CRIVEM 在兽医案例报告 2090 - 701 x 2090 - 7001 Hindawi 10.1155 / 2021/8749158 8749158 病例报告 组织形态学和免疫组织化学的先天性肾肥大展示并发特性的遗传性和获得性囊性肾病Girgentana山羊( ·卡普拉falconeri) https://orcid.org/0000 - 0003 - 2621 - 5395 迈耶 基督教 1 Ormanns 史蒂芬 2 Majzoub-Altweck Monir 1 Giadinis 据称D。 1 临床兽医中心 兽医病理学研究所 路德维希-马克西米利安- Veterinarstraße 13 80539年慕尼黑 德国 uni-muenchen.de 2 病理研究所 路德维希-马克西米利安- Thalkirchner Straße 36 80337年慕尼黑 德国 uni-muenchen.de 2021年 19 1 2021年 2021年 25 3 2020年 9 12 2020年 31日 12 2020年 19 1 2021年 2021年 版权©2021年基督教梅耶尔et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

(PKD)表示频繁的先天性多囊肾疾病在人类和家畜和成人肾病。这份报告描述了一个罕见的先天性PKD girgentana山羊( ·卡普拉falconeri)。一个胎死腹中母山羊的孩子提交尸检,并经历了宏观和微观检查。肾脏显示双边肾肥大和一个垂直的多囊肾实质的改变纹理。肾组织部分被组织病理学综合调查(概述和特殊污渍),免疫组织化学(CD10、CD117 pan-cytokeratin,细胞角蛋白7,钙我们,Pax8,和波形蛋白),和电子显微镜(SEM、TEM)。组织病理学显示多囊肾组织部分肾实质的改变以及引人注目的息肉状遍布/预测的肾小管上皮细胞,显示透明细胞特征。此外,上皮epithelio-mesenchymal-transition预测表明,细胞去极化,和强烈的表达分化标记处于Pax2 Pax8, CD10。超微结构的形态学的预测被大量广泛地分布特点,区分开圆胞质结构和几个apico-lateral分化。此外,肝畸形包括胆管增生和囊状扩张和桥接纤维化被观察到。值得注意的是,这份报告描述了第一例先天性囊性肾病的重叠特性任何物种的遗传性和获得性肾病。Epithelio-mesenchymal-transition和钙粘蛋白的表达改变似乎在cystogenesis疑似pathomechanism中的重要组成部分。

 1。介绍

多囊肾疾病(PKD)代表国内动物和人类中最常见的肾脏疾病包括遗传、综合征,分别获得肾脏疾病和发育不良。人类PKD的遗传形式划分为一个更频繁(78%)发生常染色体显性PKD (ADPKD),举办PKD1 / PKD2基因的突变(polycystin-1和2),通常体现在成年之后,以一个缓慢进步PKD的形式。此外,ADPKD也发生在波斯的猫( 家猫),托管猫PKD-1基因的突变( 1]。人类常染色体隐性PKD罕见(13%)(ARPKD)的特点是PKHD1基因的突变(fibrocystin)。相比之下,ARPKD特性少年/先天性障碍,导致一个高度进步的严重的肾肥大,导致流产或婴儿早期死亡由于肾功能不全 2]。ARPKD被描述在一些动物物种,如波斯小猫( 家猫),羊羊( 羊属白羊座)、凯安梗及西部高地白梗小狗( 犬属famliliaris)[ 3- - - - - - 6]。ARPKD的致病突变家畜尚未被发现。一个特定的遗传背景/起源尚不清楚大多数先天性囊性肾病。

在过去的几十年里,强烈的调查有关的分子发病机制PKD透露polycystin阳离子通道的一个至关重要的监管机构在肾小管上皮细胞内,而fibrocystin代表一个完整的膜蛋白。都是管状的初级纤毛上皮,由一个细胞内细胞外基因丝以及中心体和经营作为supraepithelial mechanosensor物理景点(如流体的成分和数量)。初级纤毛随后编排细胞增殖,分化,分化的肾小管上皮细胞通过calcium-dependent第二信使信号通路,包括增殖蛋白激酶或Ras ( 7]。初级纤毛蛋白和信号通路的障碍似乎是一个关键因素cystogenesis通过异常分泌活动,增加了细胞增殖,改变细胞的极性。这些障碍从而称为ciliopathies [ 7- - - - - - 9]。然而,除了其肾表达模式,胱氨酸也是胆道上皮细胞中表达。因此,ARPKD可以与囊性疾病出现的其他器官如肝脏和胰腺。这个特殊的病理结果的胚胎畸形的各级导管板胆道树,称为肝肾乳腺纤维囊性疾病( 10]。先天性多囊肾疾病和/或肝肾疾病观察纤维囊性的一些野生动物反刍动物物种包括roa鹿和羚羊和几个山羊的物种如侏儒山羊( ·卡普拉aegagrus狐臭的)和努比亚山羊( ·卡普拉狐臭的)[ 11- - - - - - 14]。

除了遗传的影响,囊性肾脏疾病也可以收购(收购囊性肾病(ACKD))。在人类,ACKD和终末期肾脏经常与长期血液透析。偶尔,肾细胞癌(RCC)或tubulocystic肾细胞癌发生在ACKD患者。他们可能出现的非典型肾囊肿,特点是双层囊肿上皮和上皮乳头状几个预测( 15, 16]。

然而,对出现和遗传性和获得性囊性肾病的发病机制家畜和野生动物物种。在这里,我们描述一个全面的形态(组织病理学、免疫组化和超微结构)的调查这罕见的先天性障碍girgentana山羊( ·卡普拉falconeri)。

 2。案例展示 2.1。动物和组织抽样

两个胎死腹中girgentana山羊孩子从德国野生动物园提交兽医研究所病理尸检。作者提到关于妊娠过程中没有异常,出生,预处理和围产期母羊的宪法。动物进行了全面的宏观和组织学检查。许多组织样本的动物都是根据标准协议和处理如下表示。

 2.2。处理组织病理学、免疫组化和超微结构检查

组织病理学检查,部分福尔马林(甲醛7%)固定,石蜡包埋组织样本(FFPE)常规处理和苏木精和伊红染色(他),马森的三色的(MT)和高碘酸Schiff-reaction (PAS)根据标准协议。免疫组织化学检查,部分FFPE-material的常规处理和孵化后抗体根据生产指令:anti-CD10 (sp - 67,罗氏、巴塞尔、瑞士),anti-CD117 / c - kit(安捷伦Dako A4502,圣克鲁斯,美国),anti-pan-cytokeratin (M3515,安捷伦Dako) anti-cytokeratin 7 (OV-TL12/30、Cellmarque Rockling、钙、美国),anti-E-cadherin (610181 BD生物科学,圣何塞、钙、美国),anti-Pax2 (epr - 8586, Abcam,剑桥,英国),anti-Pax8 (MRQ-50 Cellmarque) anti-vimentin (M0725,安捷伦Dako),兔子anti-mouse免疫球蛋白/合(P0161,安捷伦Dako),和山羊anti-rabbit免疫球蛋白/合(P0447,安捷伦Dako)。标准化FFPE部分被用于积极控制。负控制孵化与稀释缓冲,而不是主要抗体。可视化的设想鼠标/兔(安捷伦Dako设想)和Delafield苏木精复染色。照片拍摄使用orthoplan光学显微镜(851465年徕卡生物系统,位于德国)和pathoZoom软件(智能媒体GmbH,科隆,德国)。SEM,肾脏组织的样本在6.25%戊二醛固定,脱水,临界点干燥,sputter-coated用金子包裹。调查了使用数字扫描电子显微镜(德国蔡司DSM 950年,耶拿)。Epon嵌入组织样本准备超薄部分,彩色根据标准程序,通过使用透射电子显微镜进行了TEM调查(Jena蔡司EM 10日,德国)。

 3所示。结果 3.1。生产总值(gdp)病理

山羊的总检查孩子显示胎儿crown-rump 39厘米,长度38厘米(大约150天的妊娠期使用凯勒的公式计算),分别。女性的孩子吸引了双边苍白和肾脏肿大(肾肥大,最大的尺寸 10 × 7 × 5 厘米 )。发生不规则凹凸不平,表面光滑,轻微波动。肾实质是完全取代了许多不同大小的薄壁囊装满了清晰的黄色液体(图 1(一))。此外,肝组织显示多病灶的合并白凝固区域。除了自溶的改变,男性双胞胎总值羊肉没有病理异常。

肾和肝组织的宏观和微观特征。肾脏(a e): (a)严重扩散垂直多囊肾实质的改变。皮质和髓质失败的歧视。正常大小的双肾规模(左上角)。(b, c)多囊肾实质的改变(星号)是由扁平上皮衬里。多病灶的息肉状遍布/预测的管状上皮(细箭头)。此外,有单一形态成熟肾小球(箭头)。间质组织的特征是一个微妙的维管组织的基质,血管,和众多的萎缩性/坏死小管(粗箭头)。苏木精和伊红(他)(d)状遍布/预测(箭头所指)由凸圆卵形的细胞,偶尔发生泡沫/析稀淡嗜酸性胞浆。他(e)纤维突出道路两旁isoprismatic上皮是显而易见的。 HE. Liver: (f) multifocal proliferated and dilated biliary ducts (asterisk), surrounded by marked pericholangiolar bridging fibrosis (green). Occasionally, supraepithelial granular structures can be seen (arrow). Numerous blood vessels occur with a marked perivascular fibrosis (inset). Masson’s Trichrome.

 3.2。组织病理学

大大小的囊肿,排列被夷为平地,很少立方形的柱状上皮,整个肾实质(图所取代 1 (b))。对应的宏观结果medullar细分和皮质隔间失败了。囊肿中含有少量的植绒,无效等位基因,nonchromatic材料。有几个形态正常,成熟与可见肾小球,很少模糊毛细血管循环。偶尔大型管腔内的息肉状遍布/预测的管状上皮细胞观察,组成的圆形卵形的细胞与中心轮、浓染的细胞核,细胞边界不清晰,和淡嗜酸性,微泡沫/有液泡的细胞质(数据 1 (c)和 1 (d)建发)。几个方面显示出明显的supraepithelial颗粒,细胞外物质(数字 1 (b)和 1 (f)箭头)。此外,一些突出的囊肿壁囊肿腔可以观察到,由一个特征isoprismatic上皮覆盖维管组织的基质(图 1 (e))。无数的间质组织包括萎缩性/坏死小管,血管,和一些纤维细胞(数字 1 (b)- - - - - - 1 (d))。马森的三色的显示的内胶原纤维间质组织以及一些血管,由中度到影响血管周的纤维化(图 1 (f)插图)。肝脏:几乎20%的肝实质影响显著增生和广泛的囊状扩张的胆管集群,是包围多病灶的合并,增加大量的纤维结缔组织(马森的三色的图 1 (f))。发现肾囊肿的高墙内,对应supraepithelial颗粒,细胞外物质也见过胆道内导管。此外,肝实质是表现为弥漫性充血和多焦点的骨髓造血。肝细胞呈现淡嗜酸性,泡沫细胞质表明糖原存储(PAS-reaction积极)。

 3.3。免疫组织化学

为细胞角蛋白染色显示强劲同质表达式模式囊肿上皮衬里的墙壁,在息肉状突起,预测囊肿壁的上皮细胞。细胞角蛋白7既不是遍布和管状上皮细胞内表达。几周弱表达细胞角蛋白(数字 2(一)- 2(d))。波形蛋白染色显示不一致的信号在上皮囊肿衬里和同质信号状管状上皮的预测。上皮衬里的突起为波形蛋白阴性。此外,几个足细胞表达波形蛋白(数字 2(e) - 2(h))。钙粘蛋白染色呈现同质,主要是细胞间表达模式在上皮囊肿衬里和突起,而状预测部分显示一个完整的钙粘蛋白表达,特别是在顶端的区域。偶尔,基底的区域预测显示弱的钙粘蛋白的表达。钙粘蛋白不表达肾小球细胞结构(数据 2(我) 2(左))。多数肾上皮细胞以及预测表达分化标记paired-box-protein我们和Pax8(数字 3(一个)和 3 (b))。集群分化10 (CD10 Neprilysin)在加剧,强烈表达了一定程度上的管状上皮细胞(图 3 (c))。他们没有表达cd - 117 / c - kit(数据没有显示)。

波形蛋白的表达、细胞角蛋白和钙粘蛋白(免疫组织化学)。细胞角蛋白(模拟):(a)不可见肾小球内细胞角蛋白的表达结构(G),单周弱表达细胞角蛋白(箭头所指)。(b)同质表达式模式内的息肉状遍布/预测,另外缺乏表达的细胞角蛋白7(嵌入)。(c, d)突起和囊肿的上皮衬里功能单一的表达模式。波形蛋白(情况):(e)波形蛋白表达在肾小球足细胞(箭头)的(G) (f)。此外,同质的息肉状遍布中表达,表明不同的表达模式在突起(G)和囊肿壁衬里(h),显示出积极的(箭头)和消极的部分(箭头)。钙粘蛋白(我):(i)没有钙粘蛋白表达在肾小球结构(G)。(j)上皮增殖/预测发生完全或顶端(嵌入)钙粘蛋白的损失,有时与基底位移钙粘蛋白的表达有关。细胞形态学特征是明显泡沫胞质纹理。钙粘蛋白主要表达在内部和细胞间的突起(k)和囊肿壁衬(l)。

处于Pax2表达分化标记,Pax8和CD10(免疫组织化学)。处于PAX2表达(a)同质的管状上皮(箭头),并在较小的程度上在上皮遍布/预测(箭头所指)。PAX8 (b)表达式功能同质模式内管状上皮(箭头)和上皮遍布/预测(箭头所指)。CD10 (c):强烈的表达CD10在上皮周围遍布(箭头)和弱表达上皮衬里(箭头)。

 3.4。超微结构发现(破损准备、SEM和TEM)

SEM和TEM显示几个成熟肾小球毛细血管和相关的内皮细胞,intravasal血细胞(红细胞、粒细胞)和足细胞和肾小球膜细胞(数据 4(一)和 4 (e))。息肉状预测显示supracellular,颗粒圆形结构和几个顶分型包括microplicae / microfilamentous的形成(图 4 (b))。细胞somata有圆形卵圆形核细粒状核质和少,同质异染色质分布(karyosomal)。有许多分隔,圆,胞质结构和一些细胞器,线粒体和内质网(图为主 4 (f))。细胞边界持有大量细胞桥粒(图 4 (f)插图)。突起的上皮衬里和囊肿壁由立方形的平面形态和特征具有不可见的顶端结构(数据 4 (c), 4 (d), 4 (g))。只在细胞间的囊肿壁区域可以观察到一些microplicae(图 4 (h))。

肾组织的超微结构的研究(SEM、TEM)。肾元(e):(一)成熟肾元显示正常结构化glomerulum毛细血管循环(箭头)和肾小球囊(BC)。(e)相应地,TEM显示粒细胞(Gr)肾小球毛细血管内,足细胞(P)包围,mensangial细胞(M)和内皮细胞(e),上皮遍布/预测(b, f): (b)遍布显示几顶分型包括(箭头)和supracellular microplicae /微丝骨架颗粒的束缚(箭头)。(f) Microplicae和颗粒也明显在TEM的部分(箭头)。细胞somata显示大量广泛地分布,区分开胞质结构和细胞器。细胞间区域的特点是几个细胞桥粒(插图,箭头)。突起(c、g) (c):扫描电镜显示了cobblestone-like,稍凸细胞救援。(g)上皮表面的突起主要显示立方上皮不可见的顶端结构(箭头)。底层的维管组织的组织特点是几成纤维细胞(F)和毛细血管(C)。囊肿(d, h): (d)囊肿壁上皮出现类似于上皮衬里的突起,主要由一个扁平的和略凸上皮。有许多细胞间形成的microplicae(箭头所指)。 (h) The epithelium predominantly appears flat and without any visible apical structures (arrowhead).

 4所示。讨论

我们所知,这是第一次报告的案件先天性囊性肾病重叠特性的遗传和ACKD在任何物种。双边肾肥大,垂直的囊性改变的肾实质(收集管系统)和肝纤维化遗传PKD在人类和动物的特征,而上皮囊肿内遍布/预测的特点ACKD [ 8, 17]。

免疫组织化学特性确认假设受损细胞极性和epithelio-mesenchymal-transition (EMT)发病机理和cystogenesis囊性肾病的关键特性,分别为( 18, 19]。细胞极化包括空间定位和功能有重要影响,直接分泌活动(Na / K-ATPases),或表达的顶端结构(微绒毛)。apico-basal细胞极化的损失需要EMT过程中,它的特点是暂时改变表达式的模式间充质(波形蛋白)和上皮细胞(细胞角蛋白)标记蛋白细胞骨架的差别以及对这些组件和粘附钙粘蛋白等蛋白质。EMT和改变钙粘着蛋白表达发生在肿瘤的发展和分化的胚胎细胞可以诱导神经嵴和孵化的上皮细胞 棘球绦虫granulosus囊肿液导致囊肿形成( 20., 21]。此外,钙粘蛋白表达与Na / K-ATPases的数量和分布在上皮细胞和可能在发病机制中发挥作用和cystogenesis通过异常分泌活动( 22- - - - - - 24]。的顶端易位的cadherin-dependent baso-lateral Na-K-ATPases囊肿的形成是一个关键机制在啮齿动物PKD模型( 25, 26]。更多,体内和体外研究显示减少的差别在小鼠ADPKD囊肿大小对这些小分子核糖核酸——192年和-194年,负责EMT监管通过钙粘蛋白表达( 27]。在目前的情况下,阳性染色细胞角蛋白和细胞桥粒的形成证实遍布的上皮起源;因此,波形蛋白表达在上皮细胞对EMT可能暗示。钙粘蛋白损失在遍布可能与上述机制有关。一方面,我们,Pax8 CD10表达式表明肾上皮遍布的起源。另一方面,强烈的表达这些转录因子也与迁移、增殖,干细胞维护,和肿瘤的生长 28, 29日]。顶端细胞的分化可能显示上皮化生包括cystadenomatous oncocytic,纤毛,或顶浆分泌特性观察获得囊性疾病如intraoral人类唾液腺( 30.]。可能显示脂滴明显轮细胞质结构存储或其他胞质/ paraplasmic夹杂物(分泌颗粒,糖原)。

遍布/肾小管上皮乳头状的预测经常观察到在人类医学和与ACKD相关联,特别是在患者接受长期血液透析( 16]。这些病变被认为是一种癌前病变上皮终末期肾脏和可能导致RCC的变化,主要是透明细胞癌( 31日]。然而,细胞形态学(苍白,微微有液泡的细胞质,超微结构的胞质内含物,和一些细胞器)和免疫组织化学模式(处于Pax2表达细胞角蛋白、波形蛋白,Pax8, CD10和缺乏细胞角蛋白7,CD117、和钙粘蛋白表达)的预测与透明细胞特征( 32]。

囊性肾病的差异包括ADPKD,但和肾小球疾病和阻塞性病变。ADPKD不太可能由于发病率几乎只限制在成年个体,和特点组织学特性包括标记和lymphoplasmacytic浸润间质纤维化。但疾病的特点是肾脏形态学的损失和严重的发育变化包括未分化的间质和化生的软骨。肾小球疾病发生在综合征PKD,由冯Hippel-Lindau综合症和tuberous-sclerosis-complex,肾和extrarenal肿瘤。此外,没有发现尿路的障碍,这可能排除obstruction-associated PKD [ 33]。

肺发育不全,由于肾羊水过少是一个主要原因新生儿并发症,死亡率高,长期发病率ARPKD在人类和家畜 34]。有趣的是,这种症状在这种情况下没有被观察到。我们假设补偿机制的双由于反刍synepitheliochorial胎座式的结构和形成胎盘早期吻合( 35, 36]。

一些动物模型,包括建立了小鼠和绵羊的物种PKD的具体研究问题在人类 37]。反刍动物模型提供了几个优势的遗传、新陈代谢,围产期疾病的外科手术和药物治疗( 38]。TMEM67-gene被发现主机氏综合征的致病突变在人类使用绵羊的研究模型 39]。这些研究强调的相关性PKD的全面调查和比较。总之,我们展示了一些迹象表明EMT的发病机理和细胞去极化是至关重要的先天性和/或获得PKD在山羊 40]。形态学和超微结构的研究结果大多像新生儿/少年PKD(理智strictu)重叠特性获得囊性肾脏疾病和透明细胞特征。这个国家还没有被描述在任何进一步的物种。发病机理的相关性而言,遗传学,和特定的细胞形态需要进一步阐明。

 数据可用性

读者可以获得支持数据请求,并联系相应的作者(基督教Mayer博士)或学术研究所主任兽医病理学博士(Monir Majzoub-Altweck)使用指定的邮件地址。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。所有作者的路德维希-马克西米利安-慕尼黑函数作为雇主。

 确认

我们请承认的优秀的技术援助Heidrun Schol,克劳迪娅,其余的多丽丝乌鸫,丽莎Pichl。

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