组成 皮肤医学研究与实践 1687 - 6113 1687 - 6105 Hindawi出版公司 259170年 10.1155 / 2012/259170 259170年 评论文章 针对细胞信号:BRAF抑制和治疗转移性恶性黑色素瘤 面 菲利普 1 Metzger-Filho 奥托 2 Pierard 杰拉尔德·E。 1 皮肤病学系 古斯塔夫Roussy研究所 114年爱德华Vaillant街 948005年,瑟 法国 igr.fr 2 医学肿瘤学部门 朱尔茨博尔代研究所 大学自由de布鲁塞尔 滑铁卢大道 121年 1000年布鲁塞尔 比利时 ulb.ac.be 2012年 15 12 2011年 2012年 15 07年 2011年 14 09年 2011年 2012年 版权©2012埃兹费利佩和奥托Metzger-Filho。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

尽管在一些肿瘤细胞毒性治疗取得了进步,在转移性黑色素瘤没有药物能够显著改变疾病的自然历史在过去的30年。在过去的十年中,转化研究发现恶性转化的重要机制,入侵和进展。信号通路异常激活的癌基因。确定致癌突变激酶参与这个过程提供了一个新的目标疗法的机会。允许BRAF-mutated黑色素瘤依赖激酶抑制剂的发展产生主要反应在临床试验中。这是小说类的开始在转移性黑色素瘤的药物;识别信号转导网络和其他“制药”激酶活性研究。在本文中,我们讨论正在进行的研究细胞信号抑制,耐药机制和策略来克服治疗失败。

 1。介绍

皮肤恶性黑色素瘤也可以成为鉴别药物抵抗和药物积极是一种最人类的肿瘤。在过去的30年里,没有细胞毒性剂能够重要改变疾病的自然历史 1]。一些策略来克服抗细胞毒性药物测试,包括组合药物( 2)、细胞因子和免疫接种( 1]。这些治疗方法,只有一小部分的转移患者肿瘤收缩,但是这些影响没有转化为显著的临床效益而言,无进展生存或总体存活率 1, 3]。直到最近,没有建立可预测反应的标志。

这种情况开始改变在过去的十年。随着转化研究的进步,可以识别途径和体细胞突变与黑色素瘤的生物学。异常的识别和封锁通过增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路是迄今为止最有前景的治疗策略。大约60%的黑色素瘤表达体细胞突变BRAF蛋白和90%的这些表达突变致癌激活V600E ( 4]。Vemurafenib,存在BRAF V600E激酶活性的抑制剂,产生了主要反应( 5),显示整体生存优势作为单药对达卡巴嗪在最近的三期临床试验( 6]。

尽管进步,反应是暂时的,我们还没有能够治愈和稳定长期疾病。更好的理解tumoral生物学及其适应治疗仍然是一个挑战。并行信号通路和网络之间是一些治疗抵抗和可能的原因可能为药物开发提供新的目标。我们回顾了抑制信号通路的研究进展和转移性黑色素瘤治疗的新策略。

 2。MAPK Pathway-RAS / RAF MEK / ERK

在黑素瘤MAPK通路经常突变。它参与细胞突变、分化和生存。在细胞外信号拉家族蛋白成员RAF的家庭细胞膜蛋白质。活跃的RAS信号激活ERK和下游效应器,如图 1。特别是国家管制当局方面和BRAF突变高度与黑素瘤相关( 4]。临床结果显示细胞毒性的影响途径堵塞增加了临床研究这个方向的兴趣( 4, 7]。

MAPK和PI3K通路的示意图。药物针对多个激酶信号级联用蓝色表示。

 2.1。拉

致癌突变蛋白质序列的国家管制当局方面一直在观察到约15%的黑色素瘤( 4)导致蛋白质激活和生存和增殖信号转导 8, 9]。临床前研究验证RAS蛋白可能成为临床药物开发的目标 7, 10]。

通过转移酶抑制剂药物开发,避免膜RAS的本地化,防止其激活( 11]。这些药物与令人失望的结果评估跨多个肿瘤( 12, 13]。在黑色素瘤,只有一个第二阶段研究中没有观察到反应14个病人( 14]。这项研究并没有分层患者由国家管制当局方面突变状态,这就可以解释这群病人没有反应。有一些证据的协同机制通过转移酶抑制剂与顺铂( 15),但是这种方法不是临床测试。

 2.2。英国皇家空军

几乎60%的黑色素瘤显示BRAF突变( 4, 16]。在这些病人中,最常见的是更换由缬氨酸谷氨酸胺基酸在600的位置,所谓存在BRAF V600E突变( 4]。它占90%的BRAF基因突变( 4]。

存在BRAF V600E频繁突变在黑色素瘤,也常见良性的痣 17]。BRAF突变似乎并不足以推动恶变,但可能发挥作用在癌形成的早期阶段 16, 18- - - - - - 20.]。第二个致癌打击可能是必要的:BRAF的交互与PTEN [ 21],p16 [ 20.],p53 [ 18),一种蛋白激酶( 22),和紫外线辐射 23已被描述。

第一个治疗方法阻止这种蛋白质是multikinase抑制剂索拉非尼的使用,目标BRAF, CRAF PDGFR β和VEGFR 24]。索拉非尼是作为单一疗法并结合细胞毒性chemotherapy-dacarbazine [ 25],temozolomide [ 26),卡铂+紫杉醇( 27)——负面结果。与积极的结果在肾细胞癌( 28),表明,黑色素瘤可以专门BRAF通路的依赖。一些作者认为,索拉非尼不是一个有效的BRAF抑制剂在临床试验中使用的剂量 29日]。

Vemurafenib,也称为PLX4032, RG7204或RO5185436,是强有力的和特定抑制剂的存在BRAF V600E活动,最近批准用于治疗晚期黑色素瘤。在I / II期研究中,升级后剂量阶段,32个黑色素瘤患者窝藏存在BRAF V600E突变被包含在每天两次960毫克剂量方案评估反应率。令人印象深刻的RR 81%的观察,包括24部分反应和两个完整的反应。Vemurafenib活跃多行治疗,患者即使在高LDH水平,或内脏转移。估计无进展生存率超过7个月,出版的时候,整体存活率没有达到[ 5]。Vemurafenib测试对达卡巴嗪III期随机试验。临时分析总体存活率显示vemurafenib的生存优势相对死亡风险降低63%(95%可信区间(CI), 0.26 - 0.55; P < 0.001 )。在6个月,总体存活率为84%(95%可信区间,78年至89年)和64%(95%可信区间,56至73年),估计平均无进展生存期是5.3个月和1.6个月,和响应率为48%和5%的vemurafenib和达卡巴嗪组( 6]。特定BRAF抑制促进增殖的矛盾的副作用皮肤病变,起源于野生型BRAF角化细胞( 30.]。

第二个目标化合物,BRAF突变蛋白质是GSK2118436。这是一个更有效的BRAF抑制剂激酶活性,有关皮肤的毒性较低。这种化合物的特性之一是它能够有效地通过血脑屏障。在亚组病人登记在第一阶段的研究中,观察脑转移大小的减少( 31日]。葛兰素史克正在评估2118436二期研究治疗脑转移患者( 32]。另外一项III期研究比较葛兰素史克2118436达卡巴嗪( 33]。

 2.3。MEK

MEK激酶是下游BRAF信号通路。这个激酶的抑制是假设作为一个有趣的目标BRAF突变黑色素瘤( 34),但不是在国家管制当局方面 35]。体外研究发现更高的感性MEK抑制细胞内窝藏BRAF突变( 34]。第一阶段临床试验结果显示,子组疾病反应和稳定的黑色素瘤患者( 36)和相关的转化研究成功地确定了减少ERK的磷酸化( 37, 38]。

MEK抑制剂正在评估治疗转移性黑色素瘤和显示中度活动第一阶段研究[ 38]。MEK抑制剂AZD6244测试单独或结合化疗在几个二期研究( 39]。重要的是,并不是所有的研究需要BRAF突变入选标准。分子也被测试在二期研究结合BRAF抑制剂( 40对BRAF抑制[]和失败之后 41]。

 2.4。的兵

直接抑制ERK在基础研究正在调查中。激酶活性的抑制剂合成和测试在小鼠模型的类风湿性关节炎 42, 43]。作者认为,这类药物可用于癌症治疗( 43]。然而,到目前为止,没有公布的数据抑制ERK在此设置。

 3所示。PI3K / AKT Pathway-PI3K / PTEN / mTOR

PI3K通路被激活的等候一个配体受体酪氨酸激酶(RTK) [ 44]。它与多个细胞的生存机制,增殖、迁移、分化、和增长( 45]。信号通路的改变可以在恶性转化和入侵中发挥作用 45, 46]。最近,这是证明AKT的BRAF蛋白之间的相互作用与黑色素瘤的发展( 47]。几个分子针对信号转导通过这个途径目前正在开发(图 1)。

3.1。PI3K

许多抗癌疗法依靠细胞凋亡,它假定了抑制PI3K活动可能会改变这一过程。LY294002被开发成一种抑制剂PI3K的活动。在黑素瘤细胞系,它有效地诱导细胞凋亡本身和结合其他药物( 48]。在小鼠模型中,局部使用LY294002结合RAS抑制剂抑制黑素瘤移植入侵行为和减少血管生成( 49]。在细胞系(组合也有效 50]。

强者的观察coexpression p110分数的PI3K的激活mTOR动机的策略双重阻断这些激酶( 51]。几位组合在临床前研究中进行了测试 51, 52]。

PI3K和mTOR激酶属于phosphatidylinositol-3-kinase-related激酶(PIKK)家庭和分享相当大的同源性的活性部位。抑制剂开发阻止PI3K活动,LY294002和渥曼青霉素等,因此,活性激酶。很可能这些化合物的影响可能是由于不仅抑制PI3K而是双通道的堵塞。研究正在进行为了小活动网站被理解的差异,为特定抑制剂(生产 53]。用双重阻断药物临床早期研究招募。

 3.2。一种蛋白激酶

副本收益AKT3基因的发现在大约60%的黑色素瘤,与黑素瘤相关进展( 54]。AKT通路的激活可以抑制细胞凋亡 55]。

Perifosine是第一个化合物抑制AKT达到第二阶段研究黑色素瘤。是管理18黑色素瘤患者,导致7疾病稳定和11两个28天周期治疗后进展。作者得出结论,这种药不应该测试作为一个代理( 56]。其他化合物像mk - 2206 ( 57, 58pbi], rx - 0201 - 05204,和GSK2141795 59)对几种类型的癌症在早期临床开发( 60- - - - - - 63年]。

已经观察到,在临床前模型,细胞毒性的协同效应组合的mk - 2206与其他目标疗法和传统化疗 58]。这种方法可以在恶性黑素瘤窝藏BRAF突变特别承诺,考虑这些激酶的交互所扮演的角色的恶性转化。

 3.3。PTEN

磷酸酶和tensin同族体(PTEN)是一种肿瘤抑制基因( 64年, 65年]。其蛋白质产物抑制黑色素瘤生长和提高其对细胞凋亡的敏感性 66年]。PTEN缺失或沉默的增加AKT3磷酸化水平在黑色素细胞和早期黑色素瘤细胞 67年, 68年]。细胞缺乏PTEN更耐化疗药物和bcl - 2显示增加的活动,更耐药细胞凋亡( 69年]。

在黑素瘤在裸鼠异种移植模型,引入PTEN使用质粒或染色体转移抑制肿瘤发展( 66年]。也观察到在乳腺癌细胞系抗EGFR抑制和缺乏野生型PTEN活动引入的基因恢复耐药表型( 70年]。方法恢复PTEN活动仍在研究实验室的基本设置。

 3.4。mTOR

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)了下游的一种蛋白激酶,可以调节其活动的反馈机制。mTOR形式至少2活性复合物的蛋白质:mTOR1 mTOR2,第一抑制和第二AKT信号( 71年]。

mTOR信号似乎是活跃在黑素瘤细胞系( 72年]。在乳腺癌中,抑制mTOR可以扭转曲妥珠单抗阻力表型( 73年]。作为单药治疗,抑制mTOR显示低活性和没有临床效益转移性黑色素瘤( 74年]。mTOR阻塞在临床前研究中被测试与热休克蛋白结合疫苗( 75年)和MAPK抑制剂( 71年, 76年]。

有几种衍生品针对mTOR1复杂的雷帕霉素和临床研究。的第一阶段——研究测试everolimus和temsirolimus与常规细胞毒性治疗目前正在进行( 77年]。

 4所示。c - kit受体

c - kit属于生长因子受体家族。是RTK与黑素细胞在胚胎细胞迁移的过程 78年]。它还在造血和生殖细胞内稳态中发挥作用 79年, 80年]。致病性激活工具包是观察到的许多实体肿瘤,如精原细胞瘤( 81年],要点[ 82年),胸腺癌( 83年]。

黑色素瘤的一个子集(2 5%)也提供了一个放大或c - kit的突变。更频繁的在non-sun-exposed领域,如粘液和肢端的黑色素瘤亚型,虽然它能够在长期被阳光晒伤的皮肤区域( 84年, 85年]。大多数工具包突变在黑色素瘤近膜区( 86年甲磺酸伊马替尼),预测反应,抑制酪氨酸激酶活性的 87年]。

几个案例报告证明的客观反应c - kit突变黑色素瘤使用伊马替尼( 88年- - - - - - 91年]。这个观察也证实在细胞系的研究( 92年]。当测试在第二阶段的研究中,不一致的和令人失望的消极结果在三个不同的试验 93年- - - - - - 95年]。这一发现的可能的解释是c - kit的相对较低的生存依赖刺激信号或需要一个更具体的和强有力的c - kit拦截器。不同的c - kit受体阻滞剂现在在临床开发,结果从这些试验中可以帮助回答这些问题( 96年]。

 5。BRAF抑制耐药机制

抑制BRAF蛋白是目标疗法在更高级的临床开发。即使大多数的病人对初始治疗,他们最终会复发。相关机制抵抗抑制BRAF正在强化研究。激活MAPK途径似乎参与大多数的病例,但由平行的信号转导通路也确认( 97年- - - - - - 99年)(图 2)。

表示vemurafenib的耐药机制。(一)Vemurafenib导致细胞死亡通过抑制BRAF V600E激酶活性并通过MAPK信号转导途径。(b)的新国家管制当局方面的突变导致heterodimerization BRAF / CRAF和信号通路的激活。(c)和(d)的磷酸化ERK独立于英国皇家空军刺激过度的结果床(c)和额外的突变MEK激酶(d)。(e) PDGFR超表达 β会导致电阻vemurafenib治疗独立于持续抑制MAPK通路。

RAS蛋白从上游。激活MAPK通路发生由于RAF蛋白质的二聚(ARAF, BRAF和CRAF)的RAS刺激。BRAF野生型细胞抵抗BRAF抑制因为药物的等候一个调光器激活其他的原因( One hundred.- - - - - - 102年]。在BRAF-mutated细胞中,这种激酶的活性高可能会导致负面的反馈在RAS激酶( 101年),因此英国皇家空军二聚在这个人口的细胞较低,治疗是有效的。原发性黑素瘤,RAS突变和英国皇家空军是互斥的 4),但vemurafenib治疗失败后,发现了一个新的国家管制当局方面激酶突变,导致MAPK通路的激活和疾病进展 99年)(图 2(b))。细胞系实验overexpressing CRAF还显示阻力vemurafenib的影响( 97年]。

阻力也可以从激活ERK RAF信号独立的。MAPK受体激动剂基因 MAPK8编码蛋白质的床。过度的小屋中检测出病人后未能抑制BRAF的子集。这个激酶可以使磷酸化MEK和ERK RAF-independent方式以及调节阻力vemurafenib [ 97年)(图 2(c))。另一个抵抗机制的激活MAPK通路的收购或 新创MEK的激活突变蛋白( 98年)(图 2(d))。

PDGFR β观察超表达细胞株抗vemurafenib的子集。这些细胞是抗BRAF V600E抑制的抗增殖作用尽管持续低ERK的磷酸化水平(图 2(e))。这一亚组病人观察验证 99年]。

新BRAF蛋白具有抗突变细胞株的抑制( 103年),但迄今为止它不能确定患者的活检。

 6。克服阻力

的激活MAPK途径似乎参与获得性耐药病例大部分BRAF抑制( 97年- - - - - - 99年),下游阻塞似乎是一个有前途的战略。现在有一些研究测试MEK抑制转移性前期anti-BRAF治疗失败之后。伴随或顺序抑制英国皇家空军和MEK对于这样的病人也可能有用。另一个策略可能是双重抑制BRAF和CRAF的发展。婴儿床的阻力引起的激活和PDGFR β可以有针对性的组合抑制剂与维护这些蛋白质RAF抑制剂。

由于多种耐药机制,没有一个单一的策略,将适用于所有的病人。在个性化治疗,肿瘤分析的不同时刻的重大疾病。只有肿瘤分子序列分析的资料,可以确定最佳目标为每个特定的病人在最好的时刻。

黑色素瘤治疗的进展为研究人员提供了一个独特的机会发展新的治疗策略。实验室耐药细胞模型耦合的可访问性黑色素瘤皮肤肿瘤连续切片提供了一个研究策略,将导致更好地了解耐药机制和提高临床护理。

 7所示。结论

黑色素瘤的生物学理解新疗法的发展至关重要。观察MAPK途径对肿瘤生存的依赖增加干扰肿瘤细胞信号作用的研究方法。几个化合物阻断信号通路的多个水平正在积极研究。vemurafenib存在BRAF V600E抑制剂,现在是一个批准代理治疗晚期黑色素瘤。

然而,这些进步只有约60%的患者,也就是说,那些有BRAF突变,甚至在这些病人的反应是暂时的。对于那些不是这种突变,找到另一个目标是紧迫。免疫疗法和疫苗接种等方法正在发展,有前景的结果,但是,同样,只有一小部分患者对治疗(~ 10%) 104年,没有可用的预测反应的标志。

连续切片和分子分析是重要的工具在癌症治疗和研究。它让我们了解疾病进展及其耐药机制和选择最合适的治疗策略。个性化的分子在皮肤恶性黑色素瘤治疗已经是一个现实。激酶的抑制与常规细胞毒性化疗,免疫疗法或多个激酶抑制遵循肿瘤分子概要文件将为个性化的黑色素瘤的治疗提供新的策略。

 Mouawad R。 Sebert M。 米歇尔 J。 布洛赫 J。 斯帕诺 j . P。 卡亚特 D。 治疗转移性恶性黑素瘤:旧药物和新策略 肿瘤学和血液学的关键评论 2010年 74年 1 27 39 2 - s2.0 - 77249135465 10.1016 / j.critrevonc.2009.08.005 山 g . J。 二世 见过 g . E。 Krementz e . T。 DTIC和联合治疗黑素瘤。二世。升级计划的DTIC BCNU CCNU,长春新碱 癌症治疗的报道 1979年 63年 11 - 12 1989年 1992年 2 - s2.0 - 0018568222 Bajetta E。 德尔维奇奥 M。 Bernard-Marty C。 维塔利 M。 Buzzoni R。 Rixe O。 新星 P。 Aglione 年代。 Taillibert 年代。 卡亚特 D。 转移性黑色素瘤:化疗 在肿瘤学研讨会 2002年 29日 5 427年 445年 2 - s2.0 - 0037010057 10.1053 / sonc.2002.35238 戴维斯 H。 Bignell g·R。 考克斯 C。 史蒂芬斯 P。 Edkins 年代。 克莱格 年代。 爱尔兰人 J。 Woffendin H。 加内特 m·J。 Bottomley W。 戴维斯 N。 迪克斯 E。 尤因 R。 弗洛伊德 Y。 灰色的 K。 大厅 年代。 霍斯 R。 休斯 J。 Kosmidou V。 孟席斯 一个。 模具 C。 帕克 一个。 史蒂文斯 C。 瓦特 年代。 Hooper 年代。 威尔逊 R。 Jayatilake H。 Gusterson b。 库珀 C。 皮普 J。 哈格雷夫(Hargrave) D。 Pritchard-Jones K。 梅特兰 N。 Chenevix-Trench G。 到湖底 g . J。 Bigner D D。 Palmleri G。 Cossu 一个。 弗拉纳根 一个。 尼科尔森 一个。 何 j . w . C。 梁 s Y。 袁 s T。 韦伯 b . L。 Seigler h·F。 丹诺 t . L。 帕特森 H。 上著名 R。 马歇尔 c·J。 伍斯特 R。 Stratton m·R。 Futreal p。 BRAF基因突变在人类癌症 自然 2002年 417年 6892年 949年 954年 2 - s2.0 - 18444374405 10.1038 / nature00766 费海提 k . T。 Puzanov 我。 金 k B。 里巴斯 一个。 麦克阿瑟 g。 Sosman j . A。 O 'Dwyer p . J。 李 r . J。 Grippo j·F。 Nolop K。 查普曼 p . B。 抑制突变,激活BRAF转移性黑素瘤 《新英格兰医学杂志》上 2010年 363年 9 809年 819年 2 - s2.0 - 77956030786 10.1056 / NEJMoa1002011 查普曼 p . B。 chapmanp@mskcc.org Hauschild 一个。 罗伯特。 C。 Haanen j·B。 Ascierto P。 拉金 J。 dum R。 Garbe C。 Testori 一个。 Maio M。 霍格 D。 Lorigan P。 Lebbe C。 Jouary T。 Schadendorf D。 里巴斯 一个。 O’day 美国J。 Sosman j . A。 柯克伍德 j . M。 Eggermont a . M . M。 Dreno B。 Nolop K。 李 J。 纳尔逊 B。 侯 J。 李 r . J。 费海提 k . T。 麦克阿瑟 g。 改善与vemurafenib的生存在黑色素瘤BRAF V600E突变 《新英格兰医学杂志》上 2011年 364年 26 2507年 2516年 10.1056 / NEJMoa1103782 Gray-Schopfer V。 Wellbrock C。 上著名 R。 黑色素瘤生物学和新的靶向治疗 自然 2007年 445年 7130年 851年 857年 2 - s2.0 - 33847220364 10.1038 / nature05661 阿克曼 J。 Frutschi M。 Kaloulis K。 麦基 T。 Trumpp 一个。 Beermann F。 转移的黑素瘤的形成造成的表达激活N-RasQ61K INK4a-deficient背景 癌症研究 2005年 65年 10 4005年 4011年 2 - s2.0 - 20144375230 0008 - 5472. - 10.1158 / - 04 - 2970 下巴 l Tam 一个。 Pomerantz J。 黄 M。 Holash J。 Bardeesy N。 沈 Q。 欧哈根 R。 Pantginis J。 周 H。 霍纳 j·W。 Cordon-Cardo C。 Yancopoulos g D。 DePinho r。 重要作用在肿瘤致癌Ras维护 自然 1999年 400年 6743年 468年 472年 2 - s2.0 - 0033614962 10.1038/22788 Eskandarpour M。 黄 F。 里夫斯 k。 克拉克 E。 汉森 J。 致癌国家管制当局方面有多个影响人类黑色素瘤细胞体外培养的恶性表型 国际癌症杂志》上 2009年 124年 1 16 26 2 - s2.0 - 58149399847 10.1002 / ijc.23876 约翰斯顿 s . r . D。 通过转移酶抑制剂:一种新的靶向治疗癌症 柳叶刀肿瘤学 2001年 2 1 18 26 2 - s2.0 - 0035240617 10.1016 / s1470 - 2045 (00) 00191 - 1 饶 年代。 坎宁安 D。 de Gramont 一个。 Scheithauer W。 Smakal M。 Humblet Y。 Kourteva G。 Iveson T。 安德烈 T。 Dostalova J。 Illes 一个。 肚子 R。 Perez-Ruixo J·J。 公园 y . C。 帕尔默 p。 第三阶段双盲安慰剂对照研究,通过转移酶抑制剂R115777患者晚期大肠癌的耐火材料 临床肿瘤学杂志 2004年 22 19 3950年 3957年 2 - s2.0 - 5444241523 10.1200 / JCO.2004.10.037 E2902: III期随机研究通过转移酶抑制剂R115777急性髓系白血病患者在第二或后续缓解缓解主要诱导缓解失败或年龄超过60岁的患者 临床血液学和肿瘤进展 2007年 5 1 13 14 第二阶段的研究先进的黑色素瘤的治疗抑制剂R115777: CALGB 500104 ASCO, http://www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=40&abstractID=34612 斯莫利 k . s . M。 艾森 t·G。 通过转移酶抑制剂SCH66336细胞抑制剂,pro-apoptotic和提高化学敏感性顺铂黑素瘤细胞 国际癌症杂志》上 2003年 105年 2 165年 175年 2 - s2.0 - 0037431539 10.1002 / ijc.11064 越南盾 J。 菲尔普斯 r·G。 乔 R。 姚 年代。 别人, O。 Ronai Z。 Aaronson 美国一个。 BRAF致癌突变与人类黑色素瘤的发展而不是启动 癌症研究 2003年 63年 14 3883年 3885年 2 - s2.0 - 0042743826 库马尔 R。 Angelini 年代。 Snellman E。 Hemminki K。 BRAF突变体细胞常见事件melanocytic痣 皮肤病学研究杂志》上 2004年 122年 2 342年 348年 2 - s2.0 - 1442323605 10.1046 / j.0022 - 202 x.2004.22225.x 巴顿 E·E。 Widlund h·R。 Kutok j·L。 Kopani k·R。 Amatruda j·F。 Murphey r D。 Berghmans 年代。 Mayhall 大肠。 特拉弗 D。 弗莱彻 c d M。 Aster j . C。 授与者 s R。 看 a . T。 李 C。 费雪 d E。 佐恩 l . I。 BRAF突变是足以促进痣形成和配合p53在黑色素瘤的起源 当代生物学 2005年 15 3 249年 254年 2 - s2.0 - 13444258032 10.1016 / j.cub.2005.01.031 沙尔丹哈 G。 珀内尔 D。 弗莱彻 一个。 波特 l Gillies 一个。 普林格尔 j . H。 高BRAF突变频率并不描述所有melanocytic肿瘤类型 国际癌症杂志》上 2004年 111年 5 705年 710年 2 - s2.0 - 4043163497 10.1002 / ijc.20325 Dhomen N。 Reis-Filho j·S。 迪亚斯 s d R。 海沃德 R。 野蛮人 K。 戴 V。 们 l 普里查德 C。 上著名 R。 致癌braf诱导黑素细胞衰老和小鼠黑色素瘤 癌症细胞 2009年 15 4 294年 303年 2 - s2.0 - 63249105225 10.1016 / j.ccr.2009.02.022 Dankort D。 科里 d . P。 Cartlidge r。 纳尔逊 B。 Karnezis a . N。 Damsky w·E。 你 m·J。 DePinho r。 麦克马洪 M。 Bosenberg M。 BrafV600E合作与Pten损失引起转移性黑素瘤 自然遗传学 2009年 41 5 544年 552年 2 - s2.0 - 65649147543 10.1038 / ng.356 为了纪念 Y。 亚当斯 答:E。 罗宾斯 p . B。 林 Q。 Khavari p。 利用人体组织评估与黑素瘤相关的致癌活性突变 自然遗传学 2005年 37 7 745年 749年 2 - s2.0 - 22844445932 10.1038 / ng1586 科廷 j . A。 Fridlyand J。 Kageshita T。 帕特尔 h . N。 Busam k·J。 Kutzner H。 赵 k . H。 Aiba 年代。 布鲁克 e . B。 LeBoit p E。 Pinkel D。 巴斯蒂安· b . C。 不同类型的遗传改变黑素瘤 《新英格兰医学杂志》上 2005年 353年 20. 2135年 2147年 2 - s2.0 - 27844567142 10.1056 / NEJMoa050092 威廉 s M。 卡特 C。 唐 l 威尔基 D。 McNabola 一个。 荣 H。 程ydF4y2Ba C。 张 X。 文森特 P。 麦克休 M。 曹 Y。 Shujath J。 Gawlak 年代。 Eveleigh D。 罗利 B。 刘 l Adnane l 林奇 M。 Auclair D。 泰勒 我。 Gedrich R。 Voznesensky 一个。 Riedl B。 帖子 l E。 Bollag G。 小道 p。 湾43 - 9006表现出广谱口服抗肿瘤活性和目标RAF MEK / ERK通路和受体酪氨酸激酶参与肿瘤进展和血管生成 癌症研究 2004年 64年 19 7099年 7109年 2 - s2.0 - 4944249117 0008 - 5472. - 10.1158 / - 04 - 1443 麦克德莫特 d F。 Sosman j . A。 冈萨雷斯 R。 Hodi f·S。 Linette g . P。 理查兹 J。 Jakub j·W。 Beeram M。 Tarantolo 年代。 《 年代。 Frenette G。 Puzanov 我。 克兰麦 l 刘易斯 K。 柯克伍德 J。 白色的 j . M。 夏 C。 帕特尔 K。 赫斯 E。 双盲随机二期研究的结合,在晚期黑色素瘤患者索拉非尼和达卡巴嗪:从11715年的一份报告研究小组 临床肿瘤学杂志 2008年 26 13 2178年 2185年 2 - s2.0 - 43749110700 10.1200 / JCO.2007.14.8288 Amaravadi r·K。 Schuchter l . M。 麦克德莫特 d F。 克莱默 一个。 贾尔斯 l 格拉姆利克 K。 Carberry M。 Troxel博士 答:B。 Letrero R。 内桑森 k . L。 阿特金斯 m B。 O 'Dwyer p . J。 费海提 k . T。 二期试验temozolomide和索拉非尼的晚期黑色素瘤患者有或没有脑转移 临床癌症研究 2009年 15 24 7711年 7718年 2 - s2.0 - 73349121946 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 09 - 2074 Hauschild 一个。 《 美国年代。 Trefzer U。 霍格 D。 罗伯特。 C。 赫西 P。 Eggermont 一个。 Grabbe 年代。 冈萨雷斯 R。 Gille J。 佩舍尔 C。 Schadendorf D。 Garbe C。 O’day 年代。 达乌德 一个。 迈克尔•白 J。 夏 C。 帕特尔 K。 柯克伍德 j . M。 Keilholz U。 第三阶段的结果,随机、安慰剂对照的研究索拉非尼联合卡铂和紫杉醇作为二线治疗不可切除的患者三期或四期黑色素瘤 临床肿瘤学杂志 2009年 27 17 2823年 2830年 2 - s2.0 - 67649909568 10.1200 / JCO.2007.15.7636 Escudier B。 艾森 T。 施 w·M。 Szczylik C。 Oudard 年代。 Staehler M。 Negrier 年代。 Chevreau C。 德赛 答:一个。 罗兰 F。 Demkow T。 迫降 t E。 戈尔 M。 安德森 年代。 Hofilena G。 山 M。 佩纳 C。 Lathia C。 布可夫斯基 r·M。 索拉非尼治疗肾细胞癌:最后三期治疗方法的疗效和安全性结果在肾癌的全球评估试验 临床肿瘤学杂志 2009年 27 20. 3312年 3318年 2 - s2.0 - 70249097380 10.1200 / JCO.2008.19.5511 艾森 T。 艾哈迈德 T。 费海提 k . T。 戈尔 M。 凯 年代。 上著名 R。 Gibbens 我。 哈科特 年代。 詹姆斯 M。 Schuchter l . M。 内桑森 k . L。 夏 C。 Simantov R。 施瓦兹 B。 Poulin-Costello M。 O 'Dwyer p . J。 Ratain m·J。 索拉非尼的高级黑素瘤:二期随机中止试验分析 英国癌症杂志》 2006年 95年 5 581年 586年 2 - s2.0 - 33748325763 10.1038 / sj.bjc.6603291 罗伯特。 C。 阿尔诺 j . P。 Mateus C。 英国皇家空军抑制和诱导皮肤鳞状细胞癌 目前在肿瘤的意见 2011年 23 2 177年 182年 10.1097 / CCO.0b013e3283436e8c Kefford R。 Arkenau H。 布朗 m P。 GSK2118436 I / II期研究,致癌突变BRAF激酶的选择性抑制剂,转移性黑色素瘤患者和其他实体肿瘤 临床肿瘤学杂志 2010年 28 15 8503年 的研究在BRAF GSK2118436 Mutatant大脑转移性黑素瘤 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01266967?项= GSK2118436 +黑素瘤等级= 3 研究比较GSK2118436达卡巴嗪(DTIC)在以前未经治疗的受试者BRAF突变积极先进(第三阶段)或转移性黑色素瘤(四期) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01227889?term=GSK2118436 + melanoma&rank = 1 Solit d·B。 Garraway l。 Pratilas c。 萨瓦伊 一个。 男孩旁边 G。 低音部 一个。 叶 Q。 洛沃 j . M。 她 Y。 奥斯曼 我。 Golub t·R。 Sebolt-Leopold J。 卖家 w·R。 罗森 N。 MEK抑制BRAF突变预测敏感性 自然 2006年 439年 7074年 358年 362年 2 - s2.0 - 31144453233 10.1038 / nature04304 贾斯瓦尔 b S。 Janakiraman V。 Kljavin n·M。 Eastham-Anderson J。 Cupp j·E。 梁 Y。 戴维斯 d . P。 Hoeflich k P。 Seshagiri 年代。 结合目标的BRAF和CRAF或BRAF和PI3K效应途径是国家管制当局方面功效所需突变的肿瘤 《公共科学图书馆•综合》 2009年 4 5 2 - s2.0 - 66349098469 10.1371 / journal.pone.0005717 e5717 LoRusso p . M。 Krishnamurthi 美国年代。 莱因哈特 J·J。 Nabell l . M。 Malburg l 查普曼 p . B。 Deprimo s E。 Bentivegna 年代。 威尔纳 k·D。 唐ydF4y2Ba W。 卡特举 答:D。 一期药代动力学和药效学研究口服MAPK / ERK激酶抑制剂在晚期癌症患者pd - 0325901 临床癌症研究 2010年 16 6 1924年 1937年 2 - s2.0 - 77949766280 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 09 - 1883 LoRusso p . M。 Adjei 答:一个。 Varterasian M。 Gadgeel 年代。 里德 J。 米切尔 d . Y。 汉森 l DeLuca P。 Bruzek l 棱角 J。 Asbury P。 范Becelaere K。 Herrera R。 Sebolt-Leopold J。 迈耶 m B。 期和药效学研究口服MEK抑制剂ci - 1040在晚期恶性肿瘤患者 临床肿瘤学杂志 2005年 23 23 5281年 5293年 2 - s2.0 - 23944439944 10.1200 / JCO.2005.14.415 Adjei 答:一个。 科恩 r B。 富兰克林 W。 莫里斯 C。 威尔逊 D。 莫利纳 j . R。 汉森 l . J。 戈尔 l 周润发 l 梁 年代。 马宏升 l 戈登 G。 席梦思床品公司 H。 马洛 一个。 Litwiler K。 布朗 年代。 Poch G。 凯恩 K。 哈尼 J。 伊克 s G。 期药代动力学和药效学研究口服的小分子增殖蛋白激酶激酶1/2抑制剂AZD6244(进行- 142886)在晚期癌症患者 临床肿瘤学杂志 2008年 26 13 2139年 2146年 2 - s2.0 - 43749103335 10.1200 / JCO.2007.14.4956 搜索:AZD6244黑色素瘤 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=AZD6244 +黑素瘤 调查安全,GSK2118436 & GSK1120212药代学和药效学 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01072175?term=GSK1120212&rank=3 研究,以确定的有效性在BRAF GSK1120212 Mutation-positive黑色素瘤以前有或没有BRAF抑制剂治疗 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01037127?term=GSK1120212 + BRAF + melanoma&rank = 1 Ohori M。 竹内 M。 Maruki R。 只是 H。 宅一生 H。 FR180204、小说和细胞外的选择性抑制剂signal-regulated激酶,改善胶原诱导关节炎小鼠 Naunyn-Schmiedeberg药理学的档案 2007年 374年 4 311年 316年 2 - s2.0 - 33846175113 10.1007 / s00210 - 006 - 0117 - 7 Ohori M。 ERK抑制剂作为一个潜在的新治疗类风湿性关节炎 药物新闻和观点 2008年 21 5 245年 250年 2 - s2.0 - 51549098356 10.1358 / DNP.2008.21.5.1219006 呆子 M。 你 H。 莱文 a·J。 麦 t·W。 超越PTEN突变:PI3K通路在肿瘤发生多个输入的积分器 自然评论癌症 2006年 6 3 184年 192年 2 - s2.0 - 33644513730 10.1038 / nrc1819 坎特 l . C。 磷酸肌醇的3-kinase通路 科学 2002年 296年 5573年 1655年 1657年 2 - s2.0 - 0037205048 10.1126 / science.296.5573.1655 阿齐兹 美国一个。 戴维斯 M。 选择 E。 鸡头 C。 Jilaveanu l 营 r . L。 Rimm d . L。 克鲁格 Y。 克鲁格 h . M。 Phosphatidylinositol-3-kinase黑色素瘤的治疗目标 临床癌症研究 2009年 15 9 3029年 3036年 2 - s2.0 - 65649126397 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 08 - 2768 张 M。 沙玛 一个。 Madhunapantula s V。 罗伯逊 g . P。 Akt3和突变V600EB-Raf合作促进黑色素瘤早期发展 癌症研究 2008年 68年 9 3429年 3439年 2 - s2.0 - 44849096481 0008 - 5472. - 10.1158 / - 07 - 5867 Małecki j . M。 Bentke 一个。 Ostrowska B。 Laidler P。 细胞松弛素D, LY294002和olomoucine加强促进黑色素瘤细胞的死亡,通过激活caspase-3和细胞凋亡 黑色素瘤研究 2010年 20. 1 52 58 2 - s2.0 - 75749119004 10.1097 / CMR.0b013e328332f1e6 Bedogni B。 奥尼尔 m . S。 结果 s M。 Bouley等 d . M。 Giaccia a·J。 电工 n . C。 鲍威尔 m B。 局部治疗与磷脂酰肌醇的抑制剂 3 ′ 激酶/ Akt和英国皇家空军/增殖蛋白激酶激酶/细胞外signal-regulated激酶途径减少严重联合免疫缺陷小鼠黑色素瘤的发展 癌症研究 2004年 64年 7 2552年 2560年 2 - s2.0 - 1942442169 10.1158 / 0008 - 5472. - 03 - 3327 迈耶 F。 布希 年代。 Lasithiotakis K。 Kulms D。 Garbe C。 Maczey E。 Herlyn M。 Schittek B。 结合目标的MAPK和一种蛋白激酶信号通路是一种很有前途的黑色素瘤治疗的策略 英国皮肤病学杂志》 2007年 156年 6 1204年 1213年 2 - s2.0 - 34447104362 10.1111 / j.1365-2133.2007.07821.x 阿齐兹 美国一个。 Jilaveanu l . B。 鸡头 C。 营 r . L。 Rimm d . L。 康拉德 P。 克鲁格 h . M。 垂直定位phosphatidylinositol-3激酶途径的策略治疗黑色素瘤 临床癌症研究 2010年 16 24 6029年 6039年 2 - s2.0 - 78650322376 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 10 - 1490 Werzowa J。 Cejka D。 Fuereder T。 Dekrout B。 Thallinger C。 Pehamberger H。 Wacheck V。 Pratscher B。 黑色素瘤细胞中抑制mTOR复杂2-dependent一种蛋白激酶磷酸化与雷帕霉素和LY294002联合治疗 英国皮肤病学杂志》 2009年 160年 5 955年 964年 2 - s2.0 - 64849116285 10.1111 / j.1365-2133.2008.08991.x 跑 T。 陆 T。 元 H。 刘 H。 王 J。 张 W。 愣 Y。 林 G。 壮族 年代。 程ydF4y2Ba Y。 ydchen@cpu.edu.cn mTOR / PI3K选择性研究 α同源建模和3 d-qsar抑制剂 《分子建模。在新闻 10.1007 / s00894 - 011 - 1034 - 3 斯特尔 j . M。 沙玛 一个。 张 M。 齐默尔曼 M。 程 j . Q。 Bosenberg m·W。 科斯特 M。 Sandirasegarane l 罗伯逊 g . P。 管制Akt3活动促进恶性黑色素瘤的发展 癌症研究 2004年 64年 19 7002年 7010年 2 - s2.0 - 4944249733 0008 - 5472. - 10.1158 / - 04 - 1399 向下 J。 π3-kinase, Akt和细胞生存 在细胞和发育生物学研讨会 2004年 15 2 177年 182年 2 - s2.0 - 1342321750 10.1016 / j.semcdb.2004.01.002 恩斯特 d S。 Eisenhauer E。 Wainman N。 戴维斯 M。 罗曼 R。 Baetz T。 Belanger K。 Smylie M。 第二阶段的研究perifosine在以前未经治疗转移性黑色素瘤患者 临床实验的新药 2005年 23 6 569年 575年 2 - s2.0 - 31544448600 10.1007 / s10637 - 005 - 1157 - 4 程 Y。 任 X。 张 Y。 帕特尔 R。 沙玛 一个。 吴 H。 罗伯逊 g . P。 杨ydF4y2Ba l 鲁宾 E。 杨 j . M。 juy16@psu.edu eEF-2激酶规定由一种蛋白激酶抑制自噬和凋亡诱导之间的相声,从而调节细胞毒性的小说Akt抑制剂mk - 2206 癌症研究 2011年 71年 7 2654年 2663年 10.1158 / 0008 - 5472. - 10 - 2889 平井伯昌 H。 Sootome H。 Nakatsuru Y。 Miyama K。 田口方法 年代。 Tsujioka K。 上野 Y。 孵化 H。 Majumder p K。 锅 b S。 Kotani H。 mk - 2206,这是一个变构akt抑制剂,提高抗肿瘤疗效标准化疗药物和分子靶向药物在体外和体内 分子癌症治疗 2010年 9 7 1956年 1967年 2 - s2.0 - 77954615408 1535 - 7163. - 10.1158 / mct - 09 - 1012 朋友 美国K。 Reckamp K。 余 H。 Figlin r。 一种蛋白激酶抑制剂在临床治疗癌症的发展 专家意见试验性药物 2010年 19 11 1355年 1366年 2 - s2.0 - 77958509195 10.1517 / 13543784.2010.520701 搜索:GSK2141795 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=GSK2141795 寻找:mk - 2206 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=mk - 2206 搜索:pbi - 05204 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=pbi - 05204 搜索:rx - 0201 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=rx - 0201 迈尔斯 m P。 通过 我。 古怪的 i . H。 van der Kaay J。 Stolarov j . P。 Hemmings b。 wigle m . H。 唐斯 c·P。 唐克斯 n K。 PTEN的脂质磷酸酶活动对其肿瘤supressor功能至关重要 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 1998年 95年 23 13513年 13518年 2 - s2.0 - 0032506011 10.1073 / pnas.95.23.13513 Maehama T。 迪克森 j·E。 肿瘤抑制基因PTEN / MMAC1,脱去磷酸脂质第二信使,磷脂酰肌醇3、4,5-trisphosphate 生物化学杂志 1998年 273年 22 13375年 13378年 2 - s2.0 - 0032577699 10.1074 / jbc.273.22.13375 斯特尔 j . M。 张 M。 沙玛 一个。 Trivedi n R。 Shanmugam 年代。 罗伯逊 g . P。 损失PTEN促进肿瘤发展的恶性黑色素瘤 癌症研究 2003年 63年 11 2881年 2890年 2 - s2.0 - 0038243115 Guldberg P。 海峡 p . T。 Birck 一个。 Ahrenkiel V。 Kirkin 答:F。 Zeuthen中 J。 中断PTEN / MMAC1基因的缺失或突变在恶性黑色素瘤是一个频繁的事件 癌症研究 1997年 57 17 3660年 3663年 2 - s2.0 - 0030777104 罗伯逊 g . P。 功能和Akt放松管制在恶性黑色素瘤的治疗意义 癌症和转移的评论 2005年 24 2 273年 285年 2 - s2.0 - 21544483506 10.1007 / s10555 - 005 - 1577 - 9 黄 H。 Cheville j . C。 锅 Y。 罗氏公司 p C。 施密特 l . J。 Tindall d . J。 PTEN引起化学敏感性在PTEN-mutated抑制前列腺癌细胞的bcl - 2表达 生物化学杂志 2001年 276年 42 38830年 38836年 2 - s2.0 - 0035914390 10.1074 / jbc.M103632200 比安科 R。 特罗亚妮 T。 Tortora G。 Ciardiello F。 内在和获得性耐药表皮生长因子受体抑制剂在人类癌症治疗 Endocrine-Related癌症 2005年 12 1 S159 S171 2 - s2.0 - 25844481618 10.1677 / erc.1.00999 朱利安 l。 面粉糊 P P。 philippe.roux@umontreal.ca mTOR,哺乳动物雷帕霉素靶 医学院/科学 2010年 26 12 1056年 1060年 Molhoek k·R。 Brautigan d . L。 Slingluff c . L。 Jr。 协同抑制人类黑色素瘤的增殖与b - raf抑制剂联合治疗bay43 - 9006和mTOR抑制剂雷帕霉素 转化医学杂志》 2005年 3 39 2 - s2.0 - 27744565979 10.1186 / 1479-5876-3-39 Nahta R。 奥雷根 R。 进化策略克服阻力HER2-directed治疗:针对mTOR / PI3K / Akt通路 临床乳腺癌 2010年 10 3 S72 S78 2 - s2.0 - 78649701154 10.3816 / CBC.2010.s.015 但Margolin K。 Longmate J。 Baratta T。 Synold T。 克里斯坦森 年代。 韦伯 J。 Gajewski T。 好家居 我。 朵罗修 j . H。 cci - 779在转移性黑色素瘤:加利福尼亚癌症财团的二期试验 癌症 2005年 104年 5 1045年 1048年 2 - s2.0 - 23844476134 10.1002 / cncr.21265 王 Y。 王 x Y。 Subjeck j . R。 Shrikant p。 金 h·L。 kimhl@cshs.org Temsirolimus mTOR抑制剂,增强抗肿瘤效果的热休克蛋白癌症疫苗 英国癌症杂志》 2011年 104年 4 643年 652年 10.1038 / bjc.2011.15 Molhoek k·R。 Brautigan d . L。 Slingluff c . L。 Jr。 协同抑制人类黑色素瘤的增殖与b - raf抑制剂联合治疗bay43 - 9006和mTOR抑制剂雷帕霉素 转化医学杂志》 2005年 3 39 2 - s2.0 - 27744565979 10.1186 / 1479-5876-3-39 搜索:mtor黑色素瘤 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=mtor +黑素瘤 吉田 H。 Kunisada T。 格林 T。 西村 e·K。 西冈 E。 Nishikawa 我美国。 点评:黑素细胞迁移和生存控制的自洽场/ c - kit表达 皮肤病学研究研讨会论文集》杂志上 2001年 6 1 1 5 2 - s2.0 - 0035513861 10.1046 / j.0022 - 202 x.2001.00006.x 科廷 j . A。 Busam K。 Pinkel D。 巴斯蒂安· b . C。 体细胞的激活工具在不同亚型的黑色素瘤 临床肿瘤学杂志 2006年 24 26 4340年 4346年 2 - s2.0 - 33749021085 10.1200 / JCO.2006.06.2984 清道夫 l·K。 干细胞的生物学因子及其受体c - kit 国际生物化学和细胞生物学杂志》上 1999年 31日 10 1037年 1051年 2 - s2.0 - 0032857449 10.1016 / s1357 - 2725 (99) 00076 - x 科菲 J。 徘徊 R。 普 J。 Dudakia D。 索 M。 伊斯顿 d F。 主教 d . T。 Stratton M。 Huddart R。 拉普利 大肠。 体细胞工具包突变主要发生在精原细胞瘤生殖细胞肿瘤,不预测两国疾病:220肿瘤和审查的报告文学 基因染色体和癌症 2008年 47 1 34 42 2 - s2.0 - 36549019974 10.1002 / gcc.20503 服务条款 a·p·D。 apdeitos@ulss.tv.it 看 l Bearzi 我。 Messerini l Farinati F。 胃肠道间质瘤:组织学报告 消化系统和肝脏疾病 2011年 43 补充4 S304 S309 10.1016 / s1590 60586 - 0 - 8658 (11) 吉拉尔 N。 胸腺肿瘤:相关的分子数据在诊所 胸部肿瘤杂志 2010年 5 10 S291 S295 2 - s2.0 - 77957587452 10.1097 / JTO.0b013e3181f209b9 Torres-Cabala c。 王 w . L。 特伦特 J。 杨 D。 程ydF4y2Ba 年代。 Galbincea J。 金 k B。 樵夫 年代。 戴维斯 M。 广场 j . A。 纳什 j·W。 普列托 诉G。 拉扎尔 a·J。 伊凡 D。 KIT表达之间的相关性和装备突变在黑素瘤:一项对173例强调acral-lentiginous /粘膜类型 现代病理学 2009年 22 11 1446年 1456年 2 - s2.0 - 70350668375 10.1038 / modpathol.2009.116 Handolias D。 生活 R。 穆雷 W。 唐ydF4y2Ba 一个。 刘 W。 Viros 一个。 Dobrovic 一个。 凯利 J。 麦克阿瑟 g。 工具包突变发生在黑色素瘤引起的低频解剖网站相关的慢性和断断续续的阳光照射 色素细胞和黑色素瘤的研究 2010年 23 2 210年 215年 2 - s2.0 - 77949406203 10.1111 / j.1755 - 148 x.2010.00671.x 斯莫利 k . S。 Sondak 诉K。 韦伯 j·S。 c - kit信号驱动致癌事件群体的黑色素瘤 组织学和组织病理学 2009年 24 5 643年 650年 2 - s2.0 - 67149101027 摩尔 c, D。 杜德恒 d·R。 施耐德 t·R。 弧拱 r . J。 克劳斯 m . L。 麦克尔 d . N。 斯奈尔 g . P。 邹 H。 唱 b . C。 威尔逊 k P。 自动阻尼结构基础和sti - 571 c - kit酪氨酸激酶的抑制 生物化学杂志 2004年 279年 30. 31655年 31663年 2 - s2.0 - 2942542387 10.1074 / jbc.M403319200 Satzger 我。 Kuttler U。 Volker B。 Schenck F。 卡普 一个。 Gutzmer R。 肛门黏膜黑色素瘤KIT-activating突变和应对伊马替尼therapy-case报告和文献之回顾 皮肤病学 2010年 220年 1 77年 81年 2 - s2.0 - 76649108873 10.1159 / 000265558 Handolias D。 汉密尔顿 a . L。 生活 R。 唐ydF4y2Ba 一个。 穆迪 K。 克尔 l Dobrovic 一个。 麦克阿瑟 g。 黑色素瘤患者的临床反应与伊马替尼或观察索拉非尼表达突变工具包 英国癌症杂志》 2010年 102年 8 1219年 1223年 2 - s2.0 - 77950866918 10.1038 / sj.bjc.6605635 Hodi f·S。 弗里德兰德 P。 Corless c . L。 海因里希 m . C。 雷 s M。 克鲁斯 一个。 Jagannathan J。 Van Den Abbeele 答:D。 委拉斯凯兹 e . F。 德美特里 g D。 费雪 d E。 KIT-mutated黑色素瘤的主要应对甲磺酸伊马替尼 临床肿瘤学杂志 2008年 26 12 2046年 2051年 2 - s2.0 - 42949128595 10.1200 / JCO.2007.14.0707 Lutzky J。 鲍尔 J。 巴斯蒂安· b . C。 存在剂量依赖的相关性,对伊马替尼的转移性黏膜黑色素瘤K642E工具包突变 色素细胞和黑色素瘤的研究 2008年 21 4 492年 493年 2 - s2.0 - 47249099056 10.1111 / j.1755 - 148 x.2008.00475.x 太空 一个。 的中国人 M。 日本村田公司 H。 城 K。 赛达 T。 在转移性肿瘤病理激活工具包的肢端的和黏膜黑色素瘤 国际癌症杂志》上 2009年 124年 4 862年 868年 2 - s2.0 - 58149461573 10.1002 / ijc.24048 Ugurel 年代。 Hildenbrand R。 Zimpfer 一个。 la Rosee P。 Paschka P。 抽油 一个。 Keikavoussi P。 贝克尔 j . C。 Rittgen W。 Hochhaus 一个。 Schadendorf D。 缺乏伊马替尼在转移性黑色素瘤的临床疗效 英国癌症杂志》 2005年 92年 8 1398年 1405年 2 - s2.0 - 21044460131 10.1038 / sj.bjc.6602529 奥 K。 阿特金斯 m B。 普列托 V。 伊顿公学 O。 麦克德莫特 d F。 哈伯德 F。 伯恩斯 C。 桑德斯 K。 Sosman j . A。 多中心II期试验的大剂量甲磺酸伊马替尼在转移性黑色素瘤:无临床疗效显著的毒性 癌症 2006年 106年 9 2005年 2011年 2 - s2.0 - 33646268037 10.1002 / cncr.21834 二期试验的甲磺酸伊马替尼(sti - 571)转移性黑色素瘤(毫米) ASCO, http://www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=26&abstractID=2901 搜索:黑色素瘤 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=kit +黑素瘤 Johannessen c . M。 波姆 j·S。 金 s Y。 托马斯。 s R。 达维 l 约翰逊 l。 金刚砂 c . M。 Stransky N。 Cogdill 答:P。 Barretina J。 Caponigro G。 波 H。 穆雷 R R。 Salehi-Ashtiani K。 山 d E。 比达尔 M。 赵 J·J。 杨 X。 Alkan O。 金 年代。 哈里斯 j·L。 威尔逊 c·J。 迈尔 诉E。 菲南 p . M。 根 d E。 罗伯茨 t M。 Golub T。 费海提 k . T。 dum R。 韦伯 b . L。 卖家 w·R。 施莱格尔 R。 沃戈 j . A。 哈恩 w . C。 Garraway l。 床驱动电阻通过MAP激酶通路激活RAF抑制 自然 2010年 468年 7326年 968年 972年 2 - s2.0 - 78650309875 10.1038 / nature09627 Wagle N。 金刚砂 C。 伯杰 m F。 戴维斯 m·J。 索耶 一个。 Pochanard P。 凯赫 s M。 Johannessen c . M。 MacConaill l E。 哈恩 w . C。 迈尔逊 M。 Garraway l。 levi_garraway@dfci.harvard.edu 解剖治疗抵抗RAF抑制黑色素瘤的肿瘤基因组分析 临床肿瘤学杂志 2011年 29日 22 3085年 3096年 10.1200 / JCO.2010.33.2312 Nazarian R。 史 H。 王 Q。 香港 X。 Koya r . C。 李 H。 程ydF4y2Ba Z。 李 m·K。 香精油 N。 Sazegar H。 Chodon T。 纳尔逊 美国F。 麦克阿瑟 G。 Sosman j . A。 里巴斯 一个。 罗 r S。 黑色素瘤获得抗b - raf (V600E)抑制RTK或基因upregulation 自然 2010年 468年 7326年 973年 977年 2 - s2.0 - 78650303507 10.1038 / nature09626 Hatzivassiliou G。 首歌 K。 日元 我。 Brandhuber b . J。 安德森 d . J。 阿尔瓦拉多 R。 Ludlam m . j . C。 斯托科 D。 Gloor s . L。 Vigers G。 莫拉莱斯 T。 阿里 我。 刘 B。 Sideris 年代。 Hoeflich k P。 贾斯瓦尔 b S。 Seshagiri 年代。 Koeppen H。 Belvin M。 弗里德曼 l S。 马列 年代。 RAF抑制剂主要野生型RAF激活MAPK途径和提高经济增长 自然 2010年 464年 7287年 431年 435年 2 - s2.0 - 77949685981 10.1038 / nature08833 Poulikakos p . I。 张 C。 Bollag G。 Shokat k . M。 罗森 N。 英国皇家空军抑制剂transactivate RAF二聚体和ERK信号与野生型BRAF细胞 自然 2010年 464年 7287年 427年 430年 2 - s2.0 - 77949732073 10.1038 / nature08902 Solit d·B。 罗森 N。 抵抗BRAF抑制黑色素瘤 《新英格兰医学杂志》上 2011年 364年 8 772年 774年 10.1056 / NEJMcibr1013704 惠塔克 年代。 柯克 R。 海沃德 R。 Zambon 一个。 Viros 一个。 Cantarino N。 Affolter 一个。 Nourry 一个。 Niculescu-Duvaz D。 施普林格 C。 上著名 R。 richard.marais@icr.ac.uk 看门人突变调解抵抗BRAF-targeted疗法 科学转化医学 2010年 2 35 35 ra41 10.1126 / scitranslmed.3000758 Hodi f·S。 O’day 美国J。 麦克德莫特 d F。 韦伯 r·W。 Sosman j . A。 Haanen j·B。 冈萨雷斯 R。 罗伯特。 C。 Schadendorf D。 激战 j . C。 Akerley W。 Van Den Eertwegh a·j·M。 Lutzky J。 Lorigan P。 Vaubel j . M。 Linette g . P。 霍格 D。 Ottensmeier c . H。 Lebbe C。 佩舍尔 C。 好家居 我。 克拉克 j . I。 吴克 j . D。 韦伯 j·S。 田 J。 Yellin m·J。 尼科尔 g . M。 呼! 一个。 (到 w·J。 改善和ipilimumab转移性黑色素瘤患者生存 《新英格兰医学杂志》上 2010年 363年 8 711年 723年 2 - s2.0 - 77954801079 10.1056 / NEJMoa1003466