全球糖尿病的患病率是9%以上,它是逐渐增加 1]。世界卫生组织(世卫组织)估计,在高度发达的国家,85%的人口将患有2型糖尿病(T2DM)病人体内 2]。死亡率由于糖尿病并发症,糖尿病大血管病变,造成微血管病,或神经病变,是一种重要的社会和临床问题。按照最新的2016年欧洲心脏病学会(ESC)的指导方针,糖尿病患者被认为是在一个非常高或患心血管疾病(CVD)的风险 3]。假设30到35个百分比的基因注定的个体,接受还是不充分的处理,不得发展血管病肾微循环和糖尿病肾病( 4]。肾小球滤过率(GFR)低于60毫升/分钟/ 1.73米<年代up>2进一步增加患心血管疾病的风险( 3]。可用的研究明确指出,增加患者罹患2型糖尿病的死亡率与肾病有关。然而,二型糖尿病的早期识别和适当治疗抑制血管的变化发展,有助于良好的预后 3]。

肾脏疾病诊断的基础上,血清肌酐浓度和估计的肾小球滤过率(GFR) (eGFR)蛋白尿、肾成像,和肾活检后组织学。然而,这些测试的低精度或侵入导致他们经常没有达到预期的临床医生。按照美国糖尿病协会(ADA) 2016标准,为了检测或评估DKD,尿白蛋白排泄和eGFR每年必须测量 4]。考虑到有限的肾功能检测表皮生长因子受体的早期诊断价值( 5),以及这样一个事实,不是所有的人DKD蛋白尿增加,肾脏损害的寻找新的标记似乎是必要的。新的标记应该具有更高的诊断敏感性和特异性和应该允许检测肾性肾脏损害( 6- - - - - - 8]。

中性粒细胞gelatinase-associated lipokalin (NGAL) lipocalin蛋白家族的一员,被公认为最有前途的一个早期肾损伤的生物标志物。它是一种分泌蛋白的分子量25 kDa,发现中性粒细胞颗粒( 9]。最近的研究主要关注NGAL的角色作为生物标志物的急性肾损伤(AKI) ( 10, 11]。然而,NGAL也可以作为标志的慢性肾脏疾病(CKD),包括DKD [ 12, 13]。由于高生物多样性的尿NGAL (uNGAL)在慢性肾病患者中,uNGAL测量应该伴随着尿肌酐浓度的评估和计算uNGAL /肌酐比值(uNCR) [ 14]。DKD患者的前瞻性研究显示之间的关系增加uNGAL和肾脏疾病的进展 15, 16uNCR之间)和负相关和表皮生长因子受体( 16, 17),无论蛋白尿,尽管正相关与蛋白尿也观察到一些研究( 16]。这些观察在T2DM病人鼓励NGAL的假设可能是一个比蛋白尿DKD的早期生物标志物。初始值的测量uNGAL uNCR,和随后的定期监测的变化,似乎是有用的在T2DM病人肾功能的评估。有前途的初步结果也获得了在我们的研究:即我们发现uNCR超过21.3 μg / g可能有助于早期预测过程中肾小管损伤DKD [ 18]。

这项研究的目的是评估2型糖尿病患者的肾功能的变化在12个月观察,后引入nephroprotective治疗根据ADA 2016标准。特别关注uNGAL浓度和uNCR值治疗后的变化。我们评估肾功能的标记变化之间的相关性后为期一年的治疗和糖尿病,血糖浓度,和药物的使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)和脂质代谢。此外,uACR和uNCR值之间的关系和心血管并发症评估在研究的开始。

研究小组由男性和女性被诊断为2型糖尿病和接受治疗的肾脏学圣皇后门当户对的临床区医院2号Rzeszow,波兰。入选标准是年龄在18岁以上,2型糖尿病,和eGFR≥60毫升/分钟/ 1.73米<年代up>2。排除标准是贫血,明显的蛋白尿或尿白蛋白/肌酐比值(uACR) > 300毫克/克,血液恶性肿瘤,全身结缔组织疾病、过敏、感染、不受控制的高血压,和治疗潜在肾毒性药物。病人研究给书面知情同意。协议获得的生物伦理委员会批准在Rzeszow地区医疗室,波兰(批准号70/2014 / B,于2014年9月19日发行)。

横断面分析使用数据进行了第一次访问的病人。前瞻性观察性研究是在患者进行随访数据可用。开始研究的患者进行了仔细的临床检查,包括评估身体质量指数(BMI)、血压以及实验室检测。心血管并发症的2型糖尿病患者被诊断为缺血性心脏病、心力衰竭、系统性动脉粥样硬化、缺血性中风的诊断2型糖尿病后发生的。按照目前的临床规定( 19],nephroprotective开始治疗高血压治疗考虑修改记录,门诊血压、糖尿病治疗调整考虑门诊测量血糖状态和测量糖化血红蛋白( H b 一个 1 c ),液体和电解质平衡调节,hypolipemizing治疗启动或修改为了控制血脂,肝功能参数。十二个月后开始研究的后续进行临床评估的病人和实验室测试。

实验室测试包括空腹血糖、 H b 一个 1 c 、完整的血细胞计数、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白-胆固醇(HDL),和血清肌酐。表皮生长因子受体的基础上计算CKD-EPI方程( 20.]。尿液测试包括考试的沉淀物,uNGAL浓度,白蛋白、肌酐尿样的第一个清晨。使用CMIA uNGAL测定(化学发光微粒免疫测定),免疫化学平台架构师®(美国建筑师分析仪,雅培诊断,雅培公园)。uNCR uACR计算。实验室测试进行的实验室诊断在圣皇后门当户对的临床区医院2号Rzeszow采血(波兰)的一天。

最初,55例合格的研究。19人被诊断出患有心血管并发症的2型糖尿病。与老年患者心血管并发症的特点,高蛋白尿和uACR值、高uNCR值(表 1)。uNCR值中位数的55 T2DM病人为21.3 μg / g。在多个逻辑回归,uACR超过30毫克/ g和uNCR中位数与心血管并发症有关独立的古典心血管危险因素和糖尿病持续时间(表 2)。

开始的12个月后随访数据nephroprotective治疗30例。前瞻性研究小组包括17名女性(56%)和13个男性(44%)、64±13岁。持续时间的中位数2型糖尿病的研究是9年(2 - 11)。初的研究大多数患者被诊断出患有并发症:高血压在23个(77%)、缺血性心脏病在17个病人(31%),其中一个的历史non-ST海拔心肌梗死,系统性动脉粥样硬化5(9%),6例(11%)患者的心脏衰竭。此外,一个病人有短暂性脑缺血发作史。在后续没有新的心血管并发症诊断。大多数高血压患者接受药物影响老城(血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂)。这些药物使用21例(70%)在研究的开始。只有在2高血压患者,因为不宽容不是老城抑制剂治疗,这些病人反复容易开发血钾过高,而其他发达低血压老城抑制剂添加到人群使用时由于泌尿疾病。在研究过程中,28例(93%)接受老城抑制剂。 Twelve patients (40%) were treated with statins.

的特点,研究小组在研究的开始和12个月后展示在表 3。一开始研究的26例(87%)有一个体重指数≥25公斤/ m<年代up>2,比例保持不变后12个月。在研究过程中,体重指数下降16个病人(53%),增加在9例(30%),并没有改变在剩余的5例(17%)。的意思是 H b 一个 1 c 12个月的治疗后下降(表 1),在19个病人(63%)达到了良好的血糖控制( H b 一个 1 c < 6.5 %)。治疗对总胆固醇的浓度没有影响,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯(表 3)。

12个月后,血清肌酐增加17个病人(57%)和表皮生长因子受体(通过减少7毫升/分钟/ 1.73米<年代up>2平均和16个最大值)。4例(13%)表皮生长因子受体并没有改变,而在9(30%)增加(通过4 mL / min / 1.73米<年代up>2平均10最大)。总的来说,平均肌酐浓度略有增加,平均eGFR值在整个学习小组(表下降 3)。与此同时,平均uNGAL和尿白蛋白的浓度下降;然而,对于蛋白尿和uACR差别无统计学意义(表 3)。经过一年的治疗,uNGAL浓度增加10位病人(33%),但在20名患者(67%)有一个相当大的减少uNGAL(图 1)。反过来,uNCR增加9例(30%)和减少在21个(70%)。蛋白尿的增加在12个(40%)和uACR增加11(73%),虽然减少了剩余的患者。

病人的表皮生长因子受体值减少在研究uNGAL的初始浓度较高和较低的控制脂蛋白胆固醇和甘油三酯的浓度比病人的表皮生长因子受体的值没有改变或增加(数据 2(一个)- - - - - - 2 (c))。表皮生长因子受体的变化(定义为表皮生长因子受体之间的差异值的研究和eGFR值初)呈正相关,控制总胆固醇浓度( R = 0.43 ; p = 0.022 )和脂蛋白胆固醇的初始浓度和控制( R = 0.39 ; p = 0.042 和 R = 0.48 ; p = 0.010 、职责)。表皮生长因子受体的变化与uNCR的初始值(负相关 R = - - - - - - 0.38 ; p = 0.036 )和控制uNGAL浓度( R = - - - - - - 0.51 ; p = 0.004 )。uNGAL浓度之间的差异后12个月,初始浓度与类比推理评估,改变尿白蛋白的浓度( R = 0.42 ; p = 0.026 )。类似的变化之间的相关性观察uNCR和uACR ( R = 0.48 ; p = 0.011 )。在大多数病人,减少标记是研究中观察到的值(图 3)。与uACR值降低的患者相比,患者uACR值控制在12个月内增加更高的HbA的价值观<年代ub>1和高白细胞计数(数字 2 (d)和 2 (e))。uNGAL浓度的增加与更高浓度的控制 H b 一个 1 c (图 2 (f))。此外,糖尿病病程相关积极与蛋白尿的变化( R = 0.40 ; p = 0.033 )和uNCR ( R = 0.46 ; p = 0.010 )。

uNCR明显更频繁的增加( p = 0.048 )在高血压患者(9的23名患者中,45%)比没有高血压患者(0 7例)。之间没有相关性观察肾脏功能的增加或减少的值标记和其他并发症或药物应用的存在。此外,没有观察到的变化值之间的相关性肾脏功能的标记和患者的年龄或性别。

DKD仍然是最严重的糖尿病并发症之一。其后期识别和治疗不足可能导致终末期肾病和肾脏替代治疗的必要性。然而,尽管DKD是进步的、不可逆的,有研究表明疾病的早期识别和起始nephroprotective治疗可能会减缓其发展。

在2型糖尿病患者,必须全面评估肾脏功能。肾小球滤过率(GFR)的评价不仅要考虑和蛋白尿指示可能损坏滤膜,而且肾小管的功能。评估肾小管的功能,我们分析了变化uNGAL在早上第一次尿样和uNCR测量12个月观察患者患有2型糖尿病和慢性肾病阶段G1和G2,伴随正常或中度蛋白尿(A1和A2),根据KDIGO标准( 20.]。

患者招募为我们研究疾病和症状典型的2型糖尿病相关的代谢综合征和胰岛素抵抗。这些是超重或肥胖(超过78%的患者),高血压(超过77%的患者),或血脂异常需要药物治疗(40%的患者)。考虑心血管疾病观察在ARETAEUS1研究中,一个研究波兰人口与2型糖尿病的临床资料时间短,病人组在我们的研究中是一个代表性样本( 21]。

根据2016年最新的ADA 2016和ESC指南,T2DM病人应该改变自己的饮食习惯,保持有规律的身体活动,并减少他们的体重 19]。大多数病人在我们研究小组能够减肥由于药物治疗,以及饮食和生活方式的变化。

根据锋利的研究,以减少心血管疾病的风险在CKD患者中,应该使用他汀类药物( 22]。此外,他汀类药物发挥重要作用在nephroprotective治疗( 23]。在我们的研究中,40%的患者服用他汀类药物。按ESC 2016指南,病人没有接受一类,虽然高甘油三酯血症是一种最为明显脂质紊乱在T2DM病人 24]。

从临床的角度来看,重要的是观察,大多数患者血糖控制,测量 H b 一个 1 c ,改进后12个月。反过来,这可能直接影响减少蛋白尿和uACR值。蛋白尿是公认的危险因素为DKD的恶化和心血管疾病( 3]。因此,减少肾脏科医师、蛋白尿的治疗2型糖尿病是至关重要的 19]。然而,我们必须记住,增加蛋白尿(30 - 300毫克/克)是第一个指标DKD只有在T2DM病人的一部分。DKD约30%的病人,在逐步减少肾小球滤过率(GFR)不是伴随着尿白蛋白排泄增加 25]。

自评估肾脏功能基于eGFR和蛋白尿远非令人满意,它只允许监控肾小球滤过膜的功能,我们试图评估2型糖尿病患者的肾功能可能损害肾间质,通过测量uNGAL。uNGAL排泄增加上皮细胞的显著提升肢体的亨利循环在肾小管对缺血或毒素 26]。假设NGAL可能扮演了一个重要的角色在肾脏病理生理学适应环境的破坏性影响糖尿病肾小管( 14]。

在这项研究中,实现治疗后,显著降低uNGAL和uNCR得到后12个月。观察到的趋势减少uNGAL和uNCR值可能是确认多因子的治疗2型糖尿病患者的积极影响,旨在抑制肾小管损伤的进展。在3.5年里观察2型糖尿病患者中,尼尔森et al。 27)观察uNCR的正相关 H b 一个 1 c 。同样,我们观察下降 H b 一个 1 c 12个月的研究期间,伴有肾小管性蛋白尿减少(uNCR值)。

观察到显著减少eGFR证实了观察,在30岁以上的人,肾小球滤过率(GFR)下降的值是一个生理过程(肾小球滤过率(GFR)下降的年增长率为0.75 1毫升/分钟/ 1.73米<年代up>2)[ 28, 29日),进一步加速到2.3 - -5.4 mL / min / 1.73米<年代up>2在DKD [ 30.]。在我们的研究中,eGFR的减少值也可能阻塞老城在大多数病人的结果。这样的治疗旨在降低肾小球滤过压力,在初始阶段的DKD也导致临床上无关紧要的表皮生长因子受体减少。然而,当申请时间较长,这样的待遇有nephroprotective和心血管效应,独立于血压值( 3]。据ADA标准,所有患者uACR大于30毫克/ g,无论eGFR的价值观,应该接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素ⅱ受体拮抗剂。在这样的病人,有必要监测血清肌酐和血钾过多。不推荐这种治疗的初级预防DKD压力正常,蛋白尿的正常范围,正常表皮生长因子受体( 19]。ACEI治疗导致减少血红蛋白浓度( 31日, 32]。在这项研究中减少血红蛋白浓度(统计显著性,但是临床上无关紧要),证实,低血压患者的效果,一起ACEI的有效性。

DKD患者的其他作者,在12个月的随访,观察uNGAL的增加( 33),以及逆uNGAL之间的相关性,uACR,肾小球滤过率(GFR)在2型糖尿病患者( 15- - - - - - 17),这是与我们的结果相反。的差异可能源于不同的病人护理和种族差异的研究人群(所有病人在我们的研究中被白人种族的)。

ESC 2016指南的作者强调的潜在好处在选定的患者群体中引入小说尿液标志物,因为这些可能有助于改善心血管风险评估( 3]。临床试验旨在寻找最优生物标志物通过连续的阶段( 34]。这项研究的作者发现,在第一次访问的时候,心血管疾病患者有更高价值的uACR和uNCR比没有心血管疾病的患者。uACR和uNCR都独立与心血管并发症,无论古典心血管疾病的风险因素。没有新的事件被诊断出心血管疾病的研究小组在12个月的随访。在这段时间显著减少uNGAL和uNCR没有观察到蛋白尿的增加。我们的研究结果表明,肾并发症的2型糖尿病,这两个涉及肾小球和小管,与糖尿病心血管并发症显著相关。因此,测量uNCR可能有助于临床预测心血管疾病的2型糖尿病患者。

我们研究的主要限制是少数的病人登记。因此,我们不能得出任何确切的结论。然而,结果看起来有前途,应该在更大规模的研究验证。

12个月的基础上观察早期阶段DKD病人可以得出结论,多因子的nephroprotective治疗,主要集中在改善血糖控制,有积极影响肾小管的功能是反映uNGAL和uNCR浓度递减的。此外,uNCR可能被视为独立的预测心血管疾病风险增加的人口研究。