DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2018/8395651 8395651 研究文章 特定循环MicroRNA集群关联到后期微分心脏应对Doxorubicin-Induced毒性 在活的有机体内 最近 克拉丽莎 1 Gioffre 索尼娅 1 基耶 Mattia 1 Buzzetti 玛尔塔 1 米兰 Giuseppina 2 3 Scopece 亚历山德罗 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 0772 - 3231 卡斯蒂格利奥尼 劳拉 4 Pontremoli 玛尔塔 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 4738 - 3454 Sironi 路易吉 4 5 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2581 - 5735 朱里奥 2 科伦坡 Gualtiero我。 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 3440 - 2353 D 'Alessandra 尤里 1 Devaux Yvan 1 免疫学和功能基因组学 Centro Cardiologico Monzino IRCCS 米兰 意大利 cardiologicomonzino.it 2 血管生物学和再生医学单位 Centro Cardiologico Monzino IRCCS 米兰 意大利 cardiologicomonzino.it 3 心血管研究实验室 手术和麻醉 洛桑大学医院 洛桑 瑞士 unil.ch 4 药理和生物分子科学 米兰大学 米兰 意大利 unimi.it 5 单位的有氧运动——和脑血管研究:实验模型和体内成像 Centro Cardiologico Monzino IRCCS 米兰 意大利 cardiologicomonzino.it 2018年 9 12 2018年 2018年 27 07年 2018年 25 09年 2018年 03 10 2018年 9 12 2018年 2018年 版权©2018克拉丽莎最近et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。毒性是一个有害的副作用的抗癌药物阿霉素(阿霉素),特点是进步的心脏功能障碍。循环小分子核糖核酸(microrna)被认为是潜在的心脏疾病的生物标志物;因此,我们旨在调查他们的协会与晚期毒性疾病的动物模型。 方法。二十C57BL / 6雌性小鼠接种24毫克/公斤2周期间累积剂量阿霉素或生理盐水,紧随其后的是一个月的恢复期(T42)。超声心动图进行基线和T42,等离子体在T42样本收集。所有感兴趣的microrna的选择是由文学概述筛查,其次是RT-qPCR验证 。结果。心脏功能的分析T42证明五DOX-treated动物无异(NoTox)控制(ctrl),而四个心脏损伤(毒药)。我们分析确定八dysfunction-associated等离子microrna。特别是,七个microrna表达下调发现ctrl相比,miR-1-3p, mir - 122 - 5 - p, mir - 127 - 3 - p, mir - 133 - a - 3 - p, mir - 215 - 5 - p, mir - 455 - 3 - p, mir - 499 - 5 - p。相反,miR-34a-5p显示增加水平托克斯血浆样本。值得注意,我们确定一个集群由miR-1-3p、miR-34a-5p, mir - 133 - a - 3 - p,和mir - 499 - 5 - p,杰出的高精度托克斯NoTox老鼠。 结论。这是第一个研究表明,类似于什么是观察到病人,DOX-administered动物微分心脏对治疗的反应。此外,我们的结果表明存在特定的等离子microrna的表达反映心脏功能障碍的存在,以应对药物引起的损伤。 德拉Ministero致敬 gr - 2011 - 02346742 1。介绍</gydF4y2Batitle> <p>阿霉素(阿霉素)是一个属于家庭的化学治疗剂的蒽环霉素药物。目前用于治疗多种类型的肿瘤,包括乳腺癌、白血病和淋巴瘤(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</gydF4y2Baxref>],但其政府累积剂量限制毒性(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</gydF4y2Baxref>]。事实上,患者可能出现心脏症状不同从轻微严重心力衰竭心室功能障碍,可能导致心脏移植(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</gydF4y2Baxref>]。根据最近的美国社会准则的超声心动图和欧洲协会心血管成像、毒性被定义为减少左心室射血分数(LVEF)大于10分(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</gydF4y2Baxref>]。很难预测哪些病人会发展这样一个障碍,因为它可以发生早期治疗期间或几年后管理。因此,及时的诊断功能障碍发病是至关重要的对那些病人在患心脏损害的风险。LVEF超声心动图监测、核成像,当表示,endomyocardial活检目前用于检测和监测毒性(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</gydF4y2Baxref>]。不幸的是,这些技术共享一个限制包括年末诊断心脏损伤的发生。在过去的几年,几个循环标记进行了调查,目的是心脏功能障碍发病的早期评估和预测。其中,心脏肌钙蛋白(卡通)和脑利钠肽(BNP)具有最高的灵敏度和可靠性(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</gydF4y2Baxref>),但仍有需要额外的工具,及时和准确的评估心肌损伤严重程度和进展。</pgydF4y2Ba> <p>小分子核糖核酸(microrna)小(22 - 24核苷酸)内生非编码rna参与转录后的调控基因表达的抑制和/或降解目标信使rna (mrna)。他们的活动会影响多个生物过程如增殖、分化、发展、和细胞死亡<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</gydF4y2Baxref>),及其失调负责各种疾病,包括癌症和心脏疾病(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</gydF4y2Baxref>]。近年来,microrna成为可能的特定的几个条件,因为他们的生物标记物稳定表达在几乎所有的体液(如血液、血清、血浆、尿液、唾液),由于准确和定量检测技术的发展(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</gydF4y2Baxref>]。特别是,几组调查的潜在使用循环microrna在心血管疾病的诊断和预后设置,为了制定量身定做的治疗策略(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。数量有限的临床前研究集中在流通协会microrna与阿霉素毒性,主要是在急性期的治疗和机械的见解,而不是诊断(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>]。本研究旨在调查相关的特定的等离子microrna晚期DOX-induced心脏损伤的小鼠模型。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。方法</gydF4y2Batitle> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。动物模型的毒性</gydF4y2Batitle> <p>C57BL / 6雌性老鼠(查尔斯河实验室),年龄在10周大,与生理盐水(CTRL,管理<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)或盐酸阿霉素(阿霉素,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,累积剂量24毫克/公斤,Sigma-Aldrich)腹腔注射(4毫克/公斤)每周3次2周,如前所报道(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</gydF4y2Baxref>]。雌性老鼠被选来模仿女性乳腺癌患者。这项研究进行了严格按照指南的推荐的保健和使用国家卫生研究院的实验动物。协议是动物实验的伦理委员会批准的大学的米兰和意大利卫生部(批准号379/2015-PR)。CTRL动物死亡率为0%,而一个DOX-treated鼠标结束两周后死于阿霉素治疗原因不明,从研究中删除。因此,最后DOX-treated老鼠数量9。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。心脏功能评估</gydF4y2Batitle> <p>心脏功能是由超声心动图监测使用Vevo 2100高分辨率成像系统(VisualSonics)治疗前(T0);基线)和42天(T42)第一次注射后(图<gydF4y2Baxref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S1</gydF4y2Baxref>)。使用2%异氟烷诱导麻醉进行(梅里亚)与100%的氧气混合在一个感应室(2分钟)。老鼠被放置在仰卧位和热垫保持在37°C波动的体温降到最低。数据采集进行了小鼠轻0.5%到1%异氟烷麻醉,为了维持心率≥450次/分钟。二维极震区M-mode超声心动图表现,左心室收缩末期容积(LVSV)、左心室舒张末期容积(LVDV)和内部收缩末期和舒张末期直径(LVSD, LVDD)测量;左心室射血分数(LVEF)、左心室部分缩短(LVFS)计算。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。评价血浆心肌肌钙蛋白和法国巴黎</gydF4y2Batitle> <p>心肌肌钙蛋白在等离子体测量样品(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi mathvariant="normal"> g</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> r</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> o</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> u</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> p</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>)在心脏Tn-I T42用鼠标(高灵敏度)工具包(诊断),遵循制造商的指示。血浆BNP测定血浆样品中(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi mathvariant="normal"> g</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> r</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> o</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> u</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> p</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>使用鼠标)T42 BNP-EIA工具包(RayBiotech),遵循制造商的指示。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。样品收集</gydF4y2Batitle> <p>牺牲(T42),动物被公司麻醉<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>过量颈椎脱位紧随其后。然后,血液被收集到EDTA-coated管,立即离心分离血浆如前所述[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>,储存在−80°C到进一步使用。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。总RNA净化</gydF4y2Batitle> <p>从200年总RNA净化<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>L(等离子体/样本进行了使用试剂盒(生命技术)修改后协议(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</gydF4y2Baxref>对液体标本。RNA小球在RNAse-free resuspended水。从等离子体是不可能的,因为RNA量化样本存储在−80°C到进一步使用。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。MicroRNA筛选</gydF4y2Batitle> <p>microRNA的表达分析是由T42使用TaqMan啮齿动物微阵列v2.0(应用生物系统公司),制造商的协议后液体标本。筛选进行四个每组血浆样本。数据分析使用ExpressionSuite v1.0.3专用软件(技术),使用全球标准化方法,microrna呈现Ct值> 28视为不表达。所有microrna显示折叠变化≥2和一个<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>值< 0.05选择single-assay-based验证。此外,一些额外的microrna进行分析,基于已知参与心脏疾病(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>]:miR-1-3p, mir - 133 - a - 3 - p,和mir - 499 - 5 - p。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。Single-miRNA化验</gydF4y2Batitle> <p>MicroRNA retrotranscription进行使用TaqMan先进MicroRNA的互补脱氧核糖核酸合成装备(生命技术)从2<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>我的总RNA。screening-selected microrna的表达水平进行了评估采用单一TaqMan先进microrna的化验(技术),在制造商的协议。等离子体miR-27-3p被选为标准化者以筛查结果如前所述[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>]。事实上,它在所有样本表现出强烈的表达非常有限的社会团体内部的变化当用于规范化。这些观察,也证实了使用NormFinder (<gydF4y2Baext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://moma.dk/normfinder-software"> http://moma.dk/normfinder-software</gydF4y2Baext-link>)软件。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8。统计分析</gydF4y2Batitle> <p>进行聚类分析,考虑到评估心脏功能参数(LVDD,不全LVEF、LVFS LVSD LVSV,和LVDV),以识别样本组以一种无监督的方式。GENE-E软件(<gydF4y2Baext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://www.broadinstitute.org/cancer/software/GENE-E/index.html"> http://www.broadinstitute.org/cancer/software/GENE-E/index.html</gydF4y2Baext-link>)被用来画的热图和dendograms。不同矩阵的基础上计算皮尔逊的相关性。多维标度(MDS)在三维空间中实施评估选择的差异表达microrna的歧视的权力;分组的善良被平均轮廓评价指标(aSI) (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>]。心脏功能参数的差异被克鲁斯卡尔-沃利斯测试评估,(GraphPad棱镜5软件)而microrna的表达水平的差异被双向方差分析评估,考虑到治疗反应和时间(T0和T42)的可变性来源。的图基事后测试是用来评估每个类别之间的差异。“汽车”,“集群”和“统计数据”<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</gydF4y2Baxref>为此]R包被利用。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>值< 0.05被认为是具有统计学意义。</pgydF4y2Ba> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果</gydF4y2Batitle> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。异构Cardiotoxic阿霉素对小鼠的影响</gydF4y2Batitle> <p>为了确定循环相关的microrna不利心脏对阿霉素,我们通过心脏超声心动图评估毒性的发病在基线(T0)和42天(T42)第一次注射后(图<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>)。特别是,心脏功能参数的无监督聚类分析表明,一些DOX-treated动物提出了异构反应药物管理局T42(图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>)。事实上,心脏功能的数据基础上,五个治疗小鼠(NoTox)与CTRL动物分组,而一群四只老鼠(托克斯)从CTRL和NoTox分化。值得注意的是,同样的分析、执行使用基线数据,显示所有的动物组合在一起阿霉素治疗前,证实了定量分析的六个心脏参数。不同,当考虑获得的数据在T42,托克斯老鼠心脏功能受损和NoTox和CTRL动物(图<gydF4y2Baxref rid="fig3" ref-type="fig"> 3</gydF4y2Baxref>和补充表<gydF4y2Baxref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 1</gydF4y2Baxref>)。特别是,他们提出了一个显著减少LVEF和LVFS LVSV强劲增长和LVDV LVDD和LVDV温和上升。对比T0和T42证明托克斯只强力霉素组的不利影响。不同,CTRL和NoTox动物没有显示出明显的变化在整个实验期间心脏功能。心肌肌钙蛋白I和BNP水平的衡量指标在T42心脏损害和功能障碍。有趣的是,没有观察到从CTRL水平变化对托克斯标记NoTox或动物(图<gydF4y2Baxref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> S2</gydF4y2Baxref>)。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig1"> <label>图1</gydF4y2Balabel> <p>实验设计。治疗协议的动物模型DOX-induced毒性。箭头表示单4毫克/公斤腹腔内注射阿霉素/生理盐水。水平蓝色酒吧当超声心动图显示实验端点。每组由十个动物。</pgydF4y2Ba> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.fig.001"></graphic> </fig> <fig id="fig2"> <label>图2</gydF4y2Balabel> <p>微分心脏阿霉素治疗的反应。无监督聚类根据心脏功能参数在T0 (a)和T42 (b)。在T0,所有动物都组合在一起。T42,一群药物治疗动物显然是分离(托克斯)与阿霉素和ctrl (NoTox)的影响。心脏功能参数:LVEF:左心室射血分数;LVFS:左心室部分缩短;LVDD:左心室舒张压直径;LVSD:左心室收缩直径;LVDV:左心室舒张期容积;LVSV:左心室收缩体积。</p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.fig.002"></graphic> </fig> <fig id="fig3"> <label>图3</gydF4y2Balabel> <p>心脏功能障碍的评估。心脏参数变化之间的基线和T42分析每个动物组:CTRL(蓝色),NoTox(绿色)和托克斯(红色)。LVEF:左心室射血分数;LVFS:左心室部分缩短;LVSV:左心室收缩量;LVDV:左心室舒张期容积;LVSD:左心室内部收缩直径;LVDD:左心室内部舒张直径。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> #</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> #</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> #</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> #</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> #</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> #</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>托克斯和CTRL;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>=<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>=<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.01</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>=<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>托克斯与NoTox;<gydF4y2Basup>§§§</gydF4y2Basup>=<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.001</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>托克斯托克斯T42与T0。CTRL<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;NoTox<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;托克斯<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>。</pgydF4y2Ba> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.fig.003"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。血浆的microrna在T42分析和验证</gydF4y2Batitle> <p>目的是识别等离子microrna潜在长期post-DOX治疗有关,我们进行了一项基于数组的筛选比较CTRL,托克斯NoTox, T42样本。我们发现14个microrna潜在规范(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>所有组间)(没有显示)。特别是,验证后,八个microrna证明等离子体表达(图严重失调<gydF4y2Baxref rid="fig4" ref-type="fig"> 4</gydF4y2Baxref>和补充表<gydF4y2Baxref ref-type="sec" rid="supplementary-material-1"> 2</gydF4y2Baxref>)。有趣的是,两个microrna miR-1-3p和mir - 499 - 5 - p,表现出强烈的减少托克斯集团相比,ctrl和NoTox组。不同,mir - 122 - 5 - p降低只有NoTox组托克斯(相比ctrl和老鼠),类似于mir - 455 - 3 - p(仅与ctrl)。此外,mir - 127 - 3 - p, mir - 133 - a - 3 - p,和mir - 215 - 5 - p显示在托克斯和CTRL差别显著对这些团体,尽管miR-34a-5p调节。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig4"> <label>图4</gydF4y2Balabel> <p>等离子体microrna监管在阿霉素治疗。八个microrna显示表达特异表达对阿霉素治疗(与CTRL)。数据是描述为散点图和表达为褶皱变化±SD和CTRL,任意设置为1。控制:蓝点,NoTox:绿点,托克斯:红点。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>。CTRL<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;NoTox<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;托克斯<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>。</pgydF4y2Ba> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.fig.004"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。循环miRNA-Based区别的DOX-Affected DOX-Unaffected老鼠</gydF4y2Batitle> <p>这些结果促使我们进一步调查是否DOX-regulated microrna可以用来区分drug-affected drug-unaffected动物。因此,我们进行了多维标度分析基于监管所有八个microrna的表达。如图<gydF4y2Baxref rid="fig5a" ref-type="fig"> 5(一个)</gydF4y2Baxref>,这microrna的签名正确歧视ctrl NoTox和托克斯动物,所表示的计算平均轮廓索引(0.10)。然后,我们只对阿霉素的动物进行了同样的分析,以识别那些microrna托克斯之间的最佳潜在歧视性与NoTox老鼠。我们确定了一个集群组成的四个microrna (miR-1-3p miR-34a-5p, mir - 133 - a - 3 - p,和mir - 499 - 5 - p),两组之间的更好的歧视性的潜力(aSI: 0.44)。事实上,一个完整的分区可以观察到DOX-affected与DOX-unaffected老鼠(图<gydF4y2Baxref rid="fig5b" ref-type="fig"> 5 (b)</gydF4y2Baxref>)。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig5"> <label>图5</gydF4y2Balabel> <p>等离子体microrna可以用来识别阿霉素治疗动物的反应。多维标度分析是用来调查监管等离子microrna的表达是否可以用来正确地确定治疗动物显示不同的心脏对阿霉素的反应。托克斯(a)所有microrna用于无监督聚类。良好的精度在分离的三组动物。(b)我们发现了一个限制microrna的集群(miR-1-3p miR-34a-5p, mir - 133 - a - 3 - p,和mir - 499 - 5 - p)托克斯正确分离/ NoTox老鼠。蓝色:CTRL;绿色:NoTox;红色:托克斯。aSI:平均轮廓指数。CTRL<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;NoTox<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;托克斯<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig5a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.fig.005b"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论</gydF4y2Batitle> <p>这是第一个研究表明,类似于癌症患者,动物模型不均匀对蒽环霉素治疗。这项工作的主要发现是循环microrna歧视drug-affected drug-unaffected动物长期阿霉素后曝光。在临床实践中,最重要的DOX-related问题需要及时发现心脏并发症的治疗病人,通常发生甚至多年后管理(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B21"> 21</gydF4y2Baxref>]。正确识别心脏功能障碍发病的高危对象,事实上,至关重要的,以确保适当的干预措施(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>]。在我们的小鼠模型中,毒性被连续注射阿霉素诱导。有趣的是,心脏功能障碍的存在,虽然提出了一些心脏参数的改变,没有长期复苏动物中一览无遗。因此,不同于以前的作品(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B22"> 22</gydF4y2Baxref>],我们决定执行一个全面评价心脏参数,以评估药物治疗动物的实际影响。令人惊讶的是,我们的分析证明心脏的显著差异对阿霉素政府在对待老鼠。事实上,我们发现了一个集群的动物显示没有或微不足道的功能缺陷(NoTox),另一组表现出强烈的心脏损伤由于药物(毒药)。符合这一观点,我们基于数组的筛选鉴定了一些监管等离子microrna在托克斯和NoTox动物相比,控制。有趣的是,我们评估DOX-induced upregulation托克斯miR-34a-5p只有在等离子体的动物。这个结果符合先前的工作指示miR-34a-5p增加循环水平(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>)在急性蒽环霉素政府,虽然我们是第一个报告其监管长期释放治疗后。有趣的是,旁边DOX-induced毒性(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B23"> 23</gydF4y2Baxref>),miR-34a-5p循环水平的增加与心室重塑有关(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>和心脏衰竭发病<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</gydF4y2Baxref>心肌梗死后。此外,其抑制似乎有利影响对心脏功能障碍(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B27"> 27</gydF4y2Baxref>),暗示其可能的临床开发既是一个生物标志物和治疗的目标。</pgydF4y2Ba> <p>观察失调所代表的一个有趣的发现是,在托克斯集团miR-1-3p, mir - 133 - a - 3 - p,和mir - 499 - 5 - p,以前观察到等离子体增加的病人患有心脏损伤(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>]。特别是,后者此前相关的循环表现在梗死[血浆肌钙蛋白水平<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</gydF4y2Baxref>]。不过,令人惊讶的是,这三个microrna托克斯表现出强烈的减少动物T42 CTRL和NoTox动物相比,可能是因为治疗引发的反应机制。值得注意的,在我们的实验中,我们没有观察到任何扰动在等离子体的心肌肌钙蛋白I和BNP水平,都视为最重要的标记毒性(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</gydF4y2Baxref>]。不过,这些结果似乎不是一个罕见的事件<gydF4y2Baitalic> 在活的有机体内</gydF4y2Baitalic>研究[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</gydF4y2Baxref>),我们不能排除技术局限在某种程度上影响了结果。</pgydF4y2Ba> <p>其他监管microrna,只有mir - 215 - 5 - p以前是“积极的”摄动对慢性阿霉素治疗,尽管它被发现在老鼠的心脏调节注射药物(在不同的时间和数量<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B33"> 33</gydF4y2Baxref>]。关于mir - 127 - 3 - p,它在心脏生理作用和毒性从未评估,尽管它被发现患有急性胰腺炎中表达下调与肺损伤(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</gydF4y2Baxref>]。有趣的是,mir - 122 - 5 - p和mir - 455 - 3 - p显示一个微分表达式只有NoTox组,再次引发的一些未知的影响可能是因为托克斯动物的心脏功能障碍。值得注意的是,等离子体mir - 122 - 5 - p,尽管被称为肝脏特异性,据报道已经消极监管在心血管疾病<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</gydF4y2Baxref>]。至于mir - 455 - 3 - p,这被证明是一个增强的肥大在小鼠模型中,但是,与此同时,它减少了左心室功能的逐步恶化(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B36"> 36</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B37"> 37</gydF4y2Baxref>]。</pgydF4y2Ba> <p>这项工作的主要新奇依赖之间的microrna的签名的识别具有良好的效率drug-affected drug-unaffected和控制老鼠。事实上,一整套DOX-regulated microrna显示良好的准确性在分离三组动物“功能”。然而,我们的分析表明,并不是所有DOX-regulated microrna是必要的正确分离群体的动物。值得注意的是,subsignature由四个八的循环microrna由阿霉素显示从NoTox足以托克斯正确识别动物。</pgydF4y2Ba> <p>这个工作应该承认的一些局限性。因为我们使用健康的动物,肿瘤贡献microrna的血浆的成分和可能的癌症无法评估系统带来的不利影响。事实上,一些循环microrna的表达,包括miR-34a-5p,是受到一些肿瘤(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B38"> 38</gydF4y2Baxref>),但我们决定关注心脏药物的影响在一个“干净的环境中。“然而,我们的研究结果部分重叠(至少对于miR-1-3p)与近期调查进行癌症患者(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</gydF4y2Baxref>),虽然我们知道时间框架评估动物模型不是与评估的临床研究。我们都知道,只关注雌性老鼠,我们在一定程度上减少我们的研究结果的力量。然而,因为我们的目的是模仿女性乳腺癌患者,我们在研究中认为包括男性受试者可能导致不必要的增加可能的混杂变量。因为发情周期没有评估,可能影响cardiotoxic这里描述过程不能被排除在外。提出了女性生殖激素与心血管有关国家;然而,尽管已经提出几种机制的可能的潜在机制,没有研究阐明心脏组织在特定阶段的潜在变化的发情周期。评估发情周期的荷尔蒙波动的影响在心脏组织改造我们的目标,我们相信这个话题值得一个特定的调查。此外,在基线和长期的数据,我们没有评估microrna心脏参数和功能的急性期治疗。事实上,我们决定集中在随访期间,通常最关键的时间毒性发作,一个从未在动物模型研究。进一步,基于调查需要验证我们的发现是否可以应用于临床。 Anyhow, we demonstrated, for the first time, the existence of a heterogeneous cardiac functional response to DOX over time, which is reflected by variation of expression of specific clusters of circulating miRNAs.</p> </sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性</gydF4y2Batitle> <p>检查数据集生成和分析在当前研究可从相应的作者在请求。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec> <title>的利益冲突</gydF4y2Batitle> <p>作者宣称没有利益冲突。</pgydF4y2Ba> </sec> <ack> <title>确认</gydF4y2Batitle> <p>作者要感谢Elena Sommariva博士和Veronica Chiara Vavassori里奇的重要修订手稿。这项工作是支持格兰特gr - 2011 - 02346742 (Ricerca Finalizzata)意大利卫生部y D。</pgydF4y2Ba> </ack> <sec sec-type="supplementary-material" id="supplementary-material-1"> <title>补充材料</gydF4y2Batitle> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.f1.jpg" id="supp-1"> <label>补充1</gydF4y2Balabel> <p>补充图S1:超声心动图成像。面板描绘了三个代表图像二维极震区超声心动图(CTRL M-mode), NoTox和托克斯集团在T0(左)和T42(右)。没有观察到不同的团体在T0,而托克斯集团在T42有功能障碍的迹象。</pgydF4y2Ba> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.f2.jpg" id="supp-2"> <label>补充2</gydF4y2Balabel> <p>补充图S2:血浆肌钙蛋白I和法国巴黎银行(BNP水平。等离子体提供支援和BNP水平测定在CTRL(蓝色酒吧)和NoTox酒吧(绿色)和托克斯(红酒吧)动物(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:mi> n</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi mathvariant="normal"> g</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> r</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> o</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> u</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> p</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>在T42)。没有观察到的差异在任何团体。值表示为平均数±标准差。</pgydF4y2Ba> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.f3.xlsx" id="supp-3"> <label>补充3</gydF4y2Balabel> <p>补充表S1:心脏功能参数和控制动物和治疗<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mi> p</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>的值进行比较。参数值表示为平均数±标准差。</pgydF4y2Ba> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/dm/2018/8395651.f4.xlsx" id="supp-4"> <label>补充4</gydF4y2Balabel> <p>补充表S2:监管的microrna的褶皱变化数据。值表示为平均数±标准差。</pgydF4y2Ba> </supplementary-material> </sec> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 杨</gydF4y2Basurname> <given-names> F。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 特维斯</gydF4y2Basurname> <given-names> 美国年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 坎普</gydF4y2Basurname> <given-names> c·J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Henikoff</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 阿霉素、扭转DNA和染色质动力学</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> Biochimica et Biophysica学报(BBA)——评论癌症</gydF4y2Baitalic> <year> 2014年</gydF4y2Bayear> <volume> 1845年</gydF4y2Bavolume> <issue> 1</gydF4y2Baissue> <fpage> 84年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 89年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / j.bbcan.2013.12.002</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84891592249</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 24361676</pugydF4y2Bab-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Cardinale</gydF4y2Basurname> <given-names> D。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Sandri</gydF4y2Basurname> <given-names> m . T。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Martinoni</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Tricca LabTech</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Civelli</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Lamantia</gydF4y2Basurname> <given-names> G。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Cinieri</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Martinelli</gydF4y2Basurname> <given-names> G。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Cipolla</gydF4y2Basurname> <given-names> c . M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Fiorentini</gydF4y2Basurname> <given-names> C。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 左心室功能障碍早期肌钙蛋白预测的大剂量的化疗之后我释放</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 美国心脏病学会杂志》上</gydF4y2Baitalic> <year> 2000年</gydF4y2Bayear> <volume> 36</gydF4y2Bavolume> <issue> 2</gydF4y2Baissue> <fpage> 517年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 522年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / s0735 - 1097 (00) 00748 - 8</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 0033855860</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 10933366</pugydF4y2Bab-id> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 詹森</gydF4y2Basurname> <given-names> b . V。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Skovsgaard</gydF4y2Basurname> <given-names> T。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 尼尔森</gydF4y2Basurname> <given-names> s . L。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 功能监测蒽环霉素毒性:前瞻性、失明、长期观察研究的120名患者的结果</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 《肿瘤学</gydF4y2Baitalic> <year> 2002年</gydF4y2Bayear> <volume> 13</gydF4y2Bavolume> <issue> 5</gydF4y2Baissue> <fpage> 699年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 709年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1093 / annonc / mdf132</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 0035985273</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 12075737</pugydF4y2Bab-id> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 术后</gydF4y2Basurname> <given-names> j . 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J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 轮廓:图形援助聚类分析的解释和验证</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 计算和应用数学杂志》上</gydF4y2Baitalic> <year> 1987年</gydF4y2Bayear> <volume> 20.</gydF4y2Bavolume> <fpage> 53</gydF4y2Bafpage> <lpage> 65年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / 0377 - 0427 (87)90125 - 7</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 0023453329</pugydF4y2Bab-id> </element-citation> </ref> <ref id="B17" content-type="book"> <label>17</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="book"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 福克斯</gydF4y2Basurname> <given-names> J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 韦斯伯格</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <source> <italic> R伴侣应用回归,第二版</gydF4y2Baitalic> <year> 2012年</gydF4y2Bayear> <publisher-loc> 美国加州千橡市</pugydF4y2Bablisher-loc> <publisher-name> 圣人</pugydF4y2Bablisher-name> </element-citation> </ref> <ref id="B18" content-type="misc"> <label>18</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="other"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> R统计计算的基础。R核心团队</gydF4y2Basurname> </name> </person-group> <source> <italic> R:语言和环境统计计算。2013</gydF4y2Baitalic> <year> 2013年</gydF4y2Bayear> <comment> <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://www.r-project.org"> http://www.r-project.org</gydF4y2Baext-link> </comment> </element-citation> </ref> <ref id="B19" content-type="book"> <label>19</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="book"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Maechler</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Rousseeuw</gydF4y2Basurname> <given-names> P。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Struyf</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 休伯特</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Hornik</gydF4y2Basurname> <given-names> K。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <source> <italic> 集群:聚类分析基本和扩展</gydF4y2Baitalic> <year> 2017年</gydF4y2Bayear> <publisher-name> R包版本2.0.6</pugydF4y2Bablisher-name> </element-citation> </ref> <ref id="B20" content-type="article"> <label>20.</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 里浦舒尔茨博士</gydF4y2Basurname> <given-names> s E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 尼克</gydF4y2Basurname> <given-names> R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Sambatakos</gydF4y2Basurname> <given-names> P。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 弗朗哥</gydF4y2Basurname> <given-names> 诉我。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 罗斯</gydF4y2Basurname> <given-names> s W。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 米勒</gydF4y2Basurname> <given-names> t . L。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 在儿童癌症幸存者Anthracycline-related毒性</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 目前看来在心脏病学</gydF4y2Baitalic> <year> 2014年</gydF4y2Bayear> <volume> 29日</gydF4y2Bavolume> <issue> 1</gydF4y2Baissue> <fpage> 103年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 112年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1097 / HCO.0000000000000034</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84890434161</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 24284979</pugydF4y2Bab-id> </element-citation> </ref> <ref id="B21" content-type="article"> <label>21</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Cappetta</gydF4y2Basurname> <given-names> D。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 罗西</gydF4y2Basurname> <given-names> F。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Piegari</gydF4y2Basurname> <given-names> E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Quaini</gydF4y2Basurname> <given-names> F。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Berrino</gydF4y2Basurname> <given-names> l</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 他</gydF4y2Basurname> <given-names> K。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> de旧金山</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 阿霉素多个目标球员:一个老问题的新观点</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 药理研究</gydF4y2Baitalic> <year> 2018年</gydF4y2Bayear> <volume> 127年</gydF4y2Bavolume> <fpage> 4</gydF4y2Bafpage> <lpage> 14</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / j.phrs.2017.03.016</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - 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208 b和miR-34a与急性心肌梗死后左室重构</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 国际分子科学杂志》上</gydF4y2Baitalic> <year> 2014年</gydF4y2Bayear> <volume> 15</gydF4y2Bavolume> <issue> 4</gydF4y2Baissue> <fpage> 5774年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 5788年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.3390 / ijms15045774</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84898757695</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 24714087</pugydF4y2Bab-id> </element-citation> </ref> <ref id="B24" content-type="article"> <label>24</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 松本</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 坂田</gydF4y2Basurname> <given-names> Y。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 宣儿</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Nakatani</gydF4y2Basurname> <given-names> D。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Usami</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Hara</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Kitamura</gydF4y2Basurname> <given-names> T。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Hamasaki</gydF4y2Basurname> <given-names> T。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 不到</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Kawahara</gydF4y2Basurname> <given-names> Y。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 小室</gydF4y2Basurname> <given-names> 我。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 循环p53-responsive microrna是急性心肌梗死后心力衰竭的预测指标</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 循环研究</gydF4y2Baitalic> <year> 2013年</gydF4y2Bayear> <volume> 113年</gydF4y2Bavolume> <issue> 3</gydF4y2Baissue> <fpage> 322年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 326年</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1161 / CIRCRESAHA.113.301209</pugydF4y2Bab-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - 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