DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2021/8810196 8810196 研究文章 特征的三种不同的化学发光分析测试SARS-CoV-2抗体 韦伯 Myriam C。 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 4587 - 5639 Risch 马丁 2 泰尔 莎拉·L。 1 Grossmann 克里斯汀• 3 4 尼格 苏珊 5 Wohlwend 娜迪娅 3 肺 托马斯。 3 Hillmann 多萝西娅 3 Ritzler 迈克尔 3 费拉拉 弗朗西斯卡 3 Bigler 苏珊娜 6 艾格力 康拉德 6 波曼 托马斯。 6 帝国广场 毛罗。 7 Salimi Yacir 8 Fleisch 费利克斯 9 Cusini 失读症 9 陆军 索尼娅 10 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0602 - 7215 还建议 哈拉尔德 11 Paprotny 马蒂亚斯 1 科勒 菲利普 5 Vernazza 彼得罗 5 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2692 - 6699 Risch 洛伦兹 3 4 12 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0784 - 3276 Kahlert 基督教R。 5 13 刘 多年来 1 Landesspital列支敦士登 Heiligkreuz 9490年瓦杜兹 列支敦斯登 2 中心实验室 Kantonsspital格劳宾登 Loesstrasse 170 7000年随处可见 瑞士 ksgr.ch 3 Labormedizinisches协会Risch博士 Wuhrstrasse 14 9490年瓦杜兹 列支敦斯登 4 私立大学im Furstentum列支敦士登 Dorfstrasse 9495年Triesen 列支敦斯登 ufl.li 5 传染病和医院流行病学 州医院的圣加伦 Rohrschacherstrasse 95 9007年圣加伦 瑞士 kssg.ch 6 Labormedizinisches协会Risch博士 Waldeggstrasse 37 3097年金正哲在 瑞士 7 先涛公司药物di laboratorio Risch博士 通过Arbostra 2 6963年Pregassona 瑞士 8 Clm博士Risch弧lemanique SA Chemin de l 'Esparcette 10 1023年Crissier 瑞士 9 传染病部门的 Kantonsspital格劳宾登 Loesstrasse 170 7000年随处可见 瑞士 ksgr.ch 10 Blutspendedienst格劳宾登 Loesstrasse 170 7000年随处可见 瑞士 11 医学和Pathobiochemistry研究所的实验室 分子诊断 菲利普斯马尔堡大学 吉森和马尔堡大学医院 Baldingerstraße 35043年马尔堡 德国 ukgm.de 12 检验医学中心 大学临床化学研究所 伯尔尼大学 伯尔尼 瑞士 unibe.ch 13 传染病和医院流行病学 儿童医院的东方的瑞士 Claudiusstrasse 6 9006年圣加伦 瑞士 2021年 18 1 2021年 2021年 20. 7 2020年 3 11 2020年 24 12 2020年 18 1 2021年 2021年 版权©2021 Myriam c·韦伯et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

一些测试基于化学发光免疫测定技术可用来测试SARS-CoV-2抗体。目前血清学试验数据不足性能超过35天后症状发作。我们旨在评估SARS-CoV-2抗体测试三个广泛使用的平台。一个化学发光微粒免疫测定(CMIA;美国雅培诊断)、发光免疫测定(LIA;Diasorin、意大利)和电化学发光免疫分析法(ECLIA;瑞士罗氏诊断)进行调查。在多组的一项研究中,敏感性评估与确认SARS-CoV-2组参与者( n = 145年 ),而特异性确定在两组的参与者没有COVID-19的证据(即。、健康献血者, n = 191年 卫生保健工作者, n = 1002年 )。接受者操作特征(ROC)曲线,多级似然比(LR),正(PPV)和负(NPV)预测值为特征。最后,分析特异性特征在样本的证据eb病毒(EBV) ( n = 9 )、巨细胞病毒(CMV) ( n = 7 ),流行感冒冠状病毒感染( n = 12 当前SARS-CoV-2大流行之前)。在所有三个化验诊断准确性相当(AUC 0.98)。使用制造商的否决,敏感性90%,95%置信区间(84、94)(LIA), 93% (88、96) (CMIA)和96% (91、98)(ECLIA)。特异性为99.5% [98.9,99.8](CMIA), [99.3, 99.9] (LIA), 99.7%和99.9% [99.5,99.98](ECLIA)。LR在一半的制造商的否决是60 (CMIA), 82 (LIA)和575年(ECLIA)积极和0.043 (CMIA)和0.035 (LIA ECLIA)负面结果。PPV ECLIA有更高比CMIA和投资局在低概率进行预测。没有观察到干涉EBV或巨细胞病毒感染,而地方性冠状病毒在某些情况下在LIA和/或CMIA提供信号。虽然诊断精度的三个调查化验是类似的,他们的表现在低流行率的设置是不同的。引入灰色地带在一半的制造商的否决建议,特别是对正交测试方法使用第二个试验确认。

 瑞士Nationalfonds苏珥Forderung der Wissenschaftlichen大幅减退 196544年 1。介绍

COVID-19是最近新兴SARS-CoV-2感染病毒引起的流行性疾病。虽然关于其发病率上也有相当大的差异,住院率、发病率、病死率之间的不同国家,疾病控制目前一致通过严格的预防措施,如社会距离,戴口罩,洗手,接触者追踪和检测、检疫、隔离( 1]。而急性疾病的诊断在医学实验室最重要的是依赖于rt - pcr检测,专门针对病毒蛋白抗体的血清学测试SARS-CoV2日益进入公共卫生部门和医疗机构的重点 2- - - - - - 8]。COVID-19临床表现的严重程度已被证明是异构的,以及在临床症状和体征( 9]。大部分病人只有最小的症状或甚至无症状 10]。目前还没有疫苗可用,和因果疗法是非常有限的 11]。几个国家显示成功封闭与严厉措施COVID-19流感大流行的发展,有必要逐步取消这些措施可能重新建立“正常”的社会和经济环境 12, 13]。指导这些行动扭转社会经济封锁,知识的流行COVID-19是必要的( 14]。由于大部分患者疑似感染COVID-19不是可以用rt - pcr在急性期,血清学测试可能获得越来越重要的回顾性澄清临床症状( 15]。

血清学检查允许我们估计个体的比例已经感染了COVID-19,总人口中,在医疗场所设置,或在工作场所一般设置( 16, 17]。它促进接触者追踪和监测和协助个人识别容易感染COVID-19 [ 2, 18, 19]。此外,个人有联系确认COVID-19病人可能感兴趣决定是否开发SARS-CoV-2特定的抗体,如果他们还没有访问测试。此外,血清学测试让我们澄清临床病例中,rt - pcr检测是负面尽管预发性高的存在COVID-19 [ 20., 21]。这样的假阴性rt - pcr已报告的情况下,可能是因为不当收集技术,病毒载量低于试验的检测极限,或减少上呼吸道病毒的脱落 22- - - - - - 25]。最后,特定抗体的作用而言,随着时间的推移,防止再感染和持久性目前没有充分定义的。

在大流行开始时,侧流试验主要是用来执行血清学SARS-CoV2测试( 26]。然而,其中的一些测试已经批评了可怜的敏感性和特异性( 27]。可怜的特异性被怀疑与抗体反应发生由于大流行冠状病毒引起普通感冒(即。hcov - 229 e, -NL63 -OC43和-HKU1) ( 28]。这些抗体交叉反应,但是,实际上显示中和活动对SARS-CoV-2 [ 29日]。抗体反应以来SARS-CoV-2感染需要2到4周发展,可能出现假阴性抗体测试由于时间不足出现临床症状和时间之间的血液抽样或不敏感测量技术需要大量的抗体为阳性结果( 6, 12]。目前,尚不清楚抗体滴度持续多长时间。科克伦最近的一份研究报告指出,目前没有足够的研究可用于抗体测试35天后症状出现的 30.]。

而ELISA测试可用相对较早在大流行期间,这些测试相对稀缺的供应 31日, 32]。直到最近,化验使用化学发光(CLIA)可用,只有几个验证迄今为止公布的数据( 33, 34]。这些化验大量可用,可以在高通量分析设置。不同的分析是针对不同的特定抗原,即。,的internal nucleocapsid (N) antigen or the surface spike protein (S1 or S1/S2) [ 27]。并不是所有SARS-CoV2中和抗体展览属性。然而,它已经表明,核衣壳抗原抗体和受体结合域(RBD)的突起蛋白有高度相关病毒中和效价( 7]。

正面和负面的结果的预测价值取决于预发性COVID-19存在的疾病。在低流行率设置(< 5%血清阳性),阳性预测值极度依赖于特异性( 35]。自从SARS-CoV2特异性抗体测试一直争论的话题,假阳性结果可能发生在低流行率设置( 36]。假阳性化验结果尤其低流行率设置的问题,因为这些可能会导致个人成一种虚假的安全感,增加感染的风险COVID-19疾病通过不安全的行为 13]。

我们旨在调查新发布的诊断特异性和灵敏度化学发光免疫测定(clia)。我们调查这些化验格式在一群证实COVID-19病人评估诊断敏感性。随后,我们评估这些测试的诊断特异性的卫生保健工作者和一群健康献血者。最后,我们评估的分析特异性不同的化验样本收集COVID-19流行前,它可能包含交叉反应的抗体。在一个模型中,我们最终确定诊断特征相关的正面和负面的预测值根据预发性有COVID-19的个人历史。

 2。方法 2.1。研究背景和研究人口

这是一个诊断测试用于研究SARS-CoV-2抗体的检测在个人来自瑞士和列支敦士登。匿名样本来自四个不同类型的三clia患者进行调查。第一组患者回顾性组装来自列支敦士登和瑞士病人自己的实验室评估送到labormedizinisches协会Risch博士在瓦杜兹(列支敦士登)和布赫(瑞士)和由COVID-19患者(主要是门诊病人)的血清后画COVID-19疾病之间的rt - pcr证实了3月2日和4月23日,2020 ( n = 145年 )。这一组是用于测定灵敏度。rt - pcr的方法测量进行了报道其他地方( 37]。病人从列支敦士登前瞻性和连续登记在一个国家COVID-19队列,而瑞士病人由一个回顾性组装便利样本,都详细的引用( 37, 38]。第二群人前瞻性连续组装和由健康献血者的Blutspendedienst格劳宾登没有临床怀疑COVID-19 SARS-CoV2抗体测试提供的血从4月15日至5月4日,2020 ( n = 191年 )。除了完成献血的正常标准,这些献血者专门回应他们没有有流感样症状或接触一个已知COVID-19病人在过去14天。第三组是前瞻性研究环境内组装Kantonsspital圣加伦和由卫生保健工作者提供血液样本检测SARS-CoV2抗体之间的3月19日和4月3日,2020 ( n = 1002年 )所描述的其他地方 39]。住院在这个地区在2020年4月的第二周达到高峰。献血者和医务工作者被用来确定特异性。因为这两组没有可用的rt - pcr检测,样品的至少两三个化学发光分析正被排除在这一分析,假设这些人有神秘SARS-CoV-2感染。这样一个正交测试方法SARS-CoV-2抗体一直报有很高的阳性预测值COVID-19,因此适合于可靠地排除个人与最近COVID-19感染( 40- - - - - - 42]。排除10血清反应阳性的个体特点的详细的其他地方(比如卫生保健工作者。6个人都三个检测阳性,3 CMIA和ECLIA积极,人CMIA LIA积极)[ 39),而4个人被排除在外的献血者(个人用积极SARS-CoV-2 rt - pcr结果采样前24天,三个无症状的个体)。在排除献血者,所有三个化学发光检测呈阳性。第四组的样本包括历史样本送往labormedizinisches协会Risch博士在书(瑞士),已知一个活跃的或重新激活特定的病毒性疾病(EBV巴尔病毒, n = 9 ;巨细胞病毒、巨细胞病毒、 米 = 7 ;其他普通感冒冠状病毒:HKU1 NL63 OC43, 229 e, n = 12 )去探索任何大导致SARS-CoV2血清学假阳性结果。冠状病毒病流行在2019年被诊断10例,1例于2020年1月,2020年2月中旬,1例,8天前在瑞士COVID-19的首例报道。最后的冠状病毒流行疾病患者的血清样本收集3月2日,2020年,第一例后7天在瑞士被确认。活跃的患者样本EBV (VCA IgM阳性,EBNA免疫球蛋白g -)以及活跃或重新激活巨细胞病毒感染(免疫球蛋白阳性,IgM阳性)都是在2019年,即之前,COVID-19首次诊断在瑞士和列支敦士登。研究协议被苏黎世州的伦理委员会(求解要求- 20 - 00587)和瑞士东部(公司EKOS;求解Nr,要求的是2020 - 00502和2020 - 00586年)。而队列与医务工作者提供书面知情同意,知情同意执行匿名样品实验室分析在其他三组被放弃。这项研究是考虑到标准指南( 43]。

 2.2。数据收集和测量

对于每个血清样本,年龄和性别的个体,临床类型,首先积极的rt - pcr后的天数是(如果适用的话)。血清用于测试都是新鲜或储存在-25°C不到18个月。抗体检测在诊断平台:COBAS 6000(罗氏诊断、Rotkreuz、瑞士),阿博特建筑师i2000(瑞士雅培诊断巴尔),和联络XL (Diasorin、卢塞恩、瑞士)。罗氏诊断试验(Elecsys®Anti-SARS-CoV-2;ECLIA)采用重组工程核衣壳抗原检测的免疫球蛋白。雅培诊断的分子目标试验(SARS-CoV-2免疫球蛋白;CMIA)也是核衣壳抗原,措施具体的免疫球蛋白的水平。Diasorin试验(联络®SARS-CoV-2 S1 / S2免疫球蛋白;LIA)措施具体针对S1 / S2抗原的免疫球蛋白。进一步阐明任何抗体交叉反应的影响与EBV 3化学发光检测样品,巨细胞病毒,或冠状病毒流行后,我们也使用Euroimmun SARS-CoV-2 ELISA (Euroimmun、卢塞恩、瑞士)来测量特定的免疫球蛋白和IgA DSX仪器(丹尼克斯技术、Denkendorf德国)。 The coefficients of variation (CV’s) of the employed methods in our hands were 2.7% for ECLIA, 3.6% for CMIA, 5.4% for LIA, 4.6% for IgG ELISA, and 3.6% for IgA ELISA.

 2.3。统计方法

特异性决定的样本来自献血者和卫生保健工作者。不同的敏感性分析是评估患者组的rt - pcr证实COVID-19疾病。制造商提供的以下的否决了:a 细胞色素氧化酶 减少 − 从 指数 > 0.9 ECLIA, 年代 / C 价值 灭绝 的 的 病人 样本 划分 通过 的 灭绝 的 的 校准器 > 12 对于小冰期, 年代 / C 价值 ≥ 1。4 CMIA, S / C值≥1.1的ELISA。我们还应用替代的否决(一半和双重的制造商的否决),为了更好地理解信号强度之间的关系和相关的诊断特征。阳性和阴性似然比(LR)计算不同截止水平( 44]。对于LR的解释,这是一般承认 + LR > 10 以及一个 - - - - - - LR < 0.1 产生大而经常决定性的变化从预备考试测验后的概率。+ LR 5和10之间以及LR在0.1和0.2之间产生温和的转变从预备考试测验后的概率,而一个+ 2和5之间的LR和LR从0.2到0.5生成小但有时重要的变化从预备考试测验后的概率( 44]。接受者操作特征(ROC)曲线与曲线下的面积(auc)作为诊断准确性的指标计算。不同参数的auc被汉利的方法相比,麦克尼尔。阳性和阴性预测值为每个使用化验然后绘制预发性的函数,如前所述[ 45]。连续变量作为中位数和四分位范围(差),而比例给出百分比在95%置信区间(CIs)。这两种方法之间的协议是由科恩kappa评估。变量之间的关系和斯皮尔曼等级相关的计算。 p 值 < 0.05 被认为是具有统计学意义。Medcalc版本18.11.3 (Mariakerke、比利时)和Microsoft Excel 2016美索(16.0.8431.2046)(美国西雅图微软公司)被用于统计和图形计算。

 3所示。结果 3.1。基线特征

rt - pcr证实COVID-19患者的组织包括145人的平均年龄46年(差[30日,58]年),和79的病人,即。,48% (95% CI(40岁,56)),是女性。后血清被47位差值((40岁,54);最小21岁,最大66)天之后第一次表示怀疑COVID-19。献血者有44年的年龄中位数差(28日,53),和90年的191个捐助者。,47%(95%可信区间[40岁,54])是女性。群医务工作者的平均年龄是38年(差[30日49])和753年(75.1%,95%置信区间CI[72.4, 77.7])是女性。之前的队列与EBV、巨细胞病毒或冠状病毒流行的平均年龄31年(差[16,60]),17/30(57%,95%置信区间CI[73])是女性。血清样本流行冠状病毒引起的感冒患者的样本中位数94(差[30235])天后诊断。如数据所示 1(一)- - - - - - 1 (c),抗体滴度没有COVID-19 COVID-19病人与个人之间是不同的。3种不同之间的相关性分析是非常重要的( p < 0.0001 )。协议的方法,当我们使用制造商的否决了kappa值0.92 CMIA和小冰期,0.96 CMIA和ECLIA之间和0.94 LIA和ECLIA之间。COVID-19患者中,有一个重要的反关联天后CMIA rt - pcr和S / C ( r = − 0.25 , p = 0.003 ),但不是在LIA或ECLIA。

SARS-CoV-2抗体滴度的三种不同的化学发光分析在个人,没有COVID-19:(一)CMIA, (b)小冰期,ECLIA (c)。 COVID − 19 = 0 :个人没有COVID-19的证据; COVID − 19 = 1 患者:rt - pcr证实COVID-19。

 3.2。在制造商的诊断特异性和敏感性的否决

看着特异性不同的化验时内的制造商提供的否决没有COVID-19群献血者和卫生保健工作者,观察以下特点:特异性99.5%(95%可信区间(98.9,99.8),即1187/1193的人;3从献血者假阳性,假阳性CMIA从医务工作者),特异性99.7%(95%可信区间(99.3,99,9),即1190/1193的人;1从献血者假阳性,2假阳性为利比亚投资局从医务工作者),特异性和99.91%(95%可信区间(99.5,99.98),即1192/1193的人;1假阳性ECLIA从医务工作者)。参与者之间没有重叠与假阳性结果在三个化验。各自的敏感性分别为93% (95% CI(88、96),即,CMIA 135/145), 90%(95%可信区间(84、94),即,130/145) for the LIA, and 96% (95% CI [91,98], i.e., 139/145) for the ECLIA. When performing ROC analysis on all COVID-19 cases and healthy controls, the AUCs of the different assays in detecting COVID-19 disease were 0.984 (95% CI [0.976,0.99]) for CMIA and 0.982 (95% CI [0.974,0.989]) for both the LIA and the ECLIA (curves not shown). There were no significant differences between the AUCs of the three assays.

 3.3。多级可能性比率

然后我们计算多级可能性比率在制造商的截止水平以及在制造商的一半和双截止的水平,即。的S / C 0.7, 1.4,和2.8 CMIA,分别6 S / C, 12日和24日利比亚投资局,COI 0.5, ECLIA 1和2。表 1说明了不同的正(+ LR)和阴性似然比(LR)。对于LR的诊断价值,研究血清学测试可以考虑提供有意义的诊断特点。值得注意的是,临床特点已经有意义在截止水平低于推荐的制造商。

多级可能性比率以及敏感性和特异性给出的不同在不同的截止测试级别(制造商的碎屑和双半制造商的否决)在诊断或排除COVID-19裁决。+ LR、阳性似然比;lr -似然比。CMIA,化学发光微粒免疫测定;小冰期,发光免疫测定;ECLIA,电化学发光免疫分析法;Sens、敏感性;规范,特异性;CI,置信区间。

+ LR截止/ 2 lr在截止/ 2 + LR在截止 lr在截止 + LR 2 x截止 lr在2 x截止
(规范[95%可信区间]) (Sens[95%可信区间]) (规范[95%可信区间]) (Sens[95%可信区间]) (规范,95% CI) (Sens, 95% CI)
CMIA 60 0.043 374年 0.056 485年 0.18
(98.4 [97.5,99.0]) (95.8 [91.0—-98.4]) (99.8 [99.3,99.9]) (94.4 [89.2,97.5]) (99.8 [99.4,100]) (81.7 [74.3,87.7])
投资局 82年 0.035 351年 0.12 1027年 0.14
(98.8 [98.0,99.4]) (96.5 [92.1,98.9]) (99.8 [99.3—99.9]) (88年2 [81.8,93.0]) (100 [99.7,100]) (86.1 [79.4—91.3])
ECLIA 575年 0.035 958年 0.042 > 958 0.042
(99.8 [99.4,100]) (96.5 [92.1,98.9]) (99.9 [99.5,100]) (95.8 [91.2,98.5]) (100 [99.7,100]) (95.8 [91.2,98.5])
3.4。操作测试特征

,阳性预测值(ppv)三种不同的碎屑(制造商的碎屑以及双半制造商的截止值)数据所示 2(一个)(CMIA), 2 (b)(LIA), 2 (c)(ECLIA)。可以看出ECLIA,特别是在低预发性设置,由于高特异性PPV略高于其他化验:在制造商的截止,PPV为97% 3%的预发性,而在一半的制造商的截止,PPV 3%的预发性为95%。PPV为利比亚投资局,5%的概率进行预测是95%,而相同的PPV一半的制造商的截止的预发性实现了18%。PPV在制造商的截止的两倍,95%的利比亚投资局的预发性实现了2%。最后,CMIA,制造商的截止,95%的PPV的预发性达到5%,而在一半的制造商的截止,相同的PPV被认为在23%的概率进行预测。在双制造商的截止,CMIA PPV为95%的预发性4%。

阳性预测值(ppv) SARS-CoV-2抗体滴度在三个不同的碎屑(制造商的碎屑和双半制造商的否决)在整个范围的可能的概率进行预测。评估了三种不同的化学发光分析:(一)CMIA小冰期,(b)和(c) ECLIA。

关于阴性预测值(npv);图 3),ECLIA由于灵敏度最高的净现值的99%到26%的预发性制造商的截止。在制造商的截止的一半,99%的NPV的预发性30%。利比亚投资局,NPV在制造商的截止在99%概率进行预测的11%,而在一半的制造商的截止,NPV为99%到30%的预发性。CMIA, NPV在制造商的截止为99%到21%的预发性,而在一半的截止,NPV为99%的预发性26%。

阴性预测值(npv) SARS-CoV-2抗体滴度在三个不同的碎屑(制造商的碎屑和双半制造商的否决)在整个范围的可能的概率进行预测。评估了三种不同的化学发光分析:(一)CMIA小冰期,(b)和(c) ECLIA。

 3.5。分析特异性

所有的化验显示,从患者血清活跃EBV阳性抗体或巨细胞病毒疾病。后的血清流行冠状病毒感染,4感染了RC229E RCNL63感染3例,2感染了RCHKU1, 2有感染RCOC43,和一个病人都RC229E RCNL63。没有一个病人显示抗体ECLIA积极性。在三个患者感染后不同的冠状病毒,CMIA显示的S / C结果0.4(感染RCHKU1;SARS-CoV-2 ELISA免疫球蛋白0.1;IgA - 0.3), 0.5 (RCOC43感染;SARS-CoV-2 ELISA免疫球蛋白0.1;IgA 0.1),和0.1(感染RC229E;SARS-CoV-2 ELISA免疫球蛋白0.7;IgA 4.1),而另一个样品没有透露探测信号。 The sample of a patient with RCOC43 infection with a detectable CMIA signal also had a detectable LIA signal of 6.1, whereas all other samples had unmeasurable signals. Altogether, even if SARS-CoV-2 antibody titers following endemic coronavirus infections were below the manufacturers’ cut-offs for positivity, 3 samples exhibited detectable antibodies in the CMIA assay, one of which was also in the LIA assay.

 4所示。讨论

本研究调查分析(分析特异性),诊断(诊断敏感性和特异性),和操作特征(似然比率,预测值)三个高度自动化化验SARS-CoV-2抗体的检测。这些特征进行调查后PCR-positivity 47天后的中位数。虽然三个测试格式显示类似的诊断准确性,测试性能不同的关于积极的预测值低流行率设置。最后,调查测试没有显示干扰两个常见的感染,即。,巴尔病毒和巨细胞病毒。然而,大在某些患者证明之前由地方性冠状病毒感染两三个分析测试。

抗体COVID-19疾病发展的时机是至关重要的。长和他的同事证明,免疫球蛋白或IgM可以检测到在大约60%的患者在出现症状后几天5 - 7,在12 - 14天后95%的患者和100%的患者在17至19天( 6]。Tang和他的同事们展示了一种血清转化CMIA率为93.8%和89.4%,ECLIA 14天出现症状后,后来( 46, 47]。系统回顾由Cochrane协作有关抗体测试诊断的有效性现在或过去感染SARS-CoV-2表示,有太少的研究可用于评估测试的灵敏度在出现症状后35天( 30.]。目前的研究,平均47天后表示COVID-19疾病症状,因此填充一个重要缺口。

实验室结果解释结合概率进行预测和诊断特征获得正面和负面预测值根据贝叶斯定理 48]。我们所知,没有临床评分可以预测COVID-19的预发性仅基于临床症状和历史没有任何实验室或成像结果( 49]。这样的分数根据临床历史将改善COVID-19血清学结果的解释,尤其是在回顾性环境,准确的实验室结果不可用,因为没有血。然而,有几个其他代理来评估概率进行预测。在瑞士和列支敦士登设置,一些情况可以描述,患者的风险合同COVID-19可以量化 37]:32%的家庭接触者中,13%的密切的工作联系,和12 - 25%的患者 发烧 > 38 ° C 和呼吸道症状。了解该地区的时间和地区seroprevalence还允许一个近似的预发性甚至不知道一个特定的病人的临床症状 50]。

预测的值不仅在预发性,也取决于测试的敏感性和特异性在给定的截止。使用制造商的负面结果否决了NPV 99%的可能性进行预测的11%至26%。在一半的制造商的截止,过去COVID-19可以排除概率的99%到26%的预发性(CMIA)到30% (LIA ECLIA)。这些概率进行预测在有症状的个体中所扮演的这些观察到的范围。因此,血清学在患者临床症状前三个或更多周抽血制造商和修改制造商一起否决排除COVID-19疾病可以被认为是安全的。然而,血清学nonresponders可能发生频率约为3%,可能会被忽视。假阴性的结果,如果他们发生在较低的频率,可以被认为是次要的,因为他们是不会改变一个人的行为,以应对潜在的损害。

PPV有关,这是一个积极的结果的概率表明过去感染SARS-CoV-2 ECLIA与制造商以低预备考试截止提供最好的操作特征 概率 ≤ 5 % 。 在这个试验,PPV预发性为97%,3%,引发了一个问题,是否积极ECLIA结果应经正交试验方法( 40, 51, 52]。当以95%可信区间的下限的特异性,即。,99。5%,的PPV at 1% pretest probability is 66%, and 91% at 5% pretest probability. We therefore recommend continuing with the confirmation of positive ECLIA results with a second assay [ 40]。我们的数据也显示,制造商的否决,CMIA和LIA需要确认测试预发性较低(< 5%)的设置。否则,假阳性结果的风险大于5%。假阳性结果的问题是,他们可以改变个人的行为,他们将不遵守卫生和距离措施后(false)阳性结果被披露。这使得个人患COVID-19萎缩,其潜在的灾难性的后果( 13]。医学实验室因此有很大的责任为病人和他们的医生提供有意义的结果。

常见的推荐比例状态可能性 + LR > 10 和 − LR < 0.1 从预备考试测验后的概率(生成有意义的变化 44]。我们的研究表明,所有三个化验提供有意义的信息,即使是在制造商的截止值的一半。数据对NPV说明概率进行预测,以一半的制造商截止为决定限制仍然安全地排除COVID-19:截止至一半的制造商截止将正确地检测到98.9%(95%可信区间[98.1,99.4])(13/1193)CMIA COVID-19-negative病例。各自的比例是相似的利比亚投资局(98.8%,95%置信区间(98,99.3),14/1193)和ECLIA(99.7%, 95%置信区间[99.3,99.9],3/1193)。为排除COVID-19、修改决定限制因此看起来合适。

看着预发性之间的关系和PPV截止一半的制造商的截止说明了这样一个截止不可靠地诊断过去COVID-19低检测概率的设置。然而,使用正交测试方法推荐的美国食品和药物管理局( 41),即。,an ECLIA result of 0.6 together with an LIA result of 6.1, would lead to a PPV of 99.1% at a pretest probability of 1%. A similar result would be achieved with a CMIA result of 0.7 together with an LIA result of 6.1, which at a pretest probability of 2% results in a PPV of 99%. This example illustrates that the introduction of gray zones should be considered not only for ELISA but also for chemiluminescence immunoassays when offering SARS-CoV-2 testing to clinicians and public health professionals [ 53]。

我们发现了一些之前患者大流行冠状病毒引发了一个问题,是否这一发现代表分析大或反映了最近流行可交叉反应的免疫授予冠状病毒疾病。我们没有进行中和化验澄清这个问题。然而,吴和他的同事报道,病人血清从人类冠状病毒不定地反应与SARS-CoV-2 S-antigen和核衣壳抗原,但不是与S1亚单位( 29日]。这些病人血清中和展出活动对SARS-CoV-2年代pseudotypes根据水平的SARS-CoV-2 S-binding免疫球蛋白和效率可比COVID-19病人的血清( 29日]。在我们的研究中,我们有一个案例,LIA信号(针对S1-S2抗原)和CMIA信号(针对核衣壳抗原)没有信号的免疫球蛋白g ELISA(针对S1)。这个病人他RCOC43感染后血清拍摄于2019年9月2019年1月被诊断出。我们确信,识别患者冠状病毒流行与潜在中和大在未来将越来越重要。而CMIA和LIA可以识别这些人发挥作用,ECLIA预计不会进一步在这方面,没有一个流行患者冠状病毒有可衡量的抗体反应。卫生保健工作者的测量以及献血者表明这些星座并不经常发生:1147/1193(即。,96.1(95%可信区间[94.9,97.1]))在利比亚投资局不可测的抗体滴度,而这个频率(即相当于921/1193。,77.2% (95% CI [74.7, 79.5])) CMIA。

我们的研究有优势和局限性。力量是特异性评估在一大群1193人没有COVID-19的证据。这种方法提供了可能性与相对狭窄的置信区间描述特异性。进一步的优势在于我们调查一些潜在的临床决策的否决。这项研究的一个限制是,样本用于评价特异性是从现代不是prepandemic参与者选出来的。两个积极的血清学结果正交测试方法不能提供100%肯定,任何剩余的假阳性是真正的假阳性。然而,我们证明的组合两个积极的结果与化学发光检测具有极高的阳性预测值即使在低概率进行预测,与已知的方法从分子( 42]。此外,包含索引的血清学测试作为参考标准的一部分,没有疾病的定义带有偏见的结果的风险。在低概率进行预测,这种偏见可能会产生相当大的影响积极的预测值。有几个因素减轻这样的误解:(a)在最初的积极成果,利用正交试验方法(b)的事实,即使是在第一波COVID-19, COVID-19流行在欧洲的一些地区已经超过10%,不能被视为低( 50]。我们研究当代的特异性识别样本相媲美prepandemic样本(类似的研究 54]。这项研究最终是有限的,我们没有一个完整的临床描述COVID-19患者纳入本研究,和病人住院由于COVID-19 COVID-19代表少数的病人。然而,由于大部分患者进行血清学将来自门诊,我们相信这个事实实际上加强了我们的发现。总之,我们认为限制不要否定我们的发现。

总之,我们评估病人的血清学的平均47天第一次演讲后疑似COVID-19感染流感大流行期间,选择个人没有COVID-19。我们发现,诊断精度的三个调查化验是可比的。化验的否决没有设计正交试验。引入灰色地带在制造商的否决建议的一半。这些分化的否决将允许安全排除或在过去的COVID-19感染。这种方法会让我们更适当地选择样本进行进一步的测试在一个独立的分析正交测试算法。我们建议我们的发现被复制在其他人群。

 数据可用性

使用的数据来支持这项研究的发现将可从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。资助者没有作用的设计研究;在收集、分析、解释数据;写的手稿;或决定发布结果。

 作者的贡献

Myriam韦伯负责概念化、方法形式分析,原创作品。马丁Risch负责概念化、方法形式分析,原创作品。莎拉希尔负责数据管理、验证和资源。克里斯汀•Grossmann负责资源。Susanne Nigg负责资源。克里斯汀•娜迪亚Wohlwend负责调查、验证和资源。托马斯肺负责验证和资源。多萝西娅Hillmann负责调查、验证项目管理和资源。迈克尔Ritzler负责资源。弗朗西斯卡费拉拉负责资源。 Susanna Bigler was responsible for validation and resources. Konrad Egli was responsible for validation, resources. Thomas Bodmer was responsible for validation and resources. Mauro Imperiali was responsible for validation and resources. Yacir Salimi was responsible for validation and resources. Felix Fleisch was responsible for resources. Alexia Cusini was responsible for resources. Sonja Heer was responsible for resources. Harald Renz was responsible for conceptualization. Matthias Paprotny was responsible for supervision, resources, and writing—original draft. Philipp Kohler was responsible for validation and writing—original draft. Pietro Vernazza was responsible for conceptualization, funding acquisition, and writing—original draft. Lorenz Risch was responsible for conceptualization, methodology, funding acquisition, supervision, resources, and writing—original draft. Christian R. Kahlert was responsible for conceptualization, methodology supervision, resources, and writing—original draft. All authors were responsible for writing—reviewing and editing. Myriam C. Weber and Martin Risch contributed equally to this manuscript.

 确认

该研究项目是由政府资助的列支敦士登公国和瑞士国家科学基金会(196544年项目ID)。的帮助下,托尼Schonenberger和沃尔特Frehner识别样品承认。

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