eCAM. 循证补充和替代医学 1741-4288 1741-427x. Hindawi出版公司 161527 10.1155 / 2012/161527 161527 研究文章 两种不同的维生素E异构体预防绝经后骨质疏松大鼠模型的骨质损失 穆罕默德 诺琳扎 1 卢基 道格拉斯·阿尔文 2 Shuid Ahmad Nazrun 1 穆罕默德 Norazlina 1 苏格拉曼 伊玛·尼尔瓦纳 1 达斯 Srijit. 1 药理学系 医学院 马来西亚大学凯班达安 Jalan Raja Muda Abdul Aziz 50300吉隆坡 马来西亚 ukm.my. 2 临床口腔生物学系 牙科学院 马来西亚大学凯班达安 50300吉隆坡 马来西亚 ukm.my. 2012年 15 10 2012年 2012年 13 07 2012年 15 09 2012年 2012年 版权所有©2012 Norliza Muhammad等。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

绝经后骨质疏松性骨质疏松主要是由于卵巢功能停止，这与自由基增加有关。维生素E是一种脂溶性维生素，是一种有效的抗氧化剂，能清除体内的自由基。在本研究中，我们研究了α -生育酚和纯生育三烯醇对去卵巢大鼠骨微结构和细胞参数的影响。将3个月大的Wistar雌性大鼠随机分为去卵巢对照组、假手术组和去卵巢大鼠分别给予α -生育酚或生育三烯醇治疗。在为期四周的研究期结束时，取股骨进行骨组织形态分析。卵巢切除术导致对照组骨丢失，表现为小梁体积(BV/TV)和小梁数量(Tb.N)减少，小梁间距(Tb.S)增加。卵巢切除术中破骨细胞表面(Oc.S)和成骨细胞表面(Ob.S)的增加表明骨转换率的增加。使用α -生育酚或生育三烯醇治疗可防止BV/TV和结核病的减少。以及结核病的增加。S，同时降低Oc。S和增加obs。综上所述，两种形式的维生素E能够预防卵巢切除术引起的骨丢失。 Both tocotrienol and alpha-tocopherol exert similar effects in preserving bone microarchitecture in estrogen-deficient rat model.

 1.介绍

骨质疏松症是一种致残和痛苦的条件，骨质损失主要占主导地位，使骨骼高度易受裂缝的影响[ 1］.当骨酸骨骨的骨吸收远远超过成骨细胞的骨形成时发生骨质疏松症。内分泌功能和新陈代谢的异常是骨质疏松症最常见的原因。在女性中，由于卵巢功能的停止导致的雌激素缺乏是骨丢失的重要贡献因素。骨质疏松症发病机制中的其他含有因素包括骨质体函数的增加，抑制成骨细胞活性，钙代谢中的不平衡[ 2］.

活性氧(ROS)是氧的自由基形式，与包括骨质疏松在内的许多疾病过程有关。ROS的过度积累会导致氧化应激，而氧化应激又会通过脂质膜、蛋白质和核酸的过氧化作用导致细胞损伤。当机体抗氧化防御无法克服活性氧的生成时，氧化应激就会发生。最近的生化和遗传学研究已经提供了证据来支持骨质疏松症和氧化应激之间的联系[ 3.- - - - - - 5］.也许最令人信服的证据是Muthusami等人的研究。在绝经后骨质疏松症大鼠模型中，所以显示不存在雌激素导致脂质过氧化指数的增加，其相应的内源性抗氧化酶的减少[ 6]. 此外，自由基是导致成骨细胞凋亡和减少成骨细胞生成的原因。过氧化氢是最稳定的活性氧，具有最高的氧化活性，已被报道参与骨吸收前破骨细胞的形成和激活[ 7］.

抗氧化维生素可能会被用于治疗和预防骨质疏松症的进展。目前，骨质疏松症管理方法的目的是防止骨折的发生（一级预防），从而避免进一步的骨折（二级预防），稳定骨代谢，并减轻疼痛。然而，没有一个代理能够维持骨量和密度而不施加不希望的，大多不便的不利影响。本研究是在搜索进行使用的维生素E.两种亚型这种强大的，脂溶性抗氧化维生素为tocochromanols的总称，即，生育酚和生育三烯酚的骨质疏松症的替代治疗。先前的研究表明，α-生育酚和棕榈维生素E（其中富含生育三烯酚）在骨质疏松症模型保持骨矿物质密度（BMD）[ 8]. 维生素E在预防骨丢失和维持骨密度方面发挥作用的机制尚不清楚。在本研究中，我们报告了α-生育酚和生育酚对去卵巢大鼠骨微结构的影响，这是一种成熟的绝经后骨质疏松症动物模型。

 2.材料和方法 2.1. 动物

将体重200-250 g的3月龄雌性Wistar大鼠随机分为5组，每组8只。基线组在实验开始时被杀死。另一组大鼠采用假操作，给予橄榄油(SHAM)作为载体。其余大鼠切除卵巢后分别给予vehicle (OVX)、生育三烯醇(OVX + PTT) 60mg /kg体重或相似剂量的α -生育酚(OVX + ATF)。卵巢切除术后两周开始治疗，以使大鼠恢复健康。橄榄油、生育三烯醇或生育酚通过口服灌胃针口服给大鼠，每周6天，连续4周。大鼠饲养在标准笼子中，每组3只，室温，光照-黑暗周期12小时。他们被喂食商业鼠粮(黄金硬币，巴生，雪兰莪，马来西亚)。饮用自来水 随意. 这项研究得到了马来西亚凯邦桑大学动物伦理委员会的批准（批准号FAR/IMA/23-JULY/075）。

 2.2。Tocotrienol和alpha-tocophherol

-生育酚购自美国Sigma化学公司。由马来西亚棕榈油研究所(PORIM;-生育三烯醇、-生育三烯醇和-生育三烯醇的含量分别为37.2%、39.1%和22.6%。生育三烯醇的总组成为98.79%。以惠普HP 1100为流动相，以0.5% IPA/己烷为流动相，采用高效液相色谱法对棕榈生育三烯醇进行分析，并用荧光检测器检测。HPLC未检测到α -生育酚。

α-生育酚和Tocotrienol分别在橄榄油（Bertolli Classico，Italy）中稀释，以获得60mg / kg体重的浓度。

 2.3. 骨组织形态计量学

在尸检时，在进一步加工前24小时，在4％甲醛溶液中取出并固定在4％的甲醛溶液中。根据令人讨论的程序制备来自左肢体的未甲状腺切片[ 9]. 使用旋转电子锯（Black&Decker，USA）在矢状面切割股骨的下半部，然后将其嵌入甲基丙烯酸甲酯聚合物中。重型切片机（2135型；莱卡，德国）被用来切割8微米厚的连续骨切片。对于结构组织形态计量学，未钙化的骨切片用Von Kossa染色。对股骨远端形而上学的次级海绵层进行组织形态计量学测量，测量距离为3 毫米至7毫米 从生长板最低点到1 mm 双侧皮质mm。在光学显微镜（德国莱卡）下，借助图像分析仪（俄罗斯VideoTest Master）以4倍物镜放大率获得总组织面积、松质骨面积、骨表面和周长数据。结构参数如下：小梁骨体积（BV/TV）-松质骨间隙内的小梁骨量，表示为%-小梁厚度（Tb.Th）-小梁平均厚度，表示为 μ.m -小梁数(Tb.N)为每mm表达的小梁数目的平均值，小梁间距(Tb.S)为小梁边缘之间的距离，表达为 μ.m。

从右股骨骨的脱钙部分获得细胞参数。骨骼在EDTA溶液中脱钙5周，然后在嵌入石蜡蜡之前，以梯度浓度脱水。将癸钙化股骨骨骨在5微米厚的使用中，后来用苏木精和曙红（H＆E）染色该部分。该参数是骨质体表面（OC.S）和成骨细胞表面（OB.S）。这些参数被计算为总骨表面的百分比，如透光显微镜（Olympus BX50，USA）与图像分析仪接口（图像Pro-Express，Media Cyber​​netics，USA）。

本研究使用的所有公式、命名法、符号和单位均为美国骨骼和矿物研究协会(ASBMR)命名委员会推荐的[ 10］.

 3.统计分析

统计检验表明，所有数据均为正态分布。进行方差分析后进行Tukey的HSD与 P < 0.05 被认为是显著不同的。

 4.结果 4．1.体重

经过四周的治疗后，所有大鼠群体在整个研究期间都表现出一致的体重增加。然而，与假处理大鼠相比，卵巢切除的大鼠在研究结束时体重大幅增加（表 1）.

平均体重。

基线 假 OVX. OVX + ATF. Ovx + PTT
第0周 171±0.11 178±0.09 173±0.1 177±0.12 175±0.08
第6周 - - - - - - 269±0.12一个 293 ± 0.11 261±0.13一个 263 ± 1.12一个

数据是平均值±S.E.M.

一个表示相对于卵巢切除术（OVX）组显著差异（ P < 0.05 ）.

卵巢切除+α-生育酚；Ovx+PTT：卵巢切除+纯生育三烯醇。

4.2。骨组织形态位数参数

与基线组、假手术组和治疗组相比，去卵巢大鼠骨体积(BV/TV)和骨小梁数量(Tb.N)显著减少，而骨小梁间距(Tb.S)显著增加(图) 1， 2， 和 3.）.与其他三组相比，卵巢切除术还造成了骨壳表面（Ob.S）和成骨细胞表面（OB.S）的显着增加（表格 2）.卵巢切除术没有造成任何变化到小梁厚度（TB.TH）参数（图 4）.

蜂窝参数。

基线 假 OVX. OVX + ATF. Ovx + PTT
oc.s（％） 2.7±0.35一个 3.08 ± 0.26一个 7±0.88 3.2±0.35一个 2.95 ± 0.25一个
OB.S（％） 9.9±0.66一个 9.49 ± 0.38一个 21.54±1.47 18.15±2.3b 19.7 ± 1.12b

数据是平均值±S.E.M.

一个表示相对于卵巢切除术（OVX）组显著差异（ P < 0.05 ）.

b与基线和假相比（ P < 0.05 ）.

OVX + ATF：卵巢切除术+α生育酚;OVX + PTT：卵巢切除术+纯Tocotrienol;OC.S：骨骨骨表面;OB.S：Osteooblast表面。

骨体积与组织体积的平均百分比。*与去卵巢组有显著性差异( P< 0.05). 数据为平均值±扫描电镜。卵巢切除术；OVX+ATF：用α-生育酚治疗卵巢切除术；OVX+PTT：用纯生育三烯醇治疗卵巢切除术。

不同组大鼠小梁数量。*与去卵巢组有显著性差异( P< 0.05). 数据为平均值±扫描电镜。卵巢切除术；OVX+ATF：用α-生育酚治疗卵巢切除术；OVX+PTT：用纯生育三烯醇治疗卵巢切除术。

不同组大鼠的小梁分离*表明与卵巢切除组有显著差异( P< 0.05). 数据为平均值±扫描电镜。卵巢切除术；OVX+ATF：用α-生育酚治疗卵巢切除术；OVX+PTT：用纯生育三烯醇治疗卵巢切除术。

小梁厚度大鼠不同的基团。OVX + PTT：卵巢切除+纯生育三烯酚。数据是平均值±SEM。OVX：卵巢切除术;OVX + ATF：用α-生育酚处理的卵巢切除术;OVX + PTT：用纯Tocotrienol治疗卵巢切除术。

用α-生育酚或Tocotrienol治疗卵巢切除大鼠预防小梁骨体积和小梁数的降低，并阻止了饲养了小梁分离的增加。两种形式的维生素E治疗的大鼠具有明显高于BV / TV和TB.N，而TBS显着低于OVX组（图 1， 2， 和 3.）.有在骨小梁厚度参数看到任何显著改变（图 4）.与棕榈生育三烯酚或α-生育酚处理还防止在破骨细胞表面增加。在OVX + PTT和OVX + ATF组大鼠具有比OVX大鼠破骨细胞表面显著较低（表 2). 在BV/TV、Tb.N、Tb.S、Tb.Th和Oc.S方面，与基线组和假手术组相比，使用任何一种形式的维生素E治疗均未产生任何差异。然而，与卵巢完整的大鼠相比，使用两种维生素E治疗的去卵巢大鼠具有较高的成骨细胞表面（表1） 2）.

 4.3。骨骼组织学

图形 5显示了取自代表各组的大鼠股骨远端干骺端的显微照片。卵巢切除者的小梁骨丢失明显（图1） 5（a））在用任一形式的维生素E治疗预防卵巢切除大鼠的骨质损失（图 5 (c)和 5 (d)）.

来自卵巢切除（A）和假手术（B）大鼠的远端股骨形状的显微照片，以及用α-生育酚（C）和Tocotrienol（D）处理的卵巢切除大鼠。未检测到的组织学骨骼部分与von Kossa染色。von Kossa染色的小梁骨骼显得暗。在一段时间内，在卵巢切除大鼠（（c）和（d））中预防骨质损失的治疗方法，在一段时间内显而易见的骨骨损失是显而易见的。放大倍数×40的光学显微镜。

卵巢切除术控制

假手术组

卵巢切除术+α-生育酚

卵巢切除术+纯Tocotrienol

5.讨论

长期以来已经建立了卵巢切除术对体重增加的影响。卵巢切除的大鼠随着它们的食欲增加而增加了食物摄入量[ 11， 12］.食欲的这种变化部分是由于当雌激素缺乏时由脂肪组织释放的低水平的瘦素。瘦素在下丘脑上工作，以控制食物摄入和能源支出[ 13， 14］.

卵巢切除引起骨质疏松大鼠卵巢切除动物被用来作为绝经后骨质流失的模型[ 15- - - - - - 18］.在我们的研究中，在去卵巢的大鼠中发现了骨丢失与骨吸收和形成指数的增加。这些大鼠的结构变化明显，其小梁骨体积明显低于对照组。骨小梁总数量减少，骨间分离广泛，可见骨小梁分离指数高。破骨细胞表面的再吸收指数(Oc.S)较假手术大鼠增加2倍。去卵巢大鼠的成骨指数和成骨细胞表面(Ob.S)也有所增加。由于雌激素缺乏，骨吸收和形成指标的增加表明骨转换率增加。骨吸收和破骨细胞活动必须大于成骨细胞形成的骨，才能说明骨的净损失。骨丢失反映在骨小梁的显微照片上，与假手术组相比，去卵巢的大鼠骨小梁穿孔和停止(图) 5（a）和 5（b）、职责)。这些在绝经后大鼠模型中的发现与之前的研究一致[ 19， 20.］.

本研究还显示在骨小梁数的降低一起与增加小梁的表面上，在小梁体积的减小，而不在小梁厚度的任何变化沿。这些观察结果与以前的报道是一致的[ 12， 21］.他们证明了卵巢切除诱导的骨丧失的主要机制是由于穿孔和骨小梁的损失，因为破骨细胞的骨吸收的结果。骨的丧失不伴有骨板变薄。这破吸收，最终导致骨小梁的全部损失。穿孔骨质流失的雌激素缺乏的早期阶段的主要机制。这是骨质流失的快速阶段发生仅仅短暂，从而引发了名为“重塑短暂” [ 20.］.骨的后续损失是伴随着骨小梁变薄，在涉及去卵巢大鼠[长期研究中观察 22］.

雌激素缺乏刺激骨吸收的细胞和分子机制越来越受欢迎。雌激素缺乏上调RANKL，导致骨质体招生和激活的增加，以及骨质体细胞凋亡的降低。缺乏雌激素也通过骨细胞造成骨质细胞产生的OPG生产，导致骨吸骨吸收的RANKL / OPG比率增加。此外，有报道称雌激素抑制了像M-CSF，TNF-的骨再吸收细胞因子的表达 α.IL-1和IL-6，而雌激素的缺乏会增加这些因素。雌激素对破骨细胞也有直接作用，缺乏这种激素会直接抑制破骨前体细胞的凋亡，增加破骨前体细胞向成熟破骨细胞的分化[ 23］.

雌激素缺乏对骨骼系统的影响可能是由自由基活性的增加引起的。最近，有很多研究表明反应性氧物种，雌激素缺乏和骨质损失之间的联系。几种细胞内信号对于骨细胞形成必不可少的核因子-kappa b（nf- 据 kappa. > B），C-JUM氨基末端激酶和磷脂酰肌醇3-激酶对反应性氧物质敏感[ 24］.雌激素的急性丧失增加了ROS的水平并激活NF- κ..B.它也增强了 p 66 SHC. ，氧化还原酶，其放大ROS产生并刺激成骨细胞凋亡[ 25］.另一项研究表明，雌激素缺乏降低了破骨细胞中的抗氧化剂防污，导致破骨细胞痉挛增加[ 7］.

或任一α-生育酚的施用纯生育三烯酚防止卵巢切除引发的骨丢失。这通过增加骨小梁体积与在小梁间距下降在骨小梁数量一起的相应增加本研究中是明显的。给定的α-生育酚和棕榈大鼠的骨小梁的显微照片生育三烯酚出现类似于假大鼠（图 5 (c)和 5 (d)）.这一结果与另一项研究一致，该研究也使用维生素E来防止尼古丁引起的骨质减少[ 26］.维生素E保护骨流失的作用也与本研究显示的破骨细胞表面减少与成骨细胞表面平行增加相对应。本研究结果强烈表明，维生素E可能通过抑制破骨细胞的发生和刺激成骨细胞合成更多的骨来保护骨微结构。维生素E的合成代谢特性已在以前的一项研究中得到证实，在补充α -生育酚或生育三烯醇的雄性大鼠中，维生素E可增加骨量[ 27]. 此外，维生素E可以通过促进骨钙化和矿化来防止小梁骨丢失[ 8， 28］.

抗氧化维生素在清除氧化应激中的活性氧方面的主要作用已经得到很好的证实。维生素E家族由八种天然存在的异构体组成，它们是 α.- ， β- ， γ.-， 和 δ.-生育酚以及 α.- ， β- ， γ.-， 和 δ.-生育三烯酚。大多数涉及维生素E的研究都是关于α-生育酚异构体的，因为它在市场上广泛存在。生育酚与生育酚相似，不同之处在于它们在碳氢化合物的尾部有三个双键，而不是像生育酚那样有一个饱和的尾部[ 29， 30］.该化合物为纯生育三烯醇，HPLC检测不含生育酚。生育三烯醇主要由γ异构体组成，其次是α，其余是delta生育三烯醇。本研究中α -生育酚的作用与纯生育三烯醇相当。然而，大多数调查维生素E对骨骼影响的研究表明，生育三烯醇比生育酚更好[ 26， 31- - - - - - 33］.

本研究中使用的生育三烯醇剂量基于Ahmad等人先前的研究[ 33[表明，在60mg / kg体重的剂量，Tocotrienol能够防止在自由基诱导的大鼠模型中增加骨再吸收细胞因子。被证明将这种剂量被认为是安全的，因为大鼠的毒性研究表明，即使在2500mg / kg体重的极高剂量下也没有观察到的不利影响[ 34］.

维生素E通过预防氧化应激而对骨骼产生的积极作用可通过涉及RANK/RANKL的类似途径介导。李等人[ 35]和哈等人。[ 36]表明，维生素E通过抑制RANKL的表达和不影响OPG表达信令防止破骨细胞形成和骨吸收。维生素E也已经显示抑制骨吸收的细胞因子的释放和表达[ 36]. 这些关于维生素E作用的有限研究表明，维生素E可能直接影响破骨细胞的募集和破骨细胞的生成。当然，为了确定其对骨代谢的确切作用机制，还需要进一步的研究。

综上所述，以α -生育酚或生育三烯醇的形式补充维生素E可防止卵巢切除术引起的骨质减少大鼠的骨丢失并维持骨微结构。需要进一步的研究来探索不同维生素E异构体在代谢性骨病中的潜力。

 利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

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