c反应蛋白 心脏病学研究和实践 2090 - 0597 2090 - 8016 Hindawi 10.1155 / 2021/9935310 9935310 研究文章 ANGPTL4变弱和II-Induced心房纤颤和纤维化小鼠通过PPAR通路 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0669 - 0722 朱 习 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0405 - 3375 张 于宁波 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2060 - 9951 琮 新澎 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4681 - 5577 朱 Luoning https://orcid.org/0000 - 0002 - 1490 - 2385 宁 中平 局部激素 帕斯夸里 心内科 上海大学附属医学与健康科学周浦医院 上海201318 中国 sumhs.edu.cn 2021年 10 8 2021年 2021年 6 3 2021年 16 6 2021年 29日 7 2021年 10 8 2021年 2021年 版权©2021 Xi朱et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

心房颤动(房颤)是更重要的部分心律失常在临床实践中,与中央病理炎症和纤维化的机制。本研究旨在探讨angiopoietin-like 4 (ANGPTL4)对血管紧张素ⅱ的影响- (Angⅱ)诱发房颤及其相关病理生理机制。C57BL / 6 j小鼠被随机分为三组:对照组,Angⅱ组和ANGPTL4集团(AngⅱANGPTL4治疗)。老鼠注射了Angⅱ(2000 ng /公斤/分钟),管理重组人类ANGPTL4 (rhANGPTL4 20 μ克/公斤/天)为3周。纤维化是评估马森在心房心肌三色的染色。信使rna水平的il - 1 β第三,il - 6,胶原蛋白我,胶原蛋白测定使用实时的存在。蛋白质水平的PPAR α,PPAR γCPT-1, SIRT3使用西方墨点法测量。与对照组相比,小鼠注射了Angⅱ显示房颤的心电图特点,这效果明显减弱ANGPTL4-treated老鼠。ANGPTL4也逆转心肌细胞凋亡的增加,炎症,间质胶原分数,并与Angⅱ小鼠胶原基因表达。从力学上看,ANGPTL4抑制几种脂肪酸代谢相关蛋白的激活,包括PPAR α,PPAR γCPT-1, SIRT3心房组织中的蛋白质的表达。总之,ANGPTL4变弱和II-induced AF SIRT3和心房纤维化的调制,PPAR α,PPAR γ信号通路。

 研究项目的浦东新区科学技术委员会 PKJ2019-Y40 浦东新区卫生委员会临床高原纪律 PWYgy2018-03 上海健康委员会的关键专业学科建设项目 ZK2019B25 1。介绍

心房颤动(房颤)是一个持久的心律失常,源于异常心房矩阵和各种诱发因素,如心力衰竭、糖尿病和高血压( 1]。房颤的发病机制是复杂的。心房纤维化是一个重要的病理特征房颤的心房结构和其发生和维护密切相关 2]。增加心房纤维化可以观察到在心房组织的细胞外基质(ECM)心力衰竭的动物模型和案例活检( 3, 4]。心房纤维化的主要表现是ECM重塑。ECM不仅提供稳定的支持,心肌细胞和维持心肌细胞结构的稳定也起着重要的作用在心肌细胞之间的信号转导 5]。因此,房颤的心房纤维化是一个关键的病理过程,并减少心房纤维化可以有效地抑制房颤易感性在动物模型( 6]。目前,治疗策略,防止房颤心房纤维化迫切需要,但其具体机制仍不清楚。

Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4)是一种分泌蛋白由PPAR规定 γ在禁食条件下影响脂质代谢。最近的研究表明,ANGPTL4可以调节肿瘤发生,血管生成,血管通透性,脂质代谢,葡萄糖,能量体内平衡,细胞分化,伤口愈合,炎症反应和氧化还原反应。生理条件如禁食、缺氧、怀孕、哺乳,脂肪细胞的分化导致upregulation ANGPTL4表达式。此外,慢性热量限制,短期体温过低,缺乏卡路里饮食,高脂肪高能量饮食,和游离脂肪酸增加等离子体显示ANGPTL4浓度。ANGPTL4可以通过抑制脂质代谢中发挥重要作用的活性脂蛋白脂肪酶(LPL),负责血浆甘油三酯(TG)的水解成游离脂肪酸( 7]。早期研究显示,过度的ANGPTL4增加LPL活性和减少甘油三酸酯水平传播。

相反,ANGPTL4-deficient老鼠表现出增加等离子LPL活性和降低血浆甘油三酯水平。因此,老鼠ANGPTL4显示减少循环抗体标记( 8]。值得注意的是,房颤患者的水平明显高于有甘油三酸酯( 9),这表明,降低ANGPTL4对血浆甘油三酯的影响可能有助于减少房颤的风险。一些研究表明,ANGPTL4与增加心血管疾病的危险因素,可能对心血管疾病作为一个潜在的治疗目标。例如,血浆ANGPTL4水平被用来预测心血管事件的风险( 7]。ANGPTL4也显示在心血管损伤的保护作用。甘油三酯水解为游离脂肪酸为心肌提供能源。过多的游离脂肪酸可诱导心肌细胞死亡。游离脂肪酸可以抑制由激活PPAR LPL和保护心肌 β/ δ和诱导ANGPTL4表达( 10]。同时,过度high-fat-diet-induced ANGPTL4可以改善葡萄糖耐量的肥胖老鼠,这表明ANGPTL4可能增强胰岛素敏感性。胰岛素抵抗与最近诊断为房颤的风险很高。然而,ANGPTL4在房颤的作用及相关机制仍然主要是未知的。

本研究测试的假设ANGPTL4可以预防心房重构和纤维化血管紧张素ⅱ- (Angⅱ)诱导的小鼠模型,可能通过调制的脂肪酸代谢信号通路。

 2。材料和方法 2.1。动物和治疗

雄性C57BL / 6小鼠(8周)被注射了生理盐水或盎II (2000 ng /公斤/分钟)使用渗透微型泵为3周。重组体人ANGPTL4 (rhANGPTL4 20 μ克/公斤)(美国新泽西州HY-P7507多国评价,伯灵顿)盐水是3周每天腹腔注射一次。本研究通过动物保健和使用委员会上海浦东周浦医院。导游带领所有实验程序的护理和使用实验动物(NIH没有出版。85 - 23,1996年修订)。

 2.2。心律失常可诱导性和持续时间

ANGPTL4行政3周后,小鼠腹腔内注射1%戊巴比妥钠麻醉,和eight-electrode通过颈静脉导管插入到右心房记录心电图。Angⅱ输液结束时,食管起搏器电极附近被插入食道心房使心房心电图捕捉。然后,起搏器电极的输出端与精神药理学电子刺激器。刺激器参数设置(电压:20 V;当前:4马;波宽度:6 ms;间隔:20 ms)。然后,老鼠的心脏内的节奏了。房颤的可诱导性是测量通过刺激小鼠10年代的间隔5分钟。执行下一个刺激小鼠后恢复窦性心律。 When the typical atrial fibrillation wave appeared in the ECG of mice, the F wave accompanied by the P wave disappeared. The RR interval appeared irregular; it could be considered atrial fibrillation. The RR interval changes, QRS interval, and QT interval were observed and analyzed before and after intracardiac pacing.

 2.3。病理检查及免疫组织化学

ANGPTL4管理超过3周后,老鼠与戊巴比妥钠麻醉,斩首,以及心房组织与4%多聚甲醛固定的4个小时,石蜡包埋,连续切成段(厚度为4 μ米)。组织被安装在正电荷幻灯片和deparaffinized二甲苯和水化。幻灯片是沾染了hematoxylin-eosin,马森的三色的,或与兔多克隆anti-mice反孵化 αsma抗体(ab5694;Abcam,英国布里斯托尔)37°C 20分钟,其次是生物素化的合共轭二次抗体。幻灯片是清洗和复染色。每个样本图像拍摄从10个随机领域(×200放大),ImageJ进行了分析。

 2.4。实时定量PCR (RT-qPCR)

老鼠心房组织的总RNA提取使用试剂盒(美国表达载体),相对地转录成互补DNA(互补)。信使rna被RT-qPCR放大使用SYBR绿色试剂(豆类、日本)7700年ABI棱镜实时PCR系统(美国应用生物系统公司)。引物序列如下:ANGPTL4(转发:5′gag GTC CTT CAC AGC CTG CA-3′;相反:5′- TGG GCC ACC TTG TGG亚美大陆煤层气有限公司AG-3′);il - 1 β(向前:5′gca GTT有条件现金援助行动棉酚CTC AAC条t - 3′;反向:5′atc TTT TGG GGT 20柠檬酸法3′);il - 6(向前:5′gtt TTC TGC亚美大陆煤层气有限公司TGC ATC ATC三大′;il - 6逆转:5′ggt TTC TGC亚美大陆煤层气有限公司TGC ATC ATC三大′);胶原蛋白I(转发:5′gga CAC TAC TGG ATC广汽CTA AC-3′;反向:5′CTC ACC TGT CTC猫GTT GCA-3′);胶原蛋白3(向前:5′CTA有条件现金援助TGC柠檬酸GTC CTA TGA GTC标记a - 3′;反向:5′太极拳CGA GTC GCA广汽ACA TAT-3′);和GAPDH(转发:5′法CCA CTC ACG GCA AAT TC-3′;相反:5′- TCT CCA TGG TGG TGA AGA CA-3′)。 Experiments were performed in triplicate. The 2− ΔΔCt方法用于计算mRNA的表达。GAPDH信使rna作为内部控制。

 2.5。西方墨点法

老鼠的左心房是均质里帕裂解缓冲(P0013 B, Beyotime生物技术,中国)含有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(σ1:100)。总蛋白(50 μg)分离10% sds - page凝胶,然后分离蛋白质转移到PVDF膜。膜被5%的脱脂牛奶和受到的主要抗体在一夜之间在4°C ANGPTL4 (1: 200;PPAR ab196746 Abcam) α(1:200;sc - 398394, Santa Cruz), PPAR γ(1:200;sc - 7273, Santa Cruz);CPT-1 (1: 500;ab234111 Abcam), SIRT3 (1: 200;ab246522 Abcam), ß肌动蛋白(1:1000;ab8226 Abcam),其次是孵化与HRP-conjugated二级抗体。蛋白质乐队可视化使用增强化学发光+(微孔、马、美国)。相对表达的蛋白质被规范化 ß肌动蛋白。

 2.6。统计分析

数据提出了均值±标准差(SD)从至少三个独立的实验。所有使用SPSS软件进行统计分析(版本20.0,SPSS, Inc .)、美国)。组之间的差异使用单向方差分析进行了测试。 P < 0.05是统计学意义的标准。

 3所示。结果 3.1。ANGPTL4减毒和II-Induced房颤

探讨房颤ANGPTL4的表达,我们测量了ANGPTL4 saline-infused和Ang-II-infused老鼠。相比saline-infused老鼠时,老鼠Ang-II-infused显著调节ANGPTL4 mRNA和蛋白表达在左心房(图 1(一)- - - - - - 1 (c))。调查ANGPTL4的作用在调节房颤的发展,老鼠注入了Ang II的心电图记录中有或没有重组人类ANGPTL4 (20 μ克/公斤/天)。每个老鼠被电刺激的10倍,每组200倍。成功的数量房颤发作Angⅱ组的153倍和68倍ANGPTL4组。所以,ANGPTL4减少了Ang II-triggered房颤的可诱导性小鼠(Angⅱ组:76.5%;ANGPTL4组:34.0%)。没有房颤的对照组。后技术快速心房踱步,房颤组的老鼠显示典型的心房纤维性颤动攻击,P波取代了P波和不同的RR间隔。而对照组显示窦性节律,包括P波和RR间隔(图 1 (d))。食管心房快速节奏后,心率明显拒绝ANGPTL4组Angⅱ组相比,有更高的RR间隔(图 1 (e)QRS时间间隔(图)和低 1 (f))和QT间隔(图 1 (g))。

ANGPTL4变弱和II-induced房颤。老鼠注入了Ang二世和对待ANGPTL4 (20 μ克/公斤,一天一次)为3周。(一)ANGPTL4 mRNA水平显著升高Ang-II-induced小鼠模型的心房。(b)代表乐队Ang-II-induced ANGPTL4蛋白质水平的小鼠模型。(c)量化ANGPTL4蛋白质水平Ang-II-induced小鼠模型。(d)代表心房破裂后的心电图记录在老鼠身上踱来踱去。(e) RR间隔,(f) QRS时间间隔,(g) QT间隔破裂后踱步在老鼠身上显示三组( n= 6小鼠每组)。 ∗ ∗ ∗ P < 0.001与对照组;# # P < 0.01,# # # P < 0.001 vs Angⅱ组。

 3.2。ANGPTL4减毒和II-Induced炎症和细胞凋亡

使用他染色组织学病理进行评估ANGPTL4对心房组织的炎症和细胞凋亡的影响。ANGPTL4减毒的Angⅱ注入诱导炎性细胞浸润增加心房组织的老鼠(图 2(一个))。此外,TUNEL染色显示,Ang II-induced心房细胞凋亡在WT小鼠减少ANGPTL4-treated老鼠(图 2 (b))。定量分析表明,TUNEL阳性细胞ANGPTL4组明显低于Angⅱ组(图 2 (c))。因此,的mRNA水平两个促炎细胞因子,il - 1 β和il - 6,显著降低了ANGPTL4组比Angⅱ组(数字 2 (d)和 2 (e))。

ANGPTL4抑制Ang II-induced心房炎症和细胞凋亡。(一)代表图像的他在老鼠的心房组织染色。箭头表示渗透炎症细胞。(b) TUNEL染色心房组织的细胞凋亡检测。(c)的量化TUNEL阳性细胞在心房组织( n= 6小鼠每组)。RT-qPCR (d) il - 1的分析 β并在心房组织(e) il - 6水平。 n= 6小鼠每组, n代表的动物数量。 ∗ ∗ ∗ P < 0.001与对照组;# # # P < 0.001 vs Angⅱ组。

 3.3。ANGPTL4减毒和II-Induced心房纤维化

Angⅱ处理显著增加心房纤维化的区域,而这一效应显著减弱了ANGPTL4(图 3(一个))。此外,免疫组织化学显示,ANGPTL4明显减毒和II-induced增加的数量 一个-SMA-positive myofibroblasts心房组织(图所示 3 (b))。Angⅱ增加胶原蛋白的mRNA表达我和III在心房组织的老鼠,但这两个纤维化标志物的表达明显减少ANGPTL4治疗(数据 3 (c)和 3 (d))。

ANGPTL4抑制Ang II-induced心房纤维化。(a)心房纤维化的代表图像,马森沾色。纤维化的区域被量化。(b)免疫组织化学的形象 一个sma。的百分比 一个-SMA-positive细胞是量化。RT-qPCR分析显示我胶原蛋白和胶原蛋白的mRNA水平三世在心房组织。 n= 6小鼠每组, n代表的动物数量。 ∗ ∗ ∗ P < 0.001与对照组;# # # P < 0.001 vs Angⅱ组。

 3.4。ANGPTL4调制与脂肪酸代谢相关的蛋白质的表达

蛋白质免疫印迹进行测量的PPAR水平 α,PPAR γCPT-1, SIRT3(图 4(一))。Angⅱ注入PPAR的蛋白表达减少 α,PPAR γCPT-1, SIRT3,这表明,受损的脂肪酸代谢参与心房纤维化的过程。与小鼠相比Angⅱ输液,老鼠和二世和ANGPTL4 cotreatment显示这些蛋白质的含量明显低于在心房组织(数字 4 (b)- - - - - - 4 (d))。

治疗ANGPTL4调节脂肪酸代谢的蛋白质含量。(一)代表乐队(b)的免疫印迹进行PPAR αPPAR (c) γ,(d) CPT-1和(e), SIRT3 ( n= 5)。 ∗ ∗ ∗ P < 0.001与对照组;# # P < 0.01,# # # P < 0.001 vs Angⅱ组。

 4所示。讨论

本研究首先显示在盎II-infused ANGPTL4治疗心房组织的保护作用。ANGPTL4 mRNA和蛋白表达减少Ang-II-infused心房组织的老鼠。Angⅱ增加房颤易感性和心房纤维化,ANGPTL4显著减毒和II-induced增加心律失常,纤维化炎症和细胞凋亡在心房组织。潜在的机制可能与抑制多个相关信号蛋白,如PPAR α,PPAR γCPT-1, SIRT3。综上所述,我们首次证明ANGPTL4是一个潜在的保护分子Ang II-induced房颤。

研究推测假设ANGPTL4心房纤颤是一个保护性因素,就是明证的表达减少ANGPTL4 Ang-II-infused老鼠和抑制ANGPTL4对心房异常心电图变化的影响小鼠和II输液。这些结果是按照我们之前的研究显著降低血清ANGPTL4房颤患者的观察和与心脏肥大,氧化应激和炎症 11]。脂肪酸代谢异常是房颤的重要促进因素。脂肪酸结合蛋白3的表达(FABP3),一个基因编码脂肪酸运输,减少在心房组织的房颤患者( 12]。同时,房颤患者显示饱和脂肪酸含量增加。他们多不饱和脂肪酸含量下降,这可能与炎症的增强,这表明游离脂肪酸水平发挥了重要作用在房颤的发展和进步 13]。一系列的研究已经证实,ω- 3多不饱和脂肪酸(n - 3 PUFA)在房颤抗心律失常的作用,和相关的机制包括电生理、抗炎和antifibrosis效果( 14]。ANGPTL4也可以强烈诱导ω- 3长链脂肪酸在人类的主题 15]。结果表明ANGPTL4可能是一个中介的多不饱和脂肪酸在抗心律失常的效果,我们的研究证实了这一假设在体内引起房颤模型和二世。

目前的研究表明,ANGPTL4政府逆转Ang II-induced心房炎症、细胞凋亡和纤维化。Ang二世是房颤的因素,可以刺激心房纤维化和炎症,从而增加房颤可诱导性( 16]。炎症是与房颤的病理生理学和过度的炎症介质扩散到心房组织改变其结构和电气性能 17]。ANGPTL4还显示了一个有效的抗炎效果。ANGPTL4治疗增加了抗炎巨噬细胞在心肌梗死动物模型和明显改善心脏功能 18]。我们的研究结果表明,mRNA的表达两促炎细胞因子,包括il - 1 β和il - 6与ANGPTL4政府减少心房组织的老鼠。心房纤维化也房颤的一个重要病理生理因素和结果与ECM组织替代死亡的心肌细胞和成纤维细胞,从而损害导电的心房组织( 19]。最近的数据表明,ANGPTL4可以抑制phenylephrine-induced心肌细胞肥大,心肌重塑的另一大特点( 20.]。相比,我们的研究结果表明,小鼠和II,老鼠和二世和ANGPTL4显示显著抑制心房纤维化和表达增加 一个sma,胶原蛋白,胶原蛋白三世。因此,这些结果提供一种新的机制的保护作用ANGPTL4房颤。我们的研究结果也证明了以前的报告,ANGPTL4抑制scar-associated在成纤维细胞的胶原蛋白生产 ß-catenin-ID3通路( 21]。这些通路是否涉及ANGPTL4在心房纤维化的抑制效应是未知的和值得进一步调查 22]。

我们的研究表明,与脂肪酸代谢相关的蛋白质的表达,比如PPAR α,PPAR γ和CPT-1高与ANGPTL4老鼠。一般来说,脂肪酸是心脏功能的主要典型的能量来源。相反,在病理情况下,心肌能源从脂肪酸转化为葡萄糖,从而减少能源供应( 23]。PPAR α脂肪酸氧化的主要转录监管机构,而PPAR γ可以调节基因的表达与脂质代谢 24]。PPAR α包括调节心肌代谢和衰减有关房颤的心(脂类代谢的调节 25, 26]。

此外,降低血清PPAR γ观察老年房颤患者( 27),这表明它是一个潜在的目标PPAR房颤 γ催化剂可以降低房颤易感性通过促进心房细胞生存( 28)和抑制心脏纤维化房颤的几种危险因素造成的,如糖尿病、高血压、心肌梗死和心力衰竭( 29日]。PPAR α和PPAR γ也是活化剂ANGPTL4基因的转录和表达( 30.]。PPAR - α/ ANGPTL4通路介导内皮壁垒高glucose-induced心脏微血管内皮细胞( 31日]。然而,似乎有PPAR之间的相互调节 α和ANGPTL4 ANGPTL4也调节PPAR α( 20.]。这个证据表明ANGPTL4可能减轻心房纤维化通过PPAR的规定 α及其下游CPT-1目标。我们的研究结果还表明,ANGPTL4抑制SIRT3蛋白质的表达。SIRT3涉及通过ROS-TGF Ang-II-induced心脏纤维化的抑制作用 β1途径[ 32]。此外,SIRT3抑制心肌纤维化和心肌梗死后细胞凋亡调控 ß连环蛋白/ PPAR γ信号通路( 33]。这可以解释为什么政府ANGPTL4也会使PPAR的表达 γ房颤心房组织的老鼠。

这项研究有一些局限性。首先,的表达ANGPTL4房颤的心房组织老鼠是未知的。Angⅱ是否调节,ANGPTL4需要进一步的研究,和ANGPTL4的表达也应在临床样本验证,包括血清和心肌组织切除的房颤患者。其次,心外膜脂肪组织中的脂肪酸代谢的变化应该调查,与心房纤维化和炎症密切相关。

总之,ANGPTL4政府减少房颤易感性通过抑制心房炎症和纤维化。ANGPTL4的潜在机制可能与Ang II-induced脂肪酸代谢的变化。PPAR α,PPAR γ和SIRT3 ANGPTL4在心房组织的主要下游通路蛋白的Ang II-induced老鼠。本研究表明,ANGPTL4对房颤具有潜在的临床价值与高血压和其他疾病相关。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者声明没有与他人或组织的利益冲突。

 作者的贡献

Xi朱进行实验和写的手稿;于宁波张进行实验和分析数据;新澎丛进行实验;朱Luoning导致统计分析;中平宁构思的想法和研究设计和监督。习朱和张于宁波同样这项工作。

 确认

这项工作是支持的研究项目浦东新区科学技术委员会(批准号PKJ2019-Y40),临床高原的浦东新区健康委员会(批准号PWYgy2018-03)和关键专业学科建设项目的上海健康委员会(批准号ZK2019B25)。

 Thanigaimani 年代。 刘 d . H。 Agbaedeng T。 艾略特 答:D。 Mahajan R。 桑德斯 P。 心房纤维化的分子机制:对临床的影响 心血管治疗的专家审查 2017年 15 4 247年 256年 10.1080 / 14779072.2017.1299005 2 - s2.0 - 85016434815 Spragg D。 左心房纤维化:在房颤的病理生理学和治疗结果 《心房纤颤 2013年 5 810年 王 j·B。 Azadani p . N。 Suksaranjit P。 左心房纤维化和脑血管和心血管事件的风险患者的心房纤颤 美国心脏病学会杂志》上 2017年 70年 11 1311年 1321年 10.1016 / j.jacc.2017.07.758 2 - s2.0 - 85028073365 Milliez P。 Deangelis N。 Rucker-Martin C。 螺内酯减少纤维化的扩张在心力衰竭和心肌梗死大鼠心房 欧洲心脏杂志》上 2005年 26 20. 2193年 2199年 10.1093 / eurheartj / ehi478 2 - s2.0 - 26044461618 Pellman J。 里昂 r . C。 谢赫。 F。 心房纤维化中细胞外基质重塑:心房颤动的机制和意义 分子和细胞心脏病学杂志》上 2010年 48 3 461年 467年 10.1016 / j.yjmcc.2009.09.001 2 - s2.0 - 77649275355 Kataoka N。 Nishida K。 木下光男 K。 irbesartan对发展的影响犬心房纤维化和房颤的心房心动过速模型与左心室功能障碍,与p53协会 心脏和血管 2016年 31日 12 2053年 2060年 10.1007 / s00380 - 016 - 0853 - 7 2 - s2.0 - 84970966285 狄克 W。 Kersten 年代。 调节脂质代谢的angiopoietin-like蛋白质 当前舆论Lipidology 2016年 27 3 249年 256年 10.1097 / mol.0000000000000290 2 - s2.0 - 84961932771 Aryal B。 价格 n . L。 苏亚雷斯 Y。 Fernandez-Hernando C。 ANGPTL4代谢和心血管疾病 分子医学的趋势 2019年 25 8 723年 734年 10.1016 / j.molmed.2019.05.010 2 - s2.0 - 85067493162 李 Z.-Z。 杜 X。 郭 X.-y。 血脂之间的联系资料和心房纤维性颤动:病例对照研究 医学科学监控 2018年 24 3903年 3908年 10.12659 / msm.907580 2 - s2.0 - 85048750287 Puthanveetil P。 湾 一个。 罗德里格斯 B。 脂蛋白脂肪酶和angiopoietin-like 4 -调节心肌细胞分泌蛋白质代谢在糖尿病性心脏病 临床实验室科学的关键评论 2015年 52 3 138年 149年 10.3109 / 10408363.2014.997931 2 - s2.0 - 84939532819 宁 Z。 李 X。 朱 X。 罗 J。 吴 Y。 血清angiopoietin-like 4水平之间的关系和房颤复发 《国际医学研究杂志》上 2021年 49 2 300060520988393 10.1177 / 0300060520988393 Shingu Y。 横田 T。 高田 年代。 脂肪酸结合蛋白基因表达降低3新发病患者房颤的心房在心脏围术期阶段 心脏病学杂志》 2018年 71年 1 65年 70年 10.1016 / j.jjcc.2017.07.003 2 - s2.0 - 85028323930 崔 J.-Y。 荣格 人类。 Kwon D.-Y。 游离脂肪酸的结果预测心房fibrillation-associated中风 神经病学年鉴 2016年 79年 2 317年 325年 10.1002 / ana.24568 2 - s2.0 - 84958124972 Nodari 年代。 Triggiani M。 Campia U。 一些中科院 l ω- 3多不饱和脂肪酸补充:机制和目前的证据在心房纤颤 《心房纤颤 2012年 5 718年 10.4022 / jafib.718 品牌 M。 Sauerwein h·P。 阿克曼 m . T。 Kersten 年代。 Serlie m·J。 ω- 3长链脂肪酸强烈诱导angiopoietin-like 4人 脂质研究期刊》的研究 2013年 54 3 615年 621年 10.1194 / jlr.m030049 2 - s2.0 - 84874046997 鲁道夫 t·K。 Ravekes T。 Klinke 一个。 氮化脂肪酸抑制血管紧张素II-mediated纤维化的改造和心房纤维性颤动 心血管研究 2016年 109年 1 174年 184年 10.1093 /表格/ cvv254 2 - s2.0 - 84959932446 Vyas以及 V。 猎人 r . J。 Longhi m P。 芬利 m . C。 炎症和肥胖:房颤的新领域 Europace 2020年 22 赵 d . I。 康 h·J。 全 j . H。 抗炎活性ANGPTL4促进巨噬细胞极化诱导心脏修复 江森自控的洞察力 2019年 4 e125437 10.1172 / jci.insight.125437 2 - s2.0 - 85071260643 奈特尔 年代。 房颤心房纤维化的分子和细胞机制 JACC:临床电生理学 2017年 3 5 425年 435年 10.1016 / j.jacep.2017.03.002 2 - s2.0 - 85019261903 太阳 Y。 李 Y。 刘 C。 angiopoietin-like蛋白4在phenylephrine-induced心肌细胞肥大的作用 生物科学报告 2019年 39 BSR20171358 10.1042 / BSR20171358 2 - s2.0 - 85070813466 张志贤 Z。 陈 j·s·K。 庄 h . C。 Angiopoietin-like 4诱发 β-catenin-mediated upregulation ID3的成纤维细胞减少疤痕胶原蛋白的表达 科学报告 2017年 7 1 6303年 10.1038 / s41598 - 017 - 05869 - x 2 - s2.0 - 85026273575 林 R。 吴 年代。 朱 D。 秦 M。 刘 X。 骨桥蛋白诱发心房纤维化通过激活一种蛋白激酶/ GSK-3 β/ β连环蛋白通路,抑制自噬 生命科学 2020年 245年 117328年 10.1016 / j.lfs.2020.117328 Kolwicz s . C。 Jr。 Purohit 年代。 田 R。 心脏代谢及其与收缩,交互增长,心肌细胞的生存 循环研究 2013年 113年 5 603年 616年 10.1161 / circresaha.113.302095 2 - s2.0 - 84883425232 Barger p . M。 凯利 d . P。 PPAR在心脏能量代谢的控制信号 趋势在心血管医学 2000年 10 6 238年 245年 10.1016 / s1050 - 1738 (00) 00077 - 3 2 - s2.0 - 0034467428 刘 G.-z。 侯 T.-t。 元 Y。 非诺贝特抑制心房代谢改造通过PPAR -心房纤维性颤动 α/ sirtuin蛋白1 / PGC-1 α通路 英国药理学杂志》上的报告 2016年 173年 6 1095年 1109年 10.1111 / bph.13438 2 - s2.0 - 84960145831 白 F。 刘 Y。 你 T。 二甲双胍调节脂质代谢在犬模型,通过AMPK / PPAR -心房纤维性颤动 α/ VLCAD通路 脂质在健康和疾病 2019年 18 1 109年 10.1186 / s12944 - 019 - 1059 - 7 2 - s2.0 - 85065603802 林 Q。 贾 l 太阳 Y。 一个试点研究循环PPAR - γ受体蛋白质老年房颤患者 医学档案 2012年 3 471年 476年 10.5114 / aoms.2012.29263 徐 D。 Murakoshi N。 Igarashi) M。 PPAR - γ激活剂吡格列酮预防老年房颤易感性通过提高抗氧化能力和减少细胞凋亡在大鼠模型中 心脏电生理学杂志 2012年 23 2 209年 217年 10.1111 / j.1540-8167.2011.02186.x 2 - s2.0 - 84857031852 刘 h·J。 廖 H . H。 杨 Z。 唐 问:Z。 过氧物酶体proliferator-activated受体- γ心脏纤维化的关键吗 PPAR研究 2016年 2016年 2198645 10.1155 / 2016/2198645 2 - s2.0 - 84973441991 拉屋 l Listi 一个。 卡鲁索 年代。 潜在作用的ANGPTL4相声新陈代谢和癌症之间通过PPAR信号通路 PPAR研究 2017年 2017年 15 8187235 10.1155 / 2017/8187235 2 - s2.0 - 85011623872 气 K。 杨 Y。 耿 Y。 变弱通心络oxygen-glucose-serum剥夺/ restoration-induced内皮屏障崩溃通过过氧物酶体扩散者激活受体- α/ angiopoietin-like 4通道高glucose-incubated人类心脏微血管内皮细胞 医学(巴尔的摩) 2020年 99年 e21821 苏 H。 曾 H。 刘 B。 陈 j . X。 Sirtuin蛋白3是通过中介对于高血压诱发心脏纤维化应承担的周皮细胞转变 细胞和分子医学杂志》上 2020年 24 14 8057年 8068年 10.1111 / jcmm.15437 首歌 L . L。 张 Y。 张 x R。 首歌 y . N。 戴 h . Z。 通过SIRT3 Theacrine减弱心肌梗死后心肌纤维化/ β连环蛋白/ PPAR γ通路estrogen-deficient老鼠 欧洲医学和药理科学审查 2019年 23 5477年 5486年 10.26355 / eurrev_201906_18217 2 - s2.0 - 85068764456