汁365纳米。（a）峰值8和11：UV光谱的突出显示。

的效果 M. Citrifolia.果汁上的春季果汁 L. Infantum.被监测为72小时。 M. Citrifolia.果汁对疟原虫的增殖有剂量依赖性的抑制作用(图) 2(一个)），生长抑制50％的春季的浓度为260.5  µg / ml（表 1）.与其他水果提取物相比，其价值被认为是有前途的。水果的粗提取物 苦瓜展示了IC.50.600岁以下 µg / ml for L. Donovani.promastigotes [ 14.]．

对原鞭毛体和细胞内无鞭毛体的活性 婴儿利什曼虫，来自BALB / C的腹膜巨噬细胞的细胞毒性和选择性指数 Morinda Citrifolia水果提取物处理和两性霉素B.

化合物 我知道了50.（ µg / ml） CC50. SI.
promastigote. 细胞内的amastigote. J774.G8.
Morinda Citrifolia果汁 260.5±0.044. 201.3±0.175 > 2000. > 9.9
两性霉素B. 3.1±0.230. 0.9±0.121 2.7±0.156. 3.0

我知道了50.:抑制浓度为50%的寄生虫。CC50.: 50%细胞的细胞毒性浓度。SI:选择性指数。数据以三次独立实验的平均值±标准差表示，至少三次重复。

Leishmanicidal活动和 体外细胞毒性 Morinda Citrifolia果汁。（a）活力 婴儿利什曼虫promastigotes J774。G8巨噬细胞处理 M. Citrifolia.分别为72小时和24小时。(b) BALB/c腹腔巨噬细胞内无鞭毛体处理24小时。数据代表了至少三个独立实验的平均值±标准差，实现了五倍的重复。

有关的数据很少 体外leishmanicidal活动 M. Citrifolia.文献中的成分。抗利什曼活性的临床试验 M. Citrifolia.显示出从干萃取物，Morindicone和Morinthone分离的两个蒽醌的良好活动[ 9]．蒽醌类化合物也已从 M. lucida.同一性别的植物 M. Citrifolia，并提出了对增长的活动 疟原虫疟原虫和promastigotes L.主要体外［ 15.]．

试图找到负责的化合物 体外Leishmanicidal活动， M. Citrifolia.果汁被提交到一个柱分区，有趣的是，分区显示IC50.高于完整果汁的值的值（数据未显示）。该结果表明各种物质存在于此 M. Citrifolia.果汁有助于Leishmanicidal活性，可能是协同效应，证实了以前的研究，其中多个分子呈现生物活性[ 16.， 17.]．

虽然莱什曼霉素活动 体外对原鞭毛虫的治疗被许多研究人员用作寻找治疗利什曼病新药的筛选试验，单凭该试验的阳性结果不能被认为是潜在药物作用的指标。对细胞内无鞭毛体的活动是必要的，也许是最有效的联系 体外一种物质的活性及其可能的效力 体内．因此，我们还评估了 M. Citrifolia.针对细胞内amastigotes的活性（图 2 (b)）.

如表所示 1，存在的活动增加 M. Citrifolia.果汁对胞内无鞭毛体的抑制活性与对原鞭毛体的抑制活性比较。的集成电路50.对于具有201.3的价值的细胞内amastigotes的价值减少  µg / ml。当通过光学显微镜观察时，巨噬细胞显示出具有可能的细胞内Amastigot的遗骸（图 3.）.该结果表明了可能的动作 M. Citrifolia.浆液激活和调制的果汁，如以前的作品所示，如IL-4的产量减少，增加了TNF的生产 α，IL-1 β［ 12.]，inf- γ， 和不 [ 18.]．

Palb / c腹膜巨噬细胞的光学显微镜感染 Leishmania Amazonensis.和处理 Morinda Citrifolia果汁。箭头表示具有细胞内Amastigotes的可能遗骸的液泡。

以确保 M. Citrifolia.果汁仅作用于细胞内的Amastigotes，而不会对宿主细胞造成损伤，通过苏尔磺胺B方法研究了J774.G8谱系中的细胞毒性血栓球菌（图 2(一个)）.该比色法基于通过与细胞蛋白结合的阴离子亚磺胺胺B静电晶体来定量总蛋白质。在分析的浓度下观察到细胞毒性，选择性指数 M. Citrifolia.果汁中两性霉素的含量至少是两性霉素B的3.3倍 1）.

巨噬细胞用于评估毒性 体外作为感染的靶细胞 莱山岛．对巨噬细胞J774.G8的细胞毒性分析显示出低细胞毒性 M. Citrifolia.果汁。当与IC一起分析时，该数据变得更加相关50.对于细胞内的神经塔形式，产生高于9.9的Si，其落入了来自日本全球卫生创新技术的传染病的新化合物的通用击中选择标准[ 19.]．事实上，由于应用于植物疗法的通用标准必须有所保留，选择指数是评估提取物、精油或其他天然产品安全性的最可靠标准。此外，利什摩尼教活动 M. Citrifolia.除了免疫调节效果和后部研究中的毒性外，必须分析。

透射电子显微镜分析 L. Infantum.原鞭毛被处理 M. Citrifolia.用果汁测定其超微结构变化。原鞭毛虫的显微照片(图 4， 5， 6， 和 7）在治疗24小时后造成损伤程度。没有治疗的寄生虫表现出正常的形态（图 4（a））.

超微结构的 婴儿利什曼虫春季孵育24小时，在26°C下孵育 Morinda Citrifolia果汁。(一)控制。(b-d)原鞭毛30 µg / ml。（B-C）电子 - 密集的囊泡（箭头）和整个细胞质（块箭头）的颗粒材料。（d）鞭毛口袋中的膜（箭头）。K：Kinetoplast，M：线粒体，N：Nucleus，PF：鞭毛袋，F：鞭毛和ER：内质网。

超微结构的 婴儿利什曼虫春季孵育24小时，在26°C下孵育 Morinda Citrifolia果汁。(a-c)原鞭毛处理60 µg / ml。在整个细胞质（框箭头）中的电子密集的囊泡（箭头）和颗粒材料。在鞭毛口袋（箭头）分解的囊泡。K：Kinetoplast，M：线粒体，N：Nucleus，PF：鞭毛口袋和F：鞭毛。

超微结构的 婴儿利什曼虫春季孵育24小时，在26°C下孵育 Morinda Citrifolia果汁。(a-b)原鞭毛体120 µg / ml。（C-D）用240分配治疗的春季promastigotes  µg / ml。具有整个细胞质（箭头）的颗粒材料的囊泡。具有自噬体状材料（星号）的囊泡。K：Kinetoplast，M：线粒体，N：Nucleus，PF：鞭毛口袋和F：鞭毛。

超微结构的 婴儿利什曼虫春季孵育24小时，在26°C，480  µG / ml Morinda Citrifolia果汁。（a-b）突然损失膜完整性的Promastigotes。

的观察 L. Infantum.Promastigotes用30分治疗  µg/mL的果汁显示细胞质空泡化，其中一些有电子密集区，这在浓度较高时变得更加明显(图) 4（b）和 4（c））.还描述了类似的结构变化 l . amazonensis用精油处理的[ 20.]．在这些情况下，液泡与物质通过简单扩散进入有关，这是由于精油中的化合物增加了膜的渗透性造成的。

在用30和60的Promastigotes中观察到鞭毛袋中的囊泡  µG / ml M. Citrifolia.果汁（数字 4（d）， 5（b）， 和 5（c））.鞭毛囊内囊泡的存在表明在鞭毛囊区域有强烈的胞外活动。这些变化也被报道在原鞭毛 l . amazonensis用Ergoster索尔合成的抑制剂治疗，例如22,26-αzasterol[ 21.]．卵细胞鞭毛口袋区域的增加可能是脂质异常分泌的结果，其因药物作用而积累或表明通过细胞加剧生产蛋白质以试图存活[ 22.]．

在30,60,120和240的处理中观察细胞质中的膜结构  µG / ml M. Citrifolia.果汁（数字 4（b）- - - - - - 4（d）， 5（a）， 6（a）和 6（b））.这些结构是分散在细胞质中的内质网膜，可能参与了异常细胞器的循环。自噬小体样囊泡物质在240 µG / ml M. Citrifolia.果汁显示自噬过程（图 6（c）和 6（d）），建议通过治疗不可逆转地受损的细胞器改造。通过回收大分子和去除受损的细胞器来自噬可以作为保护机制，但过量的自噬导致细胞死亡[ 23.]．试图在造成的效果生存 M. Citrifolia.果汁处理后，寄生虫可能会发生反应，触发自噬事件，而这种加剧的自噬反应可能导致死亡，正如480处理后的寄生虫所观察到的那样 µ克/毫升果汁。

治疗480  µG / ml M. Citrifolia.饮用果汁24小时可导致严重的细胞损伤(图) 7（a）和 7（b）)，胞质内容物外溢，细胞完整性丧失。超微结构变化的进展与药物浓度的增加有关，在较高的药物浓度下达到其顶点，并表现出直接作用 M. Citrifolia.寄生虫上的果汁及其剂量依赖性作用。在核，线粒体，鞭毛，血管骨膜或子细胞微管中没有观察到任何变化。

 4.结论

M. Citrifolia.果汁表现出利什曼霉素的活动 L. Infantum.Promastigote，造成超微结构的变化，如细胞质真空，脂质包容，增加的胞吐胞增多活性，自噬血糖样囊泡，细胞完整性的丧失和寄生虫死亡。考虑到突出突发形式观察到的活动和改变 L. Infantum.，必须进行进一步的研究，以评估其潜力 M. Citrifolia.果汁在Leishmaniaisis治疗。

 信息披露

Ana Lúcia abru - silva (CNPq no。306218/2010-0)高级研究员。

 利益争夺

作者报告没有利益冲突。

 作者的贡献

Kátia da Silva Calabrese和Ana Lúcia abru -Silva对这项工作做出了同样的贡献。

 致谢

FAPEMA（APP-00844/09），CNPQ（407831/2012.6）和IOC支持这项工作。

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