DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2021/5566826 5566826 研究文章 中性粒细胞胞外陷阱在致命COVID-19-Associated肺损伤 Obermayer 阿斯特丽德 1 雅克布 Lisa-Maria 1 Haslbauer 茉莉花D。 2 事 马蒂亚斯。 2 Tzankov 亚历山大• 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2907 - 5191 Stoiber 沃尔特 1 Pichler 罗伯特。 1 美国生物科学 萨尔斯堡大学 Hellbrunnerstrasse 34 5020年萨尔茨堡 奥地利 uni-salzburg.at 2 病理学和医学遗传学研究所 巴塞尔大学医院 Schonbeinstrasse 40 4031年巴塞尔协议 瑞士 unispital-basel.ch 2021年 2 8 2021年 2021年 22 1 2021年 13 5 2021年 5 6 2021年 2 8 2021年 2021年 版权©2021阿斯特丽德Obermayer et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

过量的形成中性粒细胞胞外陷阱(网),以前是密切相关的细胞因子风暴和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与普遍的内皮功能障碍和血栓形成,被假定是一个核心因素影响的病理生理学和临床表现严重COVID-19。越来越多的血清学和形态学的证据增加了这样的假设,也关于潜在的治疗方案。在这项研究中,我们用免疫组织化学和组织化学跟踪网及其分子标记在尸检肺组织从7 COVID-19病人。量化的关键immunomorphological功能启用与non-COVID-19弥漫性肺泡损伤。我们的结果加强和扩展最新发现,确认网在严重损坏COVID-19肺组织大量存在,特别是在协会的microthrombi肺泡毛细血管。此外,我们提供的证据表明,低密度的中性粒细胞(LDNs),尤其容易NETosis,大大有助于COVID-19-associated一般肺损伤和血管堵塞。

 Botnar儿童健康研究中心 1。介绍

自首次出版报告COVID-19临床特征(例如,( 1]),有累积的证据表明,临界情况下可以大大加剧了中性粒细胞胞外的tissue-damaging影响DNA陷阱(网) 2]。可能与细胞激素风暴( 3- - - - - - 5),危重COVID-19患者显示先前开发的条件都被认定为与NETosis密切相关(主题引入的巴恩斯et al。 6]和Mozzini Girelli [ 7])等严重的组织损伤、凝血障碍和屏障功能障碍的肺 8]。大量释放促炎肽引起细胞因子风暴,见COVID-19 [ 9),长期以来一直被视为强有力的电感NETosis(例如, 10])。

目前的证据表明,严重COVID-19是一个特定的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)表型经常显示弥漫性肺泡损伤(爸爸)和呈现与内皮功能障碍和hypercoagulable状态( 11- - - - - - 22]。先前的研究已经划定网的核心作用在ARDS的肺泡和血管损伤和其他炎症性肺疾病的其它病因( 23, 24和血管内凝血及血栓形成 25- - - - - - 35),表示一个可能的病理生理联系NETosis和ARDS。

ARDS的各种病因之前被证明是伴随着升高血清水平的肺动脉栓塞( 36),然而比COVID-19大大减少明显,和游离DNA ( 35),都是与NETosis密切相关(例如,[ 37])。潜在的系统性NETosis与内皮功能障碍之间的关系导致微血管凝固在COVID-19因此高度可能的。符合这一点,COVID-19血清被发现含有丰富NETosis标记如DNA,游离髓过氧化酶(MPO),相关的DNA,和citrullinated组蛋白H3 (citH3),连同水平升高的急性期c反应蛋白(CRP)和肺动脉栓塞( 38, 39]。初始免疫组织化学数据进一步证实NETosis在COVID-19-associated肺损伤和血栓栓塞并发症中的作用[ 40- - - - - - 42]。基于这一证据,网的潜在影响力的作用及其副产品COVID-19发病机理和结果现在迅速获得认可和也被认为是治疗方法等COVID-19 anti-IL6和IL26治疗(例如, 5, 43- - - - - - 45])。

本研究打算加强和扩展上述发现。我们使用immunolabeling一起跟踪NET-forming细胞组织化学染色,蚊帐,分子标记在尸检肺组织七COVID-19病人。Stereological点估算是用来量化citH3 +网和citH3 +中性粒细胞在这些组织中,也使和标本NETosis水平相比non-COVID-19爸爸细菌性肺炎,肺和健康控制。

 2。材料和方法

研究所的所有尸体解剖进行病理学、瑞士巴塞尔大学医院根据之前划定安全协议( 18]。COVID-19灌注肺气管磷酸盐4%福尔马林(72小时。在室温下),切成0.5 - 1厘米旁矢状面的片。提取样品进行组织学分析每个叶的边缘和中心,随后脱水和嵌入在石蜡。目前的调查进行的组织macroarray七样本选自叶特征明显的优越COVID-19病人(病人1到7号的群表示“状态”等。 18雄性雌性),2和5,68 - 96岁;表 1)。组织macroarray被解剖构造的等边三角形(即0.5厘米的碎片。,0.108厘米2)从石蜡包埋的肺部组织包含的典型后遗症COVID-19和转移这些块碎片给接收者,在某种程度上类似于被Battifora [ 46]。骨盆韧带组织微阵列核1毫米直径的患者,死于肺炎和ARDS比COVID-19由于其他原因,被用于定量评价citH3 +网和中性粒细胞。这些参考样本包括5例细菌( 链球菌引起的肺炎)肺炎 47)和5例non-COVID-19-related爸爸( 48),以及5参考控制肺部没有病理学。

病人数据。

参数 价值
一般
性别:男/女比例 5:2
年龄(年),意味着(范围) 78年(66 - 96)
住院时间,意味着(范围) 5.1 (3 - 9)
例ICU住院(%) 2 (29)
并发症, n (%)
高血压 7 (100)
冠状动脉疾病 5 (71)
吸烟者 4 (57)
BMI(公斤/米2(范围) 30日(23-44)
超重/肥胖(1/2/3级) ∗ 4/0/1/1 (57/0/14/14)
糖尿病,2型 3 (43)
慢性阻塞性肺疾病(COPD) 1 (14)
恶性肿瘤 2 (29)
最初的临床表现, n(%)
咳嗽 5 (71)
发烧 4 (57)
呼吸困难或呼吸急促 3 (43)
腹泻 1 (14)
急性或acute-on-chronic肾脏损伤 2 (29)
去年出口之前实验室的发现
CRP(毫克/升)(范围) 262.4 (82.1 - -512.3)
LDH (< 135 U / l)(范围) 605.1 (236 - 1605)
血红蛋白(120 - 180 g / l)(范围) 108.3 (73 - 132)
贫血, n (%) 6/7 (86)
白细胞总数( 3所示。5 − 10.0 × 10 - - - - - - 9 / l (范围) 10.8 (1.75 - -27.08)
中性粒细胞( 2。0 − 8.0 × 10 - - - - - - 9 / l (范围) 9.6 (2.86 - -25.32)
淋巴细胞( 1。0 − 4.0 × 10 - - - - - - 9 / l (范围) 0.6 (0.24 - -0.96)
淋巴细胞减少, n (%) 7 (100)
嗜中性, n (%) 4 (57)
血小板( 150年 - - - - - - 450年 × 10 - - - - - - 9 / l (范围) 222.9 (16 - 400)

∗ 超重:BMI 25 - 29.9;我肥胖年级:30 - 34.9,二级:35 - 39.9,和三级:> 40岁。

免疫组织化学进行了中性酶MPO、染色质decondensation citH3标志,癌胚antigen-related细胞粘附分子CD66b,刘易斯和多糖的行列式CD15 / x,人类髓细胞的显著标志,后者两个报告为低密度中高度表达的中性粒细胞(LDNs) [ 49]。使用以下主要抗体:多克隆rabbit-anti-MPO (Ref。760 - 2659;Ventana-Roche、Rotkreuz、瑞士),多克隆兔anti-histone H3 / R2瓜氨酸+ R8 + R17 (ab5103;Abcam,剑桥,英国),兔多克隆anti-CD66b (ab197678;Abcam,剑桥,英国),单克隆anti-CD15(克隆MMA, Ref。760 - 2504;Ventana-Roche Rotkreuz、瑞士)。一个OptiView民建联包含IHC检测装备在Ventana基准超autostainer (MPO和CD15)和AP-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白(ab97048, Abcam,英国;与citH3 CD66b)被用于次要的可视化。组织化学的普鲁士蓝染色(帕尔的污点)是用于识别巨噬细胞内源性铁(含铁血黄素)存款。苏木精(MPO和CD15) Feulgen-Rossenbeck反应(citH3和CD66b)和核快红(普鲁士蓝)被用作核/ DNA复染色。

量化citH3 +网和citH3 +细胞与完好的原子核(后者被认为是中性粒细胞诱导NETosis)是由stereological点估算使用ImageJ软件。随机不重叠的微观领域(最后的大小 565年 × 433年 μ 米 = 244.65 米 米 2 )从citH3-Feulgen double-stained macroarray标本每标本(5场)和类似的彩色参考样本(见上图)。微观领域与常规数字覆盖 10 × 10 μ 米 方形阵列测试系统;数组相交点落在目标结构计算和用于计算面积分数。非参数克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用来评估群体间的差异。

2.1。伦理批准

工作进行的合作机构和伦理委员会批准的瑞士西北部和中部(Ethikkommission Nordwest -和Zentralschweiz),项目号2020 - 00969年5月19日的决定th2020(在德国正式的信)。

 3所示。结果

所有NETosis标记免疫组织化学分析结果变量之间的组织样本不同的病人和证明信号并不局限于生产者细胞也出现在网站的二级传播。

疣状MPO演示了一个广泛的中性粒细胞浸润为主的牙槽间的间隔空间。一些样本之间发生率的变化,分散MPO +在肺泡表面发现了细胞和肺泡腔和集群分布和/或安排的内衬毛细血管内皮和其它小血管(图 1(a))。大量的MPO +细胞聚集体被发现增殖和相关地区的弥漫性肺泡损伤(爸爸)特别是(数字 1(b)和 1(k))。充足的存款的透明膜(星号图 1(c))通常是人口密集。在一些地区,MPO +细胞出现分散,大椭圆细胞体和斑点和/或网状夹杂物部分costaining DNA(箭头在图 1(d),细节图 1(e))。在焦和/或不完整的模式,MPO-stained粒子也可以观察到的细胞外的地点。MPO信号被发现在不同的网站在细颗粒沉积物的实质或纤维网状组织,经常与肺泡表面,肺泡隔的里衬和毛细血管,显示一个侵蚀外观(数字 1(f)和 1(我)),巩固了MPO +细胞间microthrombi(数字 1(g) - 1(k))。从之前的调查 50, 51),我们假设这些形成histomorphological关联的网。类似于MPO +细胞,存款在透明膜几乎穿插MPO +纤维物质。

疣状的髓过氧化酶(MPO)(棕色),DNA /核与苏木精复染色(蓝色)。(一)概述图像显示中度肺泡间隔由MPO +细胞浸润,主要是中性的起源;著名的集群在毛细血管和中型血管(箭头)。(b)积累MPO +细胞bronchiolized肺泡。(c)集群扩大MPO +细胞和网状颗粒夹杂物(箭头)爸爸,旁边的透明膜(星号)。(d)扩大卵形地形状的细胞网状MPO +填写一个肺泡空间;相邻纤维结构与附加MPO +材料(箭头)染色进行DNA,因此被认为如网。(e)更高的放大倍数的细胞(d):网状填充部分是相关的DNA,就在外围,因此也被视为网。(f) MPO +细胞类似(汉英)和补丁的免费网破坏肺泡隔(箭头)。(g)聚合NET-forming细胞和血管网; note partial overlay of the MPO stain and the DNA counterstain (arrows). (h) MPO+ cells in microthrombotic capillary occlusions (asterisks). (i–k) Microthrombotic formations that consist entirely (i, j) or largely (h) of MPO+ cells ((h) in DAD tissue). Scale bars: (a) 100  μ10米,(e) μ米,50(罪犯)和(f - k) μm。

染色模式citH3普遍按照MPO的(以及那些描述CD66b下面)。单个或集群细胞在不同的位置在整个肺citH3呈阳性,表明PAD4-mediated染色质decondensation的起始。积极与MPO相似,最常见的包括肺泡隔(数字彩色网站 2(一)和 2(b)),血管壁(数字 2(c) - 2(e))和血栓性遮挡(数字 2(c) - 2(f))。一些血栓几乎完全是由citH3 +细胞(数字 2(d)和 2(e))。与MPO和CD66b染色模式协议,citH3经常还发现在细颗粒和/或纤维细胞外结构,常与DNA染色,因此确凿我们假设这些结构网(星号代表人物 2(f) - 2(h))。与MPO, NETosis patch-like分布,另外里面的成分,点缀着血栓(星号图 2(e))。一个特别高的内部和细胞外citH3也在增生性爸爸(图 2(h))。

疣状为citrullinated组蛋白H3 (citH3)(深蓝色),DNA /核与福尔根氏复染色法(紫色)。(a, b) citH3 +细胞(最有可能NET-forming中性粒细胞)驻留在肺泡壁(箭头);DNA呈网状网络形成沿肺泡壁受损(星号)。(c) citH3 + microthrombus嗜中性粒细胞。(d, e) citH3 +中性粒细胞相连,和插入血管endothelia(箭头);microthrombi citH3 +中性粒细胞的腔由很大程度上凝结的由网状DNA(星号(e))。(f)的网(星号)外表面上一个闭塞静脉microthrombus包含citH3 +细胞(箭头所指)。(g)网(星号)肺泡壁腐蚀。(h)会众citH3 +中性粒细胞(箭头)和网(星号)增殖的爸爸。酒吧规模:50 μm。(i, j) Box-and-whisker情节展示的中位数和四分位范围面积分数(%)被citH3 +网(i)和citH3 +中性粒细胞(j) citH3 /福尔根氏double-stained COVID-19肺组织和类似的彩色参考non-COVID-19细菌性肺炎和爸爸和病理标本正常控制肺部。

量化结果citH3 +网和中性粒细胞显然表明这两个目标变量的患病率更高COVID-19肺相比 肺炎球菌肺炎和non-COVID-19爸爸(p4、第144 - 139行数据 2(我), 2(j))。COVID-19之间差异具有统计学意义,细菌性肺炎citH3 +网,COVID-19和non-COVID-19爸爸citH3 +细胞之间仍然完好无损核,和COVID-19之间控制肺部没有病理学为目标变量( p < 0.05 每个)。

大量的细胞在所有样本染色积极CD66b和CD15。许多细胞强烈表达这些粒细胞标记可能代表LDNs强烈倾向于NETosis [ 49]。定位和分布CD66b +和CD15 MPO +描述+细胞镜像模式细胞,尤其是在肺泡壁和空间(数字 3(一), 3(b), 3(e), 3(h)和 3(k))和周围血管(数字 3(c), 3(d), 3(f), 3(j), 3(k) 3(左)),在NET-associated血栓(数字 3(c), 3(f) 3(左)),偶尔在肺泡空间(图 3(e))。最大的聚集CD66 +细胞也发现在增生性爸爸的样本(数据 3(f)和 3(m))。细胞外染色CD66b和CD15丰富,很大程度上符合MPO的模式,即。,显示弥漫性或纤维夹杂物在血管和肺泡壁(箭头人物 3(f), 3(我), 3(j))和圆的补丁的斑点或网状物质(数字 3(g)和 3(n))与扩散的残余MPO +中性粒细胞(cf数据 1(d)和 1(e))。一些血凝块由几乎完全强烈CD66b +或CD15 +细胞(即。,presumed LDNs), partly intermingled with extracellular substance similarly exhibiting positivity for one of these markers (Figures 3(f)和 3(左))。

疣状低密度的中性粒细胞(LDN)标记CD66b(深蓝色(g))和CD15(布朗(h n)), DNA /核与福尔根氏复染色法(紫色(g))和苏木精(蓝色(h n))。(一)概述图像显示CD66b +细胞的分布;注意城市群在肺泡隔。(b)肺泡间隔由CD66b +细胞浸润(他们中的大多数可能LDNs);扩大椭圆形细胞网状CD66 +馅料也为DNA染色在肺泡空间左上角(箭头所指)。(c)组成的Microthrombus CD66b + LDNs和渔网。(d) NET-forming CD66b +细胞在凝结的毛细管分岔。(e) CD66b +肺泡细胞空间的聚类。(f)广泛的积累和microthrombus CD66b +细胞形成的爸爸;点网的血管壁(箭头)。 (g) Large CD66b+ cell (presumably macrophage) in an alveolar space. (h) Overview image showing the accumulation of CD15+ cells in alveolar septa and the occurrence of such cells in vascular clots (arrows). (i) CD15+ NET-like extracellular material interstratifying an eroded alveolar septum. (j) NET-forming CD15+ cell (arrow) in an arteriolar microthrombus. (k) Top left: microthrombus exclusively formed by CD15+ cells (presumably LDNs); bottom right: “conventional type” microthrombus mainly consisting of anucleated material but interspersed with NETs surrounding a strong CD15+ cell. (l) Massive mural microthrombotic accretion of CD15+ cells in a medium-sized arteriolar vessel with tangentially sectioned wall. (m) CD15+ cells and NETs in proliferative DAD. (n) Alveolar spaces with enlarged ovally shaped CD15+ NET-forming cells (arrows) similar to those shown for MPO and citH3; nearby NETs costain for DNA and CD15 (arrowheads); NETs also abundantly intersperse wall tissues (asterisk). Scale bars: 50  μm。

另外6个样品中有关数量的细胞大小不同,与普鲁士蓝染色(帕尔的污点)。大型普鲁士中细胞主要形成松散的团体或集群在肺泡(数字 4(一)- 4(c)),但单个细胞也被发现在牙槽间的空间和邻近血管(图 4(d))。普鲁士中颗粒也观察到圆的补丁延伸中性粒细胞(数据的相似之处 4(e) - 4(g);比较数据 1(d)和 1(e)和数字 3(j)和 3(k)和其他(小)不同位置的细胞(数字 4(h)和 4(我))。这些颗粒还发现与细胞外物质混在一起的,可能包括网发布的区域(图 4(g))。

普鲁士蓝(PB)染色、DNA /核与核快红复染色。(a)个人大细胞(箭头),发现PB-stained细胞质内含物在肺泡和分叶核。(b, c)主要连锁聚合PB-stained细胞和细胞外物质在肺泡(血管血栓所有无污点的)。存款(d) PB +细胞和细胞外颗粒分散在侵蚀血管周的组织和透明膜碎片的爸爸。(eg)圆的补丁网状馅料和细粒度的PB +夹杂物在肺泡;细节(e, g)说明放大NET-forming细胞数据密切的相似之处 1- - - - - - 3(h i)。小PB +肺泡细胞,旁边一群同样染色颗粒沉积在(h)(箭头),另一个固定而永恒轮回通过肺泡壁(i)(箭头)。规模的酒吧:(a e)和(h i): 50 μ米,(f, g): 10 μm。

 4所示。讨论

按照之前COVID-19肺的分析(例如,[ 40]),免疫组织化学显示几乎所有的中性粒细胞浸润肺组织隔间强调在牙槽间的隔膜(数字 1(一)和 1(f),数字 2(一)和 2(b)和数字 3(一)和 3(b))和毛细血管的里衬(数据 1(g), 1(我), 1(k);图 2(c);和图 3(c)),以及一个积累特别是在增殖的爸爸(数字 1(b)和 1(k);图 2(h);和数字 3(f)和 3(m))。后者的相关性可能不仅是有害的炎性环境还发现的光在ARDS的其它病因,如段肺损伤,表明中性粒细胞促进通过增强II型肺泡上皮再生pneumocyte扩散( 52]。目前的证据表明,网络的负面影响将远远大于任何可能的利益。事实上,疣状MPO、citH3 CD66b, CD15明确展示了一个丰富的网和NET-generating中性粒细胞在肺泡损伤的网站(例如,图 1(一);数据 2(c)和 2(g);和数字 3(b), 3(我), 3(n))和血管内凝血(数字 1(h), 1(我), 1(k);数据 2(c), 2(e) 2(f);和数字 3(c), 3(j) 3(k)) COVID-19肺。从而观察到卵形地塑造和网状细胞内含物的MPO + CD66 +,或CD15 + DNA(数字 1(d)和 1(e)和数字 3(g)和 3(n))与NET-shedding中性粒细胞已知从我们有着惊人的相似 在体外归纳研究(同,unpublished work, Fig. S1在补充材料)。状态不利地增强NETosis似乎也反映在死亡前的血清学数据(表 1),尤其是高水平的c反应蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)(作用[NETosis解决 53]),和强大的嗜中性在四个病人。

在一起,这显然既我们最初的假设COVID-19-associated爸爸和爸爸一般本质上涉及并通过过度NETosis可能加剧。原则上,这是类似于已被证明对相关爸爸 23, 54),细菌性肺炎( 32, 55]。然而,目前形态发现一起citH3比较定量分析的结果(数据 2(我), 2(j))指向可能更剧烈的副作用COVID-19 NETosis。

影响的结果COVID-19 thromboinflammatory病理学似乎是多方面的。我们当前的观测提供了重要的COVID-19的前期研究结果进一步支持患者暴露的爸爸特别的迹象在肺血管功能障碍和其他器官 13, 16- - - - - - 18]。验证的微血管血栓形成不仅仅是看到尸体的凝块( 凝血肝病杂志),但真正microthrombi来自于发现这些形成包含格式良好的,集中immunopositive纤维蛋白的5 - 20 μ米维( 18),从广泛的血栓性微血管病临床证据即使在非杀伤性COVID-19 [ 56]。COVID-19虽然microthrombosis不是独家的功能,但是爸爸的潜在并发症一般而言,我们的研究结果表明这种microthrombi COVID-19患病率要高得多。以前在同一队列研究发现增加了九倍的肺泡毛细血管microthrombi每标准面积的受伤的肺组织在同一7 COVID-19病人相比,流感病人( 17]。加上几行从文学的证据(例如,总结, 12]),这支持结论,COVID-19是爸爸的与一个更具体的形式表现为极端的血凝过快。

我们目前的研究提供了证据表明,一些microthrombi COVID-19几乎完全由citH3 + CD66b +和CD15 +细胞(数字 2(d)和 2(e)和数字 3(e), 3(f), 3(k) 3(左)和指向作用强烈NETosis-prone LDNs COVID-19血管凝血。的发现证实和进一步指定相关结果Jimenez-Alcazar et al。 57),米德尔顿et al。 41],Leppkes et al。 40]。从癌症研究的证据表明,LDNs代表未成熟和成熟的混合变异与疾病(上下文不同比例 58, 59]。有人提出不成熟LDNs实际上是一类myeloid-derived抑制细胞能够干扰T细胞 - - - - - -介导免疫反应,而成熟LDNs转换从正常密度中性粒细胞(ndn)机制取决于主机和/或pathogen-derived因素,从而同样获得免疫抑制特性( 58, 60]。如结核病、所示LDN-derived网可能诱发恶性循环通过增加NDN-to-LDN转换( 61年]。最近的天气分析表明人类LDNs相当的病理生理学作用,在大量的条件下,如急性和慢性感染、炎症、癌症和怀孕( 62年]。LDN-derived网的作用COVID-19因此需要进一步调查。

大普鲁士中细胞(数字 4(一)- 4(c)和 4(e))是在所有概率hemosiderin-laden巨噬细胞。他们的存在是一致的结果分析支气管肺泡灌洗(BAL) COVID-19患者( 63年]。含铁血黄素颗粒的存在在一起大概NET-forming中性粒细胞(数字 4(e) - 4(g)和其他移动细胞(图 4(i)),在不同的细胞外的网站,这可能会促使考虑的范围SARS-CoV-2-induced破坏红细胞血红蛋白。事实上,肺泡巨噬细胞(和其他可能吞噬细胞)收集免费铁离子来源于位移的血红素铁卟啉( 63年- - - - - - 65年]。作为一个警告,集群大普鲁士蓝+细胞承担极其相似巨头(伪)合胞体也发生在COVID-19肺。这些最近被列为surfactant-A pneumocyte起源由于染色的甲状腺转录因子1,napsin ( 66年]。与铁离子吸收的关系仍有待确定。

4.1。注意组织采样

仔细检查选择COVID-19组织样本一起使用macroarray相对大的片段,而不是传统的组织微阵列核(通常直径1毫米,即。,0.785毫米2)以及冲压控制组织在一式三份,以防止混淆的结果由于组织微观不均一性。

 5。结论

总的来说,我们immunomorphological发现证实并大大扩展最近在COVID-19 NETosis肺组织病理学发现。网是大量存在于各自的严重破坏呼吸道组织和血栓性血管遮挡,无偏的福尔马林自体荧光。我们的结果显然也支持相关的贡献LDNs COVID-19病理生理学,重点是血管堵塞和microthrombus形成。进一步说明潜在的机制允许一个更多元化的理解嗜中性粒细胞的异质性和影响COVID-19免疫失调。

 数据可用性

作者确认数据支持本研究的发现可以在这篇文章和它的补充材料。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

 作者的贡献

亚历山大•Tzankov和沃尔特Stoiber贡献同样这项工作。

 确认

这项工作是支持的Botnar儿童健康研究中心(BRCCH)巴塞尔协议。

 补充材料

作为一个补充,我们提供了一个由三位尚未出版的图像(无花果。S1A-C)扫描和透射电子显微镜(SEM和TEM分别)我们的先前的研究过程中使用 在体外感应网( 51]。图像文档,人类中性粒细胞释放网与十四烷酸佛波醇酯(PMA)刺激后熊亲密大椭圆形细胞形态相似之处充满了网状物质NETosis-related标记蛋白质和DNA染色,我们在数据显示 1(d)和 1(e)和数字 3(g)和 3(n) SEM图像(无花果。S1A, B)展示了一个不规则的圆片网包围细胞来源的紧凑仍然(S1A)和嗜中性粒细胞的仍在进一步NETosis的高级阶段,用薄的网链呈放射状向外突出,被塞进一个尾巴扩展(印地)。TEM图像(图就是S1C)来自一个80纳米水平截面通过细胞类似于图S1A。细胞显示了一个基本完整的外膜和一个依稀可辨核核膜部分保留下来。Decondensed染色质存在于细胞质中。线程的网装饰着小泡附着在细胞表面和项目。

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