DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2021/3037337 3037337 研究文章 rna结合主题蛋白11 (RBM11)作为卵巢癌预后的生物标志物和促进发展 傅 Chunhong 1 元 明 2 唱ydF4y2Ba 杰 3 刘 帮派 2 赵 小娟 2 常 魏 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 7539 - 9875 马 Zhongling 2 陈 郭 1 产科和妇科 内蒙古人民医院 内蒙古010017 中国 nmgyy.cn 2 肿瘤学系 长安区医院 西安交通大学第一附属医院 西安 山西省710100年 中国 xjtu.edu.cn 3 深圳国际旅行卫生保健中心 深圳海关地区港口门诊 深圳海关区 深圳518033年 中国 szkah.com 2021年 16 8 2021年 2021年 9 6 2021年 24 7 2021年 5 8 2021年 16 8 2021年 2021年 版权©2021傅Chunhong et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

卵巢癌是女性最致命的妇科恶性肿瘤之一。由于缺少有效的目标治疗,晚期卵巢癌患者的总体生存率仍然很低。说明口述卵巢癌进展的分子机制是非常重要的开发新颖的治疗药物。在这里,我们发现,rna结合主题蛋白11 (RBM11)高高架在卵巢癌组织与正常卵巢相比,RBM11损耗在卵巢癌细胞导致受损细胞生长和入侵。此外,击倒RBM11也推迟肿瘤生长在卵巢癌A2780异种移植模型中。机械,我们发现RBM11积极监管Akt / mTOR在卵巢癌细胞信号通路的激活。因此,这些结果确定RBM11是一种新颖的致癌蛋白和卵巢癌预后的生物标志物。

 西安交通大学 1。介绍

卵巢癌是妇科肿瘤死亡的主要原因之一,在女性中,超过每年300000例新的卵巢癌诊断( 1]。虽然癌症研究的快速发展,卵巢癌的5年生存率仍然很低(< 47%)由于其快速发展和频繁的复发 2, 3),要求新的治疗方案。了解卵巢癌进展的机制和识别新分子开关决定卵巢癌恶性肿瘤是至关重要的发展这种致命疾病的新疗法。

RNA结合蛋白(RBPs)蛋白质绑定到RNA的RNA分子,参与转录后的控制功能( 4- - - - - - 6]。RBPs扮演了一个重要的角色在不同的细胞过程,如RNA拼接、RNA稳定,RNA运输、RNA RNA本地化和修改( 7, 8]。超过2000人已确定蛋白质与RNA转录和被认为是RBPs。RBPs参与各种生理和病理过程,包括开发、代谢、增殖,多能性、肿瘤和免疫( 9- - - - - - 11]。最近,RBPs的功能在癌症都进行了广泛的研究 6]。RBPs可能产生致癌或肿瘤抑制作用在不同的人类癌症 12]。例如,rna结合蛋白Nova1 NELFE促进肿瘤生长在肝细胞癌(HCC)细胞( 13, 14),而RBM47和RBM43可以抑制肝癌的生长 15, 16]。

RNA结合主题蛋白11 (RBM11)是一种含有RNA的RNA剪接因子识别主题(RRM)氨基酸(氨基),及其在多个表达式已经观察到正常的人类组织,包括大脑、睾丸,脾 17]。尽管RBM11的生理功能尚未明确,推定地与唐氏综合症是由于它的21号染色体的位置( 17]。最近,upregulation RBM11蛋白质水平一直在观察胶质母细胞瘤和RBM11可以促进胶质母细胞瘤细胞增殖和入侵 在体外和 在活的有机体内( 18]。尽管如此,致癌作用之外的其他癌症类型胶质母细胞瘤的RBM11需要进一步调查。在这里,我们研究了功能RBM11在卵巢癌和发现RBM11在卵巢癌组织中,施加在卵巢癌致癌作用通过激活一种蛋白激酶/ mTOR信号。因此,这些结果提供证据,RBM11是癌症的致癌蛋白。

 2。材料和方法 2.1。细胞培养和转染

人类卵巢癌细胞A2780和OVCAR-3从美国获得类型文化集合(写明ATCC)和培养在罗斯威尔公园纪念研究所——(RPMI - 1640年)中补充10%胎牛血清(的边后卫;Hyclone)。细胞检测支原体污染每两个月。细胞转染质粒DNA使用lipofectamine 3000试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指示。

 2.2。质粒和抗体

RBM11和控制shrna买来Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国),和他们的目标序列如下:RBM11 shRNA-1, 5 ′ gtt 20 AAA GTC TAA棉酚GAA-3 ′ ;RBM11 shRNA-2 5 ′ ccc AGC柠檬酸答AAA TGG第3幕 ′ 。flag-RBM11质粒是购自中国生物有限公司(中国,北京)。Anti-RBM11 (17220 - 1 - ap)抗体购自Proteintech(武汉,中国),和anti-pAkt S473 (# 9271), anti-Akt (# 4691), anti-pmTOR S2448(# 5536),和anti-mTOR(# 2972)抗体购自细胞信号技术(美国贝弗利,MA)。反 β肌动蛋白(sc - 47778)和anti-flag (sc - 166355)抗体购自圣克鲁斯生物技术(圣克鲁斯、钙、美国)。

 2.3。建立RBM11稳定廉价的细胞

RBM11成分和慢病毒包装向量(psPAX2和pCMV-VSV-G) 3000年被lipofectamine cotransfected成293英尺细胞转染试剂。转染72小时后,媒介“(分泌物)上层清液被离心收获。OVCAR-3 A2780细胞感染了慢病毒的存在10 μ聚凝胺的g / ml。选择由嘌呤霉素后,RBM11击倒效果证实了免疫印迹。

 2.4。集落形成实验

细胞表达控制或RBM11成分被播种在6-well板的密度 1 × 10 3 细胞每口井。细胞种植了10天;然后,克隆是固定和结晶紫沾0.5% 20%甲醇其次是计数菌落的数量。相对集落形成细胞被表示为一个百分比规范化表达控制成分。

 2.5。Transwell入侵检测

上部腔体transwell插入(美国纽约康宁)涂层与基底膜基质(1:10稀释)(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA) 37°C 1小时。细胞被饥饿24小时之前收获和暂停 1 × 10 5 在无血清培养基/毫升。然后,200年 μl细胞悬液被播种到matrigel-coated上院的插入。商会将被插入一个底部24-well板500 μl中含有10%的边后卫。在37°C培养后24 h, transwell插入删除,细胞上膜是用棉花擦交换,和底部的细胞室与结晶紫染色20%甲醇和统计。

 2.6。异种移植肿瘤的生长

肿瘤异种移植如前所述成立( 19]。简单地说,4 - 6周的女性裸体小鼠从GemPharmatech购买(中国南京)。所有动物协议批准的动物保健和使用委员会的西安交通大学第一附属医院。如前所报道[执行A2780异种移植 20.];简单地说, 1 × 10 7 A2780细胞表达控制或RBM11 shRNA皮下植入老鼠的侧翼。肿瘤生长监测、肿瘤长度( l )和宽度( W )测量每五天,肿瘤体积( V )是由公式计算 V = W 2 × l / 2 。

 2.7。免疫组织化学分析

卵巢癌组织和邻近的正常卵巢组织从Alenabio购买有限公司有限公司(西安,中国)。肿瘤部分首先deparaffinized 100%二甲苯,其次是补液使用梯度乙醇(100%、95%、70%、30%和0%)。内源性过氧化物酶失活后3% H2O2执行和燥热引起检索抗原,包含IHC染色使用保留时间U Vectastain工具包(向量实验室,伯林盖姆,CA)根据制造商的指示。Ki67 (abcam ab15580)抗体稀释在1:500。Ki67-positive细胞的百分比决定从三个不同的领域。

 2.8。免疫印迹分析

免疫印迹(如前所述)。短暂、蛋白质在细胞溶解产物被解决在sds - page和转移电泳后对PVDF膜。在PBS牛奶5%阻塞后,细胞膜孵化主要抗体和第二抗体顺序,后带增强化学发光的检测(ECL)使用皮尔斯™ECL免疫印迹基质(通用电气医疗集团生物科技)。

 2.9。统计分析

一个双边未配对的学生 t 以及被用来计算差异的统计学意义。被认为具有统计显著性结果 p < 0.05 。所有数据了 的意思是 ± 标准 偏差 (美国)从至少三个复制。

 3所示。结果 3.1。RBM11在卵巢癌组织中

RBM11已被证明在胶质母细胞瘤细胞产生致癌作用( 18];检查其功能在卵巢癌中,我们首先检查RBM11 mRNA表达及其在卵巢癌组织基因拷贝数的癌症基因组图谱(TCGA)数据库,发现尽管RBM11拷贝数不是经常放大,RBM11 mRNA在卵巢癌组织(图高度升高 1(一)和补充图 1)。进一步验证RBM11蛋白质含量在卵巢癌组织中,我们进行了免疫组织化学染色(包含IHC)和结果(数据 1 (b)和 1 (c))表明,RBM11蛋白质水平显著在卵巢癌组织与正常卵巢。此外,高水平的RBM11与贫穷有关生存在卵巢癌患者(图 1 (d))。

RBM11是在卵巢癌组织和高度与贫穷有关卵巢癌患者的生存。(一)RBM11 mRNA表达在卵巢癌组织评估,TCGA数据库。(b, c) RRM1蛋白水平在正常卵巢和卵巢癌组织分析免疫组织化学染色(包含IHC)。代表图像染色(b)和定量分析immunoscore (c)。(d)总体存活率测定在卵巢癌患者高RBM11 mRNA水平和低RBM11 mRNA水平进行使用kaplan meier绘图仪在线服务器( https://www.kmplot.com/analysis)。

 3.2。RBM11促进卵巢癌细胞生长

测试RBM11在卵巢癌进展的作用,我们撞倒了RBM11表达式在卵巢癌细胞包括OVCAR-3和A2780使用两个不同的shRNA瞄准RBM11编码区(图 2(一个))。有趣的是,我们发现沉默OVCAR-3和A2780 RBM11显著地抑制增长的细胞(图 2 (b))。此外,单独形成分析还进一步透露,损耗RBM11显著降低OVCAR-3和A2780细胞集落形成能力(图 2 (c))。这些结果表明,RBM11需要卵巢癌细胞增殖 在体外。

击倒的RBM11抑制卵巢癌细胞生长。(a)免疫印迹分析RBM11 OVCAR-3蛋白质水平和A2780细胞的稳定性与控制(ctrl), 11元shRNA-1,或RBM11 shRNA-2。(b)细胞生长曲线OVCAR-3 A2780细胞表达ctrl shRNA RBM11 shRNA-1,或RBM11 shRNA-2。(c)的细胞集落形成试验表达ctrl shRNA或RBM11成分。离开,代表殖民地增长;对的,数量相对量化的殖民地。 ∗ ∗ p < 0.01 和 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 通过2-tailed t 以及,相比,细胞表达ctrl成分。

 3.3。RBM11提高卵巢癌的入侵

除了扩散,癌细胞的入侵能力也是一个重要的因素,影响癌症患者的预后。因此,我们进行了transwell试验来评估在卵巢癌RBM11入侵的作用,如图 3(一个);入侵的数量OVCAR-3 A2780细胞表达RBM11成分显著小于表达控制(ctrl)成分。进一步确认RBM11对卵巢细胞入侵的影响,我们ectopically表示标记标记RBM11 OVCAR-3和A2780细胞(图 3 (b))。同样,过度的flag-RBM11显著增强细胞入侵(图 3 (c))。因此,这些结果表明,RBM11也是必不可少的卵巢癌浸润和转移。

RBM11促进卵巢癌的入侵。(一)Transwell入侵分析OVCAR-3和A2780细胞表达ctrl或RBM11成分。离开,代表染色的细胞在底部transwell插入提供的膜;正确的,细胞在底部膜/量化。(b) Flag-tagged RBM11 OVCAR-3或A2780细胞稳定表达;的表达flag-RBM11被免疫印迹检测。(c) Transwell OVCAR-3或A2780细胞表达flag-RBM11分析。代表图像(左)和定量分析(右)所示。 ∗ ∗ p < 0.01 和 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 通过2-tailed t 以及,相比,细胞表达ctrl成分。

 3.4。RBM11增强Akt / mTOR卵巢癌细胞的激活

作为一个最频繁的激活信号通路在卵巢癌细胞,一种蛋白激酶扮演关键角色在卵巢癌细胞增殖和入侵( 21]。Akt通常激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和激活下游信号通过mTOR促进翻译的目标基因参与细胞增殖和入侵 22]。的分子机制探索RBM11施加卵巢癌细胞的致癌作用,我们测试是否RBM11可能影响一种蛋白激酶信号。如图 4(一),我们发现明显降低的一种蛋白激酶磷酸化和mTOR磷酸化细胞表达RBM11成分,这表明RBM11可能积极调节一种蛋白激酶信号激活。进一步确认的角色RBM11 Akt信号,外生RBM11在OVCAR-3 ectopically表示,A2780细胞(图 4 (b))。符合RBM11击倒,过度RBM11导致增加一种蛋白激酶的磷酸化,磷酸化的mTOR(图 4 (c))。这些结果表明,RBM11促进卵巢癌进展通过刺激mTOR / Akt信号通路。

RBM11促进一种蛋白激酶/ mTOR卵巢癌细胞的激活。(a)免疫印迹分析pAkt (S473),一种蛋白激酶,pmTOR (S2448)和mTOR水平细胞表达控制(ctrl)或RBM11成分。(b) Flag-tagged RBM11转染到OVCAR-3 A2780细胞,和flag-RBM11的表达被免疫印迹试验验证。(c)免疫印迹分析表明蛋白质含量与细胞转染空载体(EV)或flag-RBM11。

 3.5。RBM11击倒阻碍卵巢癌增长体内<斜体> < /斜体>

验证在卵巢癌RBM11的致癌作用 在活的有机体内,我们构建了一个使用A2780细胞异种移植模型表达控制(ctrl)或RBM11成分。符合 在体外结果,我们发现击倒A2780 RBM11显著抑制肿瘤生长的异种移植模型(图 5(一个))。同时,A2780异种移植肿瘤包含RBM11击倒大大减少Ki67蛋白质水平,一个定义良好的增殖标记,而肿瘤表达控制成分(图 5 (b))。因此,这些结果表明,RBM11促进卵巢癌的生长 在活的有机体内。

RBM11沉默推迟肿瘤增长A2780异种移植模型。(一)A2780细胞表达控制(ctrl)或RBM11 shRNA植入裸鼠,测量肿瘤体积、肿瘤的生长曲线显示。(b)免疫组织化学(包含IHC)分析肿瘤组织Ki67的水平。 ∗ p < 0.01 和 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 通过2-tailed t 以及,相比,细胞表达ctrl成分。

 4所示。讨论

卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。虽然预后相对良好的如果在早期诊断,5年生存率仅30 - 40%对于大多数卵巢癌病人当他们发现在一个高级阶段( 1]。目前,手术之后,传统化疗采用包括卡铂和紫杉醇作为一线治疗高档卵巢上皮癌患者( 3]。除了化疗,PARP抑制剂如olaparib和rucaparib显示良好的结果在维护治疗晚期卵巢癌患者( 23];不过,PARP抑制剂只有通过有效的患者BRCA1/2突变,占不到40%的卵巢癌病例( 24]。因此,迫切需要开发高档卵巢癌患者的新靶向治疗。在目前的研究中,我们发现RBM11尤其在卵巢癌组织中表达,但在正常卵巢组织,这表明RBM11是一个可行的目标在未来的卵巢癌治疗药物设计。然而,RBM11用作药物相互作用的功能域的口袋需要进一步确认。

监管的RNA代谢维持正常的细胞和生理情况下是很重要的。rna结合蛋白(RBPs)参与转录后的控制通过可变剪接转录组( 25],RNA修改[ 26),和RNA稳定( 4]。积累的证据表明,失调的RNA代谢异常引起RBP功能在开发中扮演关键角色( 27),免疫( 9),和神经功能 28],以及癌症恶化[ 9, 12, 23]。然而,这组蛋白在卵巢癌的作用很少被报道。在这项研究中,我们发现了一个新颖的机制管理通过RBM11卵巢癌进展。RBM11增强卵巢癌细胞增殖和入侵 在体外和 在活的有机体内,它强调RBPs在卵巢癌进展的重要性。

成员之间的rna结合蛋白,RBM11的生化和生理功能还没有被很好地定义的。此前报道称,RBM11蛋白是调节在胶质母细胞瘤组织和促进胶质母细胞瘤细胞进展( 18];然而,RBM11底层机制的致癌作用癌细胞尚未定义。在我们目前的研究中,我们调查了RBM11在卵巢癌的函数。同意胶质母细胞瘤的研究中,我们还发现RBM11高度升高在卵巢癌组织和积极监管卵巢癌生长和入侵。此外,我们表明,RBM11 Akt / mTOR信号通路的影响,提供的证据和解释为什么RBM11可以促进癌细胞的发展。

 5。结论

RBM11高架在卵巢癌组织和促进卵巢癌生长,通过激活一种蛋白激酶/ mTOR入侵信号通路。我们找到了一个功能性RBPs在卵巢癌进展和提供了一个新颖的分子卵巢癌治疗的目标。

 数据可用性

所有数据用于支持本研究的结果都包含在这篇文章,可以要求从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称他们没有竞争的经济利益或个人关系可能出现影响工作报告。

 作者的贡献

C。F和Z。米的构思和设计实验。C。F M。Y, G。L X。Z和W。C进行了实验和分析结果。Z。米写的手稿。J。S revised the manuscript. All authors read and approved the content of the final manuscript.

 确认

本研究支持基础研究的资金来自西安交通大学第一附属医院。

 补充材料

补充图S1: RBM11拷贝数,TCGA卵巢癌数据库中分析了UCSC齐娜在线软件( https://xena.ucsc.edu/)。

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