DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2021/2863856 2863856 研究文章 ANGPTL3过度抑制致癌性质的发展通过Wnt /肾细胞癌 β连环蛋白信号通路和预测预后良好 张 山里的 1 2 张 林 2 冯 范 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8599 - 0431 曹 奇锋 2 王 傅 1 部门的泌尿学 大丰人民医院 大丰 224100年盐城 江苏 中国 dfrmyy.com 2 部门的泌尿学 鑫华医院隶属于上海交通大学医学院 200092年 杨浦 上海 中国 xinhuamed.com.cn 2021年 25 8 2021年 2021年 13 7 2021年 11 8 2021年 25 8 2021年 2021年 版权©2021山里Zhang et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3)参与新血管生长,据报道表现出一个abnroaml表达式在许多不同的癌症。然而,的表达模式和功能ANGPTL3肾细胞癌(RCC)很少报道。在这项研究中,我们观察到ANGPTL3表达明显下调TCGA RCC标本数据集和细胞系。生存化验还透露,ANGPTL3低表达患者表现出更短的整体存活率和无病生存比高ANGPTL3表达式。细胞计数kit-8 (CCK-8)测定,集落形成试验,和流式细胞术显示,过度的ANGPTL3明显抑制RCC的增殖细胞,并促进细胞凋亡。伤口愈合Transwell化验,化验显示ANGPTL3 upregulation抑制RCC细胞的迁移和入侵。然后,我们探索ANGPTL3是否失调Wnt /变更的影响 β连环蛋白信号使用前/ FOP flash记者化验和免疫印迹。结果表明,过度的ANGPTL3明显抑制Wnt /的活动 β连环蛋白信号。总体而言,我们的研究结果证实,过度的ANGPTL3与RCC患者的恶性肿瘤,预后良好,和ANGPTL3 upregulation抑制肿瘤的增殖和转移通过Wnt / β连环蛋白通路。ANGPTL3可能是一个新颖的治疗目标和RCC患者预后的生物标志物。

 大丰人民医院的医学基础 sa - 0082 - 2019 1。介绍

肾细胞癌(RCC),占> 4%的成年肿瘤,是最常见的恶性肿瘤的肾脏在成人中,与死亡率(大约45%)( 1, 2]。最大的碾压混凝土是透明细胞亚型RCC (> 70%) 3]。碾压混凝土包括几个组织学亚型具有明显的生物学特性和临床结果 4]。早期检测显示RCC患者的长期生存的一大收获,和病人诊断为organ-confined疾病显示> 85%的5年生存率 5- - - - - - 7]。然而,对于那些积极的转移,患者5年生存只有大约10% ( 8]。因此,这里存在一个关键的需要发现新的生物标志物和激进的恶性肿瘤靶向治疗。

Angiopoietin-like蛋白3 (ANGPTL3),位于1 p31.3也称为angiopoietin-5,密切与脂质代谢的紊乱 9]。ANGPTL3在功能上定义的c端fibrinogen-like域已证实展览监管职能通过调制Tie2受体( 10]。上面的函数允许ANGPTL3提高几个基本事件参与血管生成( 11]。近年来,越来越多的研究表明ANGPTL3的关键角色在各种重要的规定动作,如造血的功能,血管生成和脂质代谢 12, 13]。此外,一些病变,如肝脏疾病、糖尿病、癌形成动脉粥样硬化,据说也正受ANGPTL3的失调 14- - - - - - 16]。近年来,越来越多的研究证实,ANGPTL3表达在几种类型的肿瘤特异表达和表现出监管影响肿瘤的发展和进展 17- - - - - - 19]。这些发现表明ANGPTL3作为一种新型生物标志物和治疗肿瘤患者的目标。

以前,ANGPTL3被发现低表达的碾压混凝土和抑制RCC的转移细胞通过抑制VASP磷酸化( 20.]。此外,它是证明ANGPTL3可以调节的敏感性索拉非尼在碾压混凝土通过抑制p53泛素化由FAK [ 21]。然而,表达模式、功能和ANGPTL3的潜在机制在RCC很少报道。在这项研究中,进一步的证据,ANGPTL3的表达减少碾压混凝土。然后,我们进一步探讨了肿瘤功能和分子机制ANGPTL3碾压混凝土的发展。

 2。材料和方法 2.1。细胞培养转染

人类肾小管上皮细胞系(HK-2)和人类RCC细胞系(786 - o, Caki-1 A498)都购买了从细胞研究所(上海,中国)。DMEM含有10% (v / v)的边后卫,100 U /毫升青霉素,100 μg / ml链霉素是用来维持细胞,培养在潮湿的5%的股份有限公司2气氛在37°C。细胞被confluency亚文化在80%到90%。在RCC细胞异位ANGPTL3的表情,ANGPTL3的表达质粒扩增和subcloned菌进行pcDNA3.1向量(PPL50117-2a、Yipu、武汉、湖北,中国)。3.1空pcDNA向量被用作控制。转染的ANGPTL3进行使用Lipofectamine RNAiMAX转染试剂(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)根据制造商的协议。

 2.2。提取总RNA和存在

总rna提取1毫升试剂盒(表达载体),和总rna被逆转,cDNA PrimeScript RT工具包(豆类,浙江,杭州,中国)。基于产品指南,主要Script-RT试剂盒和SYBR预混料ExTaq(豆类,浙江,中国)应用进行PCR检测,检测的目的ANGPTL3表达式。引物是如图所示:ANGPTL3意义:5”——ATTTTAGCCAATGGCCTCCTTC-3”;ANGPTL3反义:5 ' - CTGGTTTGCAGCGATAGATCATA-3”;GAPDH意义:5“-AGAAGGCTGGGGCTCATTAC-3”;GAPDH反义:5“-AGGGGCCATCCACAGTCTCCA-3”。数据评估使用2- - - - - - ΔΔCT方法。

 2.3。CCK-8化验

评价细胞增殖,细胞计数Kit-8 (CCK-8) (Dojindo、日本)使用。转染786 - o和A498细胞过度表达,播种在96孔板,培养了0 h, 24小时、48小时、72小时、96 h,分别。在特殊的时间点,总共10 μl (CCK-8摄政(σ、深圳、广东,中国)被添加到相应的井,其次是孵化6小时。在波长450纳米,micro-plate阅读器是用于检查OD。

 2.4。集落形成实验

3.5厘米细胞培养皿(康宁,成都,四川,中国)是用于种子细胞。200年 μL DMEM含有10%的边后卫,挥发性的介质进入孵化器,补充到这道菜每2天。2周后,殖民地是肉眼可见的。接下来,95%甲醇被用来修复细胞进一步使用龙胆紫染色(C0089 Baomanbio,徐汇、上海、中国)。在IX71倒置显微镜,我们组计算肿瘤殖民地(> 50个细胞)。

 2.5。细胞凋亡检测

细胞凋亡检测通过FACScan流式细胞分析仪(BD生物科学,中国)。Propidium碘(π)和膜联蛋白V (BestBio,中国)是用于收集细胞的染色。

 2.6。Transwell化验

24-well板Boyden室膜8有一个洞 μ用于入侵检测发现786 - o和A498。40 μl人工基底膜涂膜。1×104细胞被放置在每个Transwell参议院。0.5 μg / mL Boyden腔介质添加到低。24小时后,我们消灭了未侵入细胞。随后,我们固定过滤器,紧随其后的是结晶紫染色的染色剂的应用。一个倒置显微镜应用的计算单元。

 2.7。伤口愈合实验

Six-well盘子是用来培养细胞。当细胞依从性达到85%,10 μl无菌吸管提示用于细胞层。旧的媒介被遗弃后,PBS被用来洗脱落细胞。伤口施加的时间被认为是0 h和显微镜相机是申请关闭伤口的照片。ImageJ 1.50 v覆盖区域是用来量化细胞迁移。所有的实验都重复3次。

 2.8。TOPFlash荧光素酶检测

细胞种植在24-well盘子。Wnt / β连环蛋白TOPFlash质粒(义桥生物学、Yizhuang,北京)和突变FOPFlash质粒(Addgene、剑桥、马、美国)和Renilla TK-luciferase向量(Promega,海淀,北京)转染到细胞在一起。随后,荧光素酶检测试剂盒(Promega,海淀,北京)应用于评估细胞荧光素酶的活动。

 2.9。免疫印迹分析

通过使用里帕缓冲区,我们收集细胞的总蛋白,BCA蛋白质检测设备申请考试的相关蛋白质的浓度。相同数量的蛋白质分离SDS /页面并转移到0.22 μm PVDF膜。在孵化 β连环蛋白,细胞周期蛋白D1和原癌基因在4°C一夜之间,这些膜被封锁。然后,膜与HRP-conjugated孵化anti-mouse或兔二次抗体在室温下1 h。发射极耦合逻辑工具帮助观察蛋白质的乐队。

 2.10。统计分析

GraphPad棱镜5是用于统计分析。数据被表示为平均数±标准差。学生的t测试是用来比较组之间的差异。P < 0.05有统计学显著性。

 3所示。结果 3.1。高水平的ANGPTL3碾压混凝土和它的预后价值

筛选可能的功能性监管机构参与RCC进展,我们搜查了“GEPIA”(TCGA在线工具分析数据集)( 22),发现ANGPTL3的表达明显减少碾压混凝土与非肾标本(图 1(一))。然后,我们执行rt - pcr使用RCC细胞系,发现ANGPTL3水平明显降低在RCC细胞相比HK-2细胞(图 1 (b))。ANGPTL3在RCC的预后价值分析,探讨了从TGCA生存数据的数据集(515 RCC病人)。结果表明患者高ANGPTL3表达式有一个短的总生存期(p = 0.0014,图 1 (c))和无病生存期(p = 0.00084,图 1 (d))较低的比ANGPTL3表达式。我们的研究结果建议ANGPTL3 prognosis-related调节器在碾压混凝土。

ANGPTL3在碾压混凝土低表达。(一)更高水平的ANGPTL3 TCGA RCC标本中观察到的数据集。(b) rt - pcr确定三个RCC细胞和HK-2细胞的表达。(c) 315年总生存期RCC患者根据GEPIA结果。(d)基于GEPIA 315 RCC患者的无病生存的结果。 ∗ ∗ p < 0.01, ∗ p < 0.05。实验重复三次,一式三份。

 3.2。过度的ANGPTL3抑制RCC细胞的扩散和转移

然后,进行了功能分析来找出是否ANGPTL3 upregulation RCC能力的影响。通过使用pcDNA-ANGPTL3, ANGPTL3 A498和786 - o细胞中过表达,证明了rt - pcr(图 2(一个))。CCK-8化验结果表明,A498的OD值和786 - o细胞转染pcDNA-ANGPTL3在450 nm明显低于细胞转染空向量(图 2 (b))。集落形成试验还证实,ANGPTL3超表达明显增加数量的殖民地(图 2 (c))。流式细胞术结果显示,相比之下,空vector-transfected RCC细胞,ANGPTL3-overexpressed 786 - o和A498细胞凋亡率增加(图 2 (d))。此外,探索ANGPTL3在RCC的转移能力的影响细胞,伤口愈合化验和Transwell化验。如图 3(一个),我们发现RCC的migrative比率细胞转染pcDNA-ANGPTL3明显降低比和空载体转染。此外,过度ANGPTL3也观察到减少侵入性细胞(图 3 (b))。总体而言,我们的研究结果表明,ANGPTL3作为肿瘤RCC的催化剂。

超表达RCC ANGPTL3抑制增殖的细胞。(a) A498和786 - o细胞转染pcDNA-ANGPTL3或空向量,并存在进行确认转染效率。(b)一个CCK-8试验表明,ANGPTL3表达减少细胞增殖。(c)使用细胞集落形成实验,细胞数量计算后ANGPTL3超表达。(d) ANGPTL3-overexpressed RCC细胞的凋亡率明显增加。 ∗ ∗ p < 0.01。实验重复三次,一式三份。

过度的ANGPTL3抑制A498和786 - o细胞的转移。伤口愈合(a)进行了分析评估细胞迁移ANGPTL3后进行靶向治疗。(b) Transwell化验进行评估后细胞入侵ANGPTL3超表达。 ∗ ∗ p < 0.01。实验重复三次,一式三份。

 3.3。超表达ANGPTL3抑制Wnt的活动/ <斜体>β< /斜体>连环蛋白通路

为了研究碾压混凝土的ANGPTL3机制的进展,我们深入研究了失调Wnt / β连环蛋白在RCC细胞通路。我们首先进行前/ FOP flash记者化验使用786 - o细胞。我们的数据显示,RCC细胞的荧光素酶活性与pcDNA-ANGPTL3超表达是明显减少与转染空载体(图 4(一))。然后,我们执行rt - pcr研究的影响ANGPTL3 Wnt /超表达 β连环蛋白通路,观察到ANGPTL3超表达明显抑制Wnt-related蛋白质的表达(Cycline D1,原癌基因,B-Caternin A498和786 - o细胞)(图 4 (b)),这也证明了免疫印迹试验(图的使用 4 (c))。我们的研究结果建议ANGPTL3可能出现在RCC通过调制Wnt /其致癌作用 β连环蛋白通路。

超表达影响的ANGPTL3 Wnt / β连环蛋白通路。(一) β连环蛋白TCF / LEF推广活动在786 - o细胞是由TOP-Flash荧光素酶记者化验。(b)原癌基因的表达,细胞周期蛋白D1以及 β连环蛋白检测在A498和786 - o细胞ANGPTL3超表达。(c)水平的免疫印迹原癌基因、细胞周期蛋白D1以及 β连环蛋白在RCC细胞ANGPTL3超表达。 ∗ ∗ p < 0.01。实验重复三次,一式三份。

 4所示。讨论

RCC发病率增加了超过二十年( 23]。目前的治疗工具有效的早期诊断的患者中,但也有有限的晚期患者的治疗方案( 24, 25]。为了提高碾压混凝土患者预后,调查对碾压混凝土的预后因素尤为重要,因为这样的预测有助于指导临床管理( 26, 27]。在这项研究中,我们发现ANGPTL3的水平被抑制在TGCA数据集标本和细胞系。此前,ANGPTL3也观察到的差别明显对这些卵巢癌。然而,观察其upregulation口腔癌、食道癌、肝癌,证明其在肿瘤发展品种( 18, 19, 28]。TCGA我们分析数据集研究ANGPTL3 RCC患者的预后价值,发现患者高ANGPTL3表达表现出较短的操作系统和DFS RCC的病人。对于碾压混凝土患者,ANGPTL3可能是一个新的预后的生物标志物。然而,需要更多的临床样本与生存分析来深入探索ANGPTL3 RCC患者的预后价值。

在过去的几年中,许多研究显示的功能ANGPTL3肿瘤恶化。例如,ANGPTL3发现显示高水平在口腔癌和拥有一个潜在的诊断价值根据中华民国化验的结果。功能,可拆卸的ANGPTL3显示抑制口腔癌细胞的扩散通过激活ERK / MAPK通路( 18]。余教授和他的团队报道,ANGPTL3在肝细胞癌中。他们观察到的差别,对这些ANGPTL3抑制细胞增殖,减少入侵肝癌细胞( 29日]。这些发现暗示ANGPTL3作为癌基因在上面的肿瘤。然而,赵等人先前的一项研究报道,过度的ANGPTL3明显削弱了RCC细胞转移( 20.]。在这项研究中,我们还发现ANGPTL3过度抑制RCC细胞的活动,如增殖、迁移和入侵。这些发现与先前的研究结果是一致的。

Wnt信号通路是一个关键的监管途径各种生物的进展包括胚胎发育、分化、增殖,和成年组织维护( 30.]。过度激活Wnt信号被发现在多种肿瘤,使细胞致瘤性增加的能力,继续增殖,提高潜在的转移( 31日, 32]。Wnt / β连环蛋白信号通路在RCC发病机理非常重要( 33]。在这项研究中,我们使用前/ FOP flash记者化验证实超表达的ANGPTL3抑制Wnt /的激活 β连环蛋白信号。然后,我们检查在Wnt / ANGPTL3失调的影响 β连环蛋白信号通路,发现ANGPTL3抑制原癌基因的过度表达,细胞周期蛋白D1和 β连环蛋白。我们的研究结果建议ANGPTL3展览通过调制Wnt /其致癌作用 β连环蛋白信号。

 5。结论

总之,ANGPTL3在碾压混凝土低表达,预测对RCC病人预后不良。超表达通过抑制Wnt / ANGPTL3镇压RCC的进展 β连环蛋白信号。本研究揭示了在RCC ANGPTL3发展的重要意义。然而,更多的标本需要进一步确认我们的发现,和潜在的机制参与ANGPTL3函数都需要进一步研究。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

山里的张和奇锋曹:研究概念和设计,进行实验,准备手稿,获得资金。山里的张,林张和范冯:进行实验,数据分析,数据准备。奇锋曹:研究设计,获得资金。所有作者阅读和批准最后的手稿。山里的张和林张了同样工作。

 确认

这项工作是支持的大丰人民医院的医学基础(没有。sa - 0082 - 2019)。

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