DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/312530 312530年 研究文章 评估 在活的有机体内和 在体外果糖对呼吸链复合物的影响组织的年轻的老鼠 Macongonde 埃内斯托安东尼奥 1 Vilela 泰国人谷神星 1 Scaini Giselli 1 Goncalves Cinara Ludvig 1 费雷拉 米菲Klippel 1 科斯塔 Naithan距洛阳费尔南德斯 1 de Oliveira 马科斯罗伯特 2 阿维拉 西尔维奥 初级 1 斯特 埃米利奥•路易斯 1 费雷拉 Gustavo科斯塔 3 舒克 帕特里夏·费尔南达 1 许 Shih-Ping 1 Unidade Academica de Ciencias da Saude 大学做Extremo Catarinense 88806 - 000年Criciuma SC 巴西 unesc.net 2 Departamento de Quimica 联邦德马托格罗索州大学 78060 - 900年Cuiaba 太 巴西 ufmt.br 3 皇家研究院Bioquimica书莱奥波尔多德说 里约热内卢联邦大学做的 21941 - 902年的里约热内卢 RJ 巴西 ufrj.br 2015年 6 12 2015年 2015年 29日 07年 2015年 30. 10 2015年 12 11 2015年 6 12 2015年 2015年 版权©2015埃内斯托安东尼奥Macongonde et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

遗传性果糖不耐受(高频感应)是一种常染色体隐形疾病特点是果糖和fructose-1-phosphate积累在组织和生物液体的病人。这种病的结果缺乏醛缩酶B,果糖代谢的肝、肾、小肠。我们这里调查急性果糖的影响政府活动的线粒体呼吸链复合物,琥珀酸脱氢酶(SDH)和苹果酸脱氢酶(MDH)在大脑皮层,肝、肾、骨骼肌男性30-day-old Wistar鼠。氯化钠的老鼠接受皮下注射(0.9%;对照组(5)或果糖的解决方案 μ摩尔/ g;治疗组)。一个小时之后,动物安乐死和大脑皮层,肝、肾、骨骼肌被孤立和均质调查。在肝脏急性果糖政府增加复杂》活动。另一方面,减少复合体II和II iii在骨骼肌的活动和MDH肾脏被发现。有趣的是,这些参数的影响 在体外。我们目前的数据表明果糖政府抒发线粒体能量代谢的障碍,这可能会导致高频感应患者的发病机理。

 1。介绍

积累果糖和fructose-1-phosphate在组织和生物体液的病人是主要的生化特征的遗传性果糖不耐受(高频感应),一种常染色体隐形障碍发生率平均1:40000名新生儿( 1]。疾病源于缺乏醛缩酶B(果糖1,6-bisphosphate醛缩酶;EC 4.1.2.13),负责代谢果糖在肝脏,肾脏,小肠( 2, 3]。影响患者的主要临床和生化表现包括神经损伤,低血糖,呕吐,黄疸,肾小管功能障碍,肝衰竭、肝肿大、代谢性酸中毒、癫痫、昏迷,最终死亡( 4- - - - - - 9]。

果糖fructose-1-phosphate被磷酸化果糖激酶(EC 2.7.1.4)与ATP的消费 10]。据推测,果糖摄入后低血糖症是由无机磷酸盐的损耗,导致的抑制肝糖分解(磷酸化酶水平)和糖质新生( 11]。果糖在高剂量静脉注射后毒性导致高尿酸血,hyperlactatemia,肝脏和肠道细胞超微结构的改变( 12- - - - - - 14]。此外,fructose-enriched饮食强调了甘油二酯的积累在肝脏诱导脂肪生成,导致肝胰岛素抵抗,降低代谢综合征,因此葡萄糖耐量的啮齿动物( 10, 15- - - - - - 17]。果糖还在大脑皮层,促进氧化应激大鼠的肝脏和心脏 18- - - - - - 21]。然而,果糖毒性所涉及的具体机制仍不清楚。

因此,考虑到果糖是高频感应和背后的机制的主要代谢物积累果糖毒性几乎是未知的,我们在本研究旨在探讨急性果糖的影响政府活动的线粒体呼吸链复合物》,II, II iii, IV和琥珀酸脱氢酶(SDH);EC 1.3.99.1)和苹果酸脱氢酶(MDH);EC 1.1.1.37)活动从中央和周边组织匀浆的年轻老鼠。因此我们模仿的主要生化指标观察高频感应患者注射果糖系统在这些动物,希望有助于更好地理解高频感应并发症的病理生理学。

 2。材料和方法 2.1。果糖的解决方案

为 在活的有机体内研究中,果糖是溶解在车辆(0.9%氯化钠)。为 在体外实验中,果糖是溶解在每个技术的特定的缓冲区。果糖的解决方案总是准备当天的实验,pH值调整到7.4。

 2.2。动物

Thirty-day-old雄性Wistar鼠从中央大学动物屋做Extremo南Catarinense。老鼠一直在大坝直到断奶的年龄21天。动物有免费的水和一个标准的商业食物和保持在12:12 h光/暗周期有空调恒温(22±1°C)殖民地的房间。“实验动物保健原则”(NIH出版物编号为80 - 23,1996年修订)和“欧共体指令86/609 / EEC”是在所有的实验。都是努力减少实验用动物的数量,他们的痛苦。本研究经当地伦理委员会批准协议076/2013-2动物用于研究。

 2.3。果糖管理和组织准备

动物们被分为两组:对照组,接受一个皮下注射的车辆(0.9%氯化钠)和果糖集团收到一个果糖皮下注射(5 μ摩尔/ g的体重或体重0.9毫克/克),根据( 20., 22]。提交给这个实验动物模型存在血清果糖的大约3.05水平 μ摩尔/毫升(0.55毫克/毫升) 20.]。

一小时后管理,动物被斩首安乐死麻醉(氯胺酮和甲苯噻嗪),和大脑皮层,肾脏,肝脏和骨骼肌迅速切除在培养皿放置在冰和孤立。脑脊液也收集,以及外周血总为了获得血清。赛斯的结构进行称重和均质缓冲区,pH值7.4(250毫米蔗糖,EDTA 2毫米,10毫米Trizma基地,和50个国际单位/毫升肝素)。匀浆是离心机在800 g×10分钟在4°C,和上层清液保持在−70°C到酶活性测定。匀浆制备和酶分析之间的最大时期总是小于5天。

为 在体外从动物实验中,组织匀浆没有以前的操作或药物管理局没有孵化(对照组)或在增加果糖浓度(1和5毫米)在60分钟37°C。在那之后,样本立即化验酶活性。

 2.4。脑脊液血糖和血清三酰甘油水平

脑脊液血糖和血清三酰甘油(标签)水平测定血清样本中使用商业套件老鼠收到果糖(Labtest,小湖圣诞、MG、巴西),根据制造商的指示。

 2.5。呼吸链复合物I-IV的光度分析

6-dichloroindophenol succinate-2的活动——(DCIP)氧化还原酶(复杂II)和琥珀酸:细胞色素 c 氧化还原酶(复杂ii iii)测定匀浆根据费舍尔和他的同事们 23]。NADH的活动:细胞色素 c 氧化还原酶(复杂》)是化验的匀浆根据Schapira[描述的方法 24)和细胞色素 c 复杂氧化酶(IV)根据罗斯和他的同事们 25]。描述的方法来测量这些活动略有修改,详细描述了在以前的报告( 26]。呼吸链复合物的活动作为纳摩·分钟计算−1·毫克蛋白−1。

 2.6。SDH活性

SDH活性决定根据费舍尔和他的同事们的方法( 23),通过吸光度下降后,由于减少2,6-dichloroindophenol (6-DCIP)使用吩嗪methosulfate 600海里。

 2.7。MDH活动

根据托(MDH活性测定 27),按照减少NADH吸光度在340海里。

 2.8。蛋白定量

蛋白质浓度测定方法的洛瑞和他的同事们( 28)使用牛血清白蛋白作为标准。

 2.9。统计分析

结果给出了平均值±标准误差的意思。化验进行重复或一式三份和均值或中位数是用于统计分析。数据从 在体外实验分析了使用单向方差分析(方差分析)紧随其后 事后当邓肯多个范围测试 F 是重要的。 在活的有机体内通过学生的实验结果进行了分析 t 以及独立样本。组之间的差异被认为重要的 p < 0.05 。兼容ibm PC计算机中的所有分析进行了使用社会科学统计软件包(SPSS)软件16.0。

 3所示。结果

我们首先研究了急性果糖的影响政府对脑脊液和血清标记葡萄糖水平。我们发现血糖水平组之间是相似的。另一方面,标记水平增加动物接受急性果糖政府相比对照组( p < 0.001 )。数据表中描述 1。

葡萄糖和动物脑脊液和血清三酰甘油水平提交果糖血的动物模型。

控制 果糖
葡萄糖(CSF) 70.6±9.1 75.4±8.7
三酰甘油(血清) 125.8±16.9 252.6±15.4 ∗

值均值的平均值±标准误差(动物)每组五个独立的实验。数据被表示为mg / dL。 ∗ p < 0.05 而控制(学生的 t以及)。

然后我们调查了急性果糖政府对呼吸链复合物的影响的活动。增加活动的复杂肝观察》( p < 0.01 )(图 1(一))。我们没有观察到任何改变在呼吸链复杂》活动在其他研究组织。另一方面,显著抑制复合体II和II iii活动显示在骨骼肌的动物收到果糖敏锐,与控制( p < 0.05 和 p < 0.001 职责。)(数据 1 (b)和 1 (c)),但没有其他组织评估。复杂的动物从果糖或IV活动控制团体也被评估。组之间没有差异被发现在大脑皮层,肾脏,肝脏,骨骼肌(图 1 (d))。此外,考虑到果糖管理复杂的影响》在肝脏和骨骼肌复合体II和II iii,我们调查了 在体外果糖的影响(1和5毫米)在同一参数。果糖 在体外没有改变这些复合物的活动(表吗 2)。

在体外果糖对呼吸链复合物的影响》在肝脏和骨骼肌的复合体II和II iii老鼠。

控制 果糖1毫米 果糖5毫米
复杂的》(肝脏) 4.17±0.62 5.42±0.38 4.05±0.54
复杂的二世(骨骼肌) 7.86±0.26 7.82±0.36 6.4±0.85
复杂的ii iii(骨骼肌) 4.56±0.48 3.72±0.63 3.31±0.77

值均值的平均值±标准误差(动物)每组六个独立实验以果糖的存在与否。数据表示为nmol⋅分钟−1⋅毫克蛋白−1。组间未发现显著差异(方差分析)。

急性果糖政府对呼吸链复合物的影响》(a),二世(b), II iii (c)和IV (d)活动在老鼠大脑皮层,肝、肾、骨骼肌。值意味着±标准错误的意思是五到六个独立的实验中执行复制和表达nmol⋅分钟−1⋅毫克蛋白−1。 p ∗ < 0.05 , p ∗ ∗ < 0.01 , p ∗ ∗ ∗ < 0.001 而控制(学生的 t 以及)。

最后,我们评估SDH和MDH活动动物接收果糖敏锐。观察到肾MDH活动是与对照组相比增加( p < 0.05 ),而SDH活性不是任何组织影响的研究(图 2)。

急性果糖的影响政府对琥珀酸脱氢酶(SDH) (a)和苹果酸脱氢酶(MDH)在大鼠大脑皮层(b)活动,肝、肾、骨骼肌。值意味着±标准错误的意思是五到六个独立的实验中执行复制和表达nmol⋅分钟−1⋅毫克蛋白−1。 p ∗ < 0.05 而控制(学生的 t 以及)。

 4所示。讨论

高频感应的特征是果糖浓度大幅度提高组织和生物液体的患者( 9]。在目前的研究中,我们展示了一种双重影响线粒体呼吸链引发动物果糖政府接受这种碳水化合物强烈。增加呼吸链复杂》活动的老鼠的肝脏和减少呼吸链复合体II和II iii在骨骼肌的活动。

几个酶抑制糖酵解和糖质新生的胞内积累fructose-1-phosphate是高频感应患者中观察到 2, 3, 29日]。至少在某种程度上,这样的证据表明这些代谢途径的假定的调制机理,有助于证实相对复杂的活动》增加肝脏的老鼠在目前的工作。此外,线粒体呼吸链复合物我和III是主要的发电机的线粒体活性氧(ROS) ( 30.]。我们最近表明,急性的果糖引起氧化应激在大脑皮层的年轻大鼠( 20.)和其他的研究发现,高果糖饮食可能导致心脏和肝脏氧化应激大鼠( 18, 19, 21]。它也已经证明了骨骼肌细胞暴露于果糖长达48小时氧化应激,减少线粒体DNA内容,和线粒体功能障碍,最终导致细胞凋亡的16种肌管( 31日]。在这种背景下,由线粒体ROS生成或从其他网站内部或外部细胞可引起线粒体损伤组件和启动趋向下降的过程( 24, 32- - - - - - 34]。因为果糖 在体外不影响呼吸链复合物改变了吗 在活的有机体内这种化合物在呼吸链的直接影响是不可能的。因此,它不能排除氧化应激或其他间接的压力,在某种程度上,一个因素的相对抑制线粒体复合体II和II iii在大鼠骨骼肌接收果糖。另外,果糖的主要代谢物fructose-1-phosphate也可能占据作为一个潜在的有毒代谢物在这个实验的方法。果糖政府还增加了肾脏MDH活动,这也是一个重要的线粒体酶参与细胞生物能疗法。

缺陷线粒体代谢产生有害影响细胞的功能和生存,尤其是在高度依赖资源组织如脑和骨骼肌( 35]。在目前的研究中,骨骼肌显示更容易果糖生物能学管理,而其他组织。有趣的是,Glut5主要在肝脏中表达的 36),它有一个高果糖萃取率( 37),使肝脏可以几乎完全摄入果糖。这也许可以解释血脂异常,肝脂肪变性,胰岛素抵抗引起果糖( 10, 15, 17]。

一些早期的研究表明,食用高果糖饮食对突触可塑性有害后果,损害认知功能,记忆,树突棘密度,和海马的神经发生,诱发神经损失( 38- - - - - - 42]。因此,尽管我们没有观察到大脑皮层的变化在任何参数的分析,进一步研究各种大脑结构前应排除果糖神经毒性。此外,Glut5只是适度表达神经终端因此限制了运输在大脑细胞的质膜 43]。

 5。结论

本研究的结果表明,果糖扰乱线粒体能量代谢尤其是在老鼠的外围组织。这些发现符合高频感应患者的临床特征( 4, 9, 28]。线粒体功能障碍影响ATP水平和可用性可以导致生理异常的发病,发病机理如图所示的几种疾病( 44]。此外,它最近表明暴露于高果糖水平在妊娠期和哺乳期可以诱发衰老大鼠长期对线粒体功能的影响( 45)也在我们的动物模型( 46]。应该强调,慢性果糖博览会移植自己的代谢途径( 47),所以更多的研究评估持续的高水平的果糖在这些参数也会很有价值的。总之,我们目前的数据表明果糖政府抒发线粒体能量代谢的障碍,这可能会导致高频感应患者的发病机理。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

目前的工作是支持由UNESC,斗篷,NENASC (FAPESC / PRONEX),和CNPq。

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