DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2021/9568057 9568057 研究文章 一个炎症相关Nine-Gene签名改善肺腺癌预后的预测 刘 Ze-jing 1 侯 Peng-xiao 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2941 - 7291 王 Xi-xing 1 王 傅 1 肿瘤学系 山西省中医医院 太原市 山西省 中国 2 中国传统医学的部门 山西省肿瘤医院 太原市 山西省 中国 2021年 18 9 2021年 2021年 3 8 2021年 26 8 2021年 18 9 2021年 2021年 版权©2021 Ze-jing刘et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。一种新的预测模型很少被报道基于炎症相关的基因研究肺腺癌(LUAD)患者的临床结果。 方法。使用TCGA数据库,我们筛选9炎症相关的基因与预后价值,和套索回归模型建设应用。预后的预测价值签名由炎症相关的基因被生存分析和多变量分析评估。PCA和t-SNE分析进行展示集群能力的风险分数。 结果。十三炎症相关的基因(BTG2 CCL20、CD69 DCBLD2, GPC3, IL7R, LAMP3, MMP14, NMUR1, PCDH7, PIK3R5, RNF144B,和TPBG)与预后价值终于确定。套索回归进一步筛选9名候选人(BTG2、CCL20 CD69, IL7R, MMP14, NMUR1, PCDH7, RNF144B,和TPBG)。这时,一个预后预测模型使用以上九个基因了。一个可靠的集群能力风险评分在500年证明了PCA和t-SNE化验LUAD病人。生存分析显示的总体生存高危组明显比低风险组的贫穷与1 - 3 -,和5年AUC值为0.695,0.666,和0.694,分别。最后,多变量分析证明了评分系统作为一个整体生存的独立预后因素。 结论。我们的研究表明,九炎症相关的基因的签名可以用作LUAD预后标记。

 山西省中医医院 201903 d321225 1。介绍

肺癌是最常见的恶性肿瘤,占全世界肿瘤相关死亡的主要原因( 1]。分为非小细胞肺癌(大约84%的病例)和肺小细胞癌(大约16%的病例) 2]。肺腺癌(LUAD)是最常见的非小细胞肺癌的组织学亚型 3]。尽管在临床治疗显著的进展,如新辅助化疗和手术,大大提高了患者的生存率,仍然存在许多患者从远处转移 4, 5]。因此,迫切需要开发一种新颖的方法指导临床治疗,提高LUAD患者的临床结果。

先前的研究表明,炎性微环境作为第七肿瘤可以激活增强肿瘤恶化的标志( 6, 7]。LUAD报道有关慢性肠道炎症,指示的关键角色LUAD[的炎症基因在肿瘤发生和发展 8, 9]。此外,许多研究已经报道的重要性单一炎性基因LUAD [ 10, 11]。例如,BTG2炎症相关的基因被发现低表达的肺癌及其超表达抑制LUAD细胞的扩散和转移( 12]。除此之外,其在肺癌的诊断和预后价值也在一项研究[ 13]。PCDH7 LUAD显示明显的过表达,及其在癌症upregulation预测短LUAD患者的生存。功能,PCDH7沉默抑制ERK活化和肿瘤生长 14]。赵和他的团队观察到三种炎症基因(CSF3 IL-1A, il - 6)与长期生存患者的b细胞淋巴瘤( 15]。到目前为止,还没有研究对现行模型基于炎症相关的基因预测的临床LUAD患者的生存。

在这项研究中,我们旨在定义一个预后炎症相关的基因签名预测LUAD患者的总体生存的能力。患者群体的主要LUAD标本和正常的肺标本TCGA数据集被用来屏幕炎症相关基因的异常表达。我们筛选炎症相关的基因明显与LUAD的结果,构建了一个nine-mRNA模型通过使用这些基因,并深入挖掘小说的预后价值模型在LUAD病人。

 2。材料和方法 2.1。微阵列数据集

TCGA基因表达谱分析数据来自数据集( https://portal.gdc.cancer.gov/)。LUAD组织的数据被用于本研究。微阵列数据包括522例LUAD。生存分析,500例LUAD包括生存数据收集。炎症相关的基因从分子特征数据库中提取( 16]。EdgeR-3.30.0软件应用于分析差异表达基因(度)。通过使用Benjamini和业务(BH)方法,纠正 p 价值得到的错误发现率(罗斯福)。信使rna与 罗斯福 < 0.01 , 褶皱 改变 > 2 和中值反式每百万 TPM > 5 被定义为有统计上显著的微分表达式。根据美国国家生物技术信息中心数据库( https://www.ncbi.nlm.nih.gov),发现这信使rna基因对应。

 2.2。临床LUAD样本集合

总共8搭配主要LUAD组织和相应nontumor组织收集从LUAD接受手术的患者在山西省医院中医。所有样品的组织病理学诊断,分别由两个病理诊断。知情同意是获得所有的病人。所有实验协议的机构审查委员会批准山西省医院中医。

 2.3。建筑LUAD预后炎症相关的基因签名的

后预后LUAD的筛选与炎症相关的基因 p 值< 0.01,Cox回归分析(使用“生存”包)应用发展的一个预测模型。根据初步分析( p < 0.05 ),收集到的炎症相关的基因被整合到一个绝对最小收缩和选择算子——(套索)处罚Cox比例风险回归模型是应用于识别最优风险签名模型没有过度拟合的风险( 17]。模型应用于深入研究之间的关系总生存期(OS)和炎症相关的基因。然后,我们使用的模型来计算风险得分进一步应用于将所有患者分为高和低风险组。

 2.4。评估风险评分系统

探索我们的模型的预后价值,通过开展kaplan - meier化验“生存”和“survminer”包。随后,“生存中华民国”包应用于生成接受者操作特征(ROC)曲线。PCA和t-SNE化验进一步进行评估风险评分的集群能力可以进一步证明模型的相关性( 18]。同时进行单变量和多变量分析。

 2.5。定量实时聚合酶链反应分析

总RNA是独立于所有肿瘤和正常标本使用试剂盒试剂(表达载体)。互补脱氧核糖核酸合成了2毫克的总RNA,使用miScript II RT工具包(试剂盒)根据制造商的指示。存在化验是由一个协议从权力SYBR绿色豆类,杭州,浙江,中国。基因的相对表达计算和规范化使用2− ΔΔCt相对于GAPDH方法。特定的引物序列如表所示 1。

引物设计的存在。

的名字 双向引物序列
BTG2: F ACCACTGGTTTCCCGAAAAG
BTG2: R CTGGCTGAGTCCGATCTGG
MMP14: F GGCTACAGCAATATGGCTACC
MMP14: R GATGGCCGCTGAGAGTGAC
PCDH7: F GGATCGGGTGAGGTGACTTTC
PCDH7: R GTTCTCGTCGAAGATCATCTGAC
GAPDH: F ACAACTTTGGTATCGTGGAAGG
GAPDH: R GCCATCACGCCACAGTTTC
2.6。人类蛋白质图谱分析

人类的蛋白质在拉斯维加斯(HPA; https://www.Proteinatlas.org/)包括一个在肿瘤和正常人类的蛋白质表达图谱模式标本。在这项研究中,我们调查了蛋白质表达BTG2 MMP14, PCDH7使用HPA数据库。

 2.7。统计分析

所有分析都使用R版本进行操作。被认为具有统计显著性差异 p < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。LUAD预后炎症相关基因的鉴定

首先,TCGA我们分析的数据集使用“R”和46度和35预后炎症性炎症相关的基因的筛选。维恩图解显示13预后炎症相关的度,包括BTG2 CCL20, CD69, DCBLD2, GPC3, IL7R, LAMP3, MMP14, NMUR1, PCDH7, PIK3R5 RNF144B, TPBG(图 1(一))。热图显示炎症相关的基因的表达趋势(图 1 (b))。522年13日进行了单变量分析微分基因LUAD样本,和 p 价值和人力资源价值在图所示 1 (c)。此外,我们组织相关网络基于BTG2的表达,CCL20, CD69, DCBLD2, GPC3, IL7R, LAMP3, MMP14, NMUR1, PCDH7, PIK3R5, RNF144B, TCGA数据集,发现MMP14 TPBG, DCBLD2, TPBG, PCDH7显示积极的协会。此外,BTG2 DCBLD2负相关,PCDH7, TPBG。BTG2、CD69 NMUR1、PIK3R5 LAMP3 RNF144B, IL7R表现出积极的协会(图 1 (d))。

识别差异表达炎症相关的基因。(a)预后与LUAD相关炎症相关的基因被证明应用维恩图来研究炎症相关的基因和预后之间的交集炎症相关的基因数据集。(b)的热图分析预后DE炎症相关的基因。TCGA微阵列数据来自数据集。(c)独立预测能力的基因签名LUAD患者。

 3.2。建设预后炎症相关的基因签名

降低风险的模型过度拟合,套索回归执行上述13个基因,导致9至关重要的示范survival-associated炎症反应基因(数字 2(一个)和 2 (b))。九个基因应用于建立预后模型得分: 风险 分数 = − 0.0931193956074735 × BTG 2 + 0.0858763560294805 × 创新领导力 20. + − 0.0389044638278403 × CD 69年 + − 0.120238398124069 × 伊尔 7 R + 0.0747331436403011 × MMP的 14 + − 0.0981341366623603 × NMUR 1 + 0.171241040605377 × PCDH 7 + 0.0911209619139391 × RNF 144年 B + 0.000901978433373243 × TPBG (表 2)。两个4德与风险增高有关炎症相关的基因(CCL20, MMP14、PCDH7 TPBG; 系数 > 0 ),而5保护性基因预测风险降低(BTG2、CD69 IL7R, NMUR1, RNF144B; 系数 < 0 )。所有患者得分通过使用这种风险评分方法。所有患者分为低风险( n = 250年 )和高风险( n = 250年 应用风险评分值中位数)组。表 3列出了250 LUAD病人的临床资料。此外,PCA和t-SNE化验证明这个nine-gene-based风险评分(数据的聚类能力 2 (c)和 2 (d))。

建设综合风险评分基于预后炎症相关的基因。(a, b)套索Cox回归模型应用于构建风险评分系统。(c) PCA和(d) t-SNE分析。

九个基因与LUAD病人整体的生存。

基因 系数
BTG2 -0.0931193956074735
CCL20 0.0858763560294805
CD69 -0.0389044638278403
IL7R -0.120238398124069
MMP14 0.0747331436403011
NMUR1 -0.0981341366623603
PCDH7 0.171241040605377
RNF144B -0.0911209619139391
TPBG 0.000901978433373243

LUAD患者临床特点的风险在不同的组。

参数 集团 总(500) 高的风险(250) 低风险(250) p 价值
性别 男性 230年 125年 105年 0.073
女 270年 125年 145年
年龄(年) < 65 219年 127年 92年 0.002
≥65 281年 123年 158年
临床阶段 i ii 387年 183年 204年 0.023
iii iv 113年 67年 46
3.3。Nine-mRNA模型有强烈权力诊断预后的预测

生存分析显示,患者的总体生存高危组明显短于那些低风险的患者组( p = 1.705 e − 6 ;图 3(一个)),1 -,3 - 5年的AUC值0.695,0.666,和0.694,分别(图 3 (b))。TCGA LUAD病人的风险评分分布的数据集(图所示 3 (c))。一种生存状态概览(图成立 3 (d))。单变量分析表明阶段( p < 0.001 )和风险评分( p < 0.001 )可以预测LUAD病人的操作系统(图 4(一))。多元分析进一步表明,阶段( p < 0.001 )和风险评分( p < 0.001 )可以独立生物标志物LUAD病人(图 4 (b))。

的预后价值LUAD炎症相关的预后模型。(一)高风险和低风险组之间的生存分析。(b) ROC分析识别的几种风险签名在500年LUAD病人。(c)的风险评分分布LUAD病人500年LUAD病人。(d)每个LUAD病人的生存状态和生存时间。

九个炎症相关基因对LUAD的签名是一个独立的预后因子。考克斯(a)单变量分析表明,风险评分( p < 0.001 , 人力资源 = 4.201 ,95%置信区间:2.752—-6.413)是与操作系统相关的LUAD病人。考克斯(b)多元分析表明风险评分( p < 0.001 , 人力资源 = 3.691 独立,95%置信区间:2.407—-5.660)是与操作系统相关的LUAD病人。

 3.4。数据验证

然后,我们执行rt - pcr检查BTG2的表达,MMP14, PCDH7 LUAD标本和观察到BTG2表达式(图 5(一个))明显增加正常的肺标本与正常肺标本相比,虽然MMP14(图 5 (b))和PCDH7(图 5 (c))表达明显增加LUAD标本与正常肺标本。此外,免疫组织化学数据提取HPA表明nontumor BTG2较高组织的蛋白质表达与肿瘤标本相比,虽然MMP14的表达和PCDH7低nontumor组织与肿瘤标本(数字 5 (d)- - - - - - 5 (f))。

的表达BTG2, MMP14和PCDH7 LUAD标本。(一)BTG2。(b) MMP14。(c) PCDH7。(d-f) BTG2 MMP14, PCDH7表达LUAD标本和正常人类的蛋白质图谱的标本(HPA)数据库。 ∗ ∗ p < 0.01 。

 4所示。讨论

LUAD的临床治疗仍是一个挑战,LUAD仍是肿瘤相关死亡率的主要原因( 19]。虽然手术切除是广泛使用,5年生存率仍约为15%,这表明在这个领域没有满意的改进( 2, 20.]。为了提高LUAD患者的临床结果,许多研究人员专注于发展的早期诊断( 21, 22]。除此之外,越来越多的靶向疗法已经用于添加治疗时间表在临床实践中,提出了一种高敏感的预后标志物的鉴定需求 23, 24]。近年来,越来越多的研究显示炎症基因生物标记由于频繁的失调在血清和肿瘤标本及其致癌或antioncogenic角色在不同的肿瘤,包括LUAD [ 25, 26]。

TCGA在这项研究中,我们分析数据集和屏幕九prognosis-related炎性基因(BTG2、CCL20 CD69, IL7R, MMP14, NMUR1, PCDH7, RNF144B,和TPBG),其中一些也被证明具有特异表达表达LUAD [ 27- - - - - - 29日]。此前,一些基因功能研究在LUAD之上。例如,BTG2高度表达的肺癌和促进了肿瘤细胞的扩散和转移 30.]。CCL20的超表达促进了诱导肺癌细胞迁移和增殖通过PI3K通路( 28]。MMP14也证明作为催化剂在肺癌肿瘤 29日]。这些发现强调了这些炎症基因作为小说的潜在生物标志物。因此,我们进行了多元分析和构造预测模型提供了风险评分。利用生存分析,风险分析,ROC曲线,和多元分析,模型的准确性进一步证明。此外,我们检查BTG2的表达,MMP14,和PCDH7 LUAD标本,观察到BTG2低表达LUAD标本,而MMP14和PCDH7 LUAD标本中高度表达。因此,签名是一个独立的预测因素LUAD病人。

我们的研究应该注意的几个限制。首先,分析了患者在这项研究中;进一步的研究需要更多的病人来演示我们的发现。其次,势函数的九个基因没有探索。因此,更多的样本必须证明预测模型的准确性。除此之外,需要更多的实验来阐明潜在的机制参与炎症相关的基因在LUAD进展。

 5。结论

我们的研究表明,九炎症相关的基因的签名可以用作LUAD预后标记。

 数据可用性

中可用的数据包含在当前的研究中,TCGA数据库( https://cancergenome.nih.gov/)。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

Ze-jing刘和Xi-xing王负责概念化。Ze-jing刘和Peng-xiao侯负责正式的分析。Ze-jing刘和Xi-xing王负责初稿的编写和修改和编辑的手稿。

 确认

这项工作是支持的资助从山西省中医医院(201903 d321225)。

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