HylaPlat (HylaPharm LLC,劳伦斯堪萨斯)是一种临床实验以铂为基础的化疗使用透明质酸作为载体和交付代理。在我们先前的研究,HylaPlat安全管理intralesionally狗和其他临床前动物没有任何dose-limiting肾毒性,主静脉注射顺铂化疗的副作用。Intralesionally管理HylaPlat不会导致溢出见intralesional顺铂( 1]。HylaPlat相比,改善了药物动力学和持续保留静脉注射顺铂在狗 2]。它是有效预防口腔鳞状细胞癌在狗证明了我们之前的I / II期临床研究( 3)以及其他犬的临床研究文献[ 4, 5]。此前,HylaPlat被制定为一个基于液体注射保质期很短。潜在降解最初的液体配方是有毒的副产品,导致肝毒性在以前研究狗。在最近的临床研究中,我们新配方的药物冻干配方含有氯化钠和海藻糖与改进的安全配置文件。之前报道的冻干制剂是免费的退化的副产品。一个正在进行的临床研究表明化疗的有效性。在此,我们想记录诊断、治疗和结果的一个研究狗在这个短暂的病例报告。

一个大约四岁的女性提出了完整的斯塔福郡斗牛梗是一个庞大且快速增长的质量评价的下颚,涉及几个牙齿(图 1)。一磅的狗获救动物收容所的前3周的评估。评估后,这只狗是体重不足,营养不良,有二级/ VI心胸听诊心脏收缩期杂音。她收到了狂犬病疫苗接种和放置在类固醇,加巴喷丁和抗生素。

大型溃烂大规模在场吻侧下颌骨的一部分。全口牙型大规模透露,包围着她所有的下门齿以及她左狗和前磨牙。她的腹部触诊nonpainful。切,她颌下和prescapular淋巴结肿大。狗麻醉和计算机断层扫描(CT)扫描头进行的对比。CT扫描显示一个大的、骨间的和膨胀性的软组织衰减质量在最下颌骨的喙的方面,包括牙齿、颌骨,口腔膜,扩大几乎舌系带的。有一个与温和的双边对称下颌淋巴结肿大异质性后对比。咽后的,prescapular和右颈浅淋巴结也增大。组织病理学组织的下颌质量与乳头状鳞状细胞癌是相一致的。颌下淋巴结细胞学显示反应性淋巴增生和肿瘤。 Because the mass was quite expansive and the cancer had metastasized, surgery intervention with a goal of achieving 12-15 mm margins without involving the frenulum was impossible

诊断后不久,这只狗被接受到HylaPlat化疗研究由HylaPharm(堪萨斯州劳伦斯)。狗收到四个intralesional注射HylaPlat麻醉在为期三周的间隔1天,22日,43岁的64人。剂量范围从5到10毫克/米²每米(毫克的化疗²身体的表面积)。这只狗重达50.8±1.2磅在整个研究。所有四个治疗进展顺利和恢复镇静后平淡无奇。一个小时第一次治疗后,血液样本收集确定药物的系统性风险。临床化学和完整的血细胞计数之间进行约两周一次的治疗评估HylaPlat的耐受性和prestudy值的结果进行了比较。具体来说,血液样本被收集在天0(研究),8日,18日,26日,30日,36岁,40岁,47岁,51岁,55岁,58岁的61和68。每个治疗之前,肿瘤大小是使用卡尺测量来监测患者对化疗的反应。

临床化学表明,肝酶(AST、ALT和高山)在整个研究在正常范围内除了58天当AST和ALT暂时升高,超过上限(AST 157 IU / L的裁判范围15 - 66 IU / L;ALT 161 IU / L的裁判范围12 - 118 IU / L)。所有三个肝酶白天回到正常范围(图68 2)。总胆红素也监控和结果在整个研究在正常范围内。根据兽医合作肿瘤学Group-Common术语标准的不良事件(VCOG-CTCAE),一年级我AE可能被认为是无症状的,瞬态的肝酶作为医疗干预是不显示。

因为铂化疗诱导肾小管损伤和可能引起肾毒性,肾功能监测了包子和肌酐测试在研究评估系统性耐受性( 3]。测试结果表明,面包和肌酐升高的治疗期间。这两个值在正常范围内(补充图 1)。根据VCOG-CTCAE,没有报道肾AEs。

执行一个完整的血细胞计数与差异来确定病人的一般健康状况。具体来说,中性粒细胞和血细胞比容计数的监测来确定是否化疗显著影响造血作用和myelosuppression。血小板也评估myelosuppression是系统性的以铂为基础的化疗难耐。结果表明,中性粒细胞计数在预处理和后处理并没有统计上的不同(p > 0.05, AVONA GraphPad棱镜),这表明HylaPlat化疗并未导致这个病人骨髓抑制(图 3)。同样,比容预处理和后处理之间没有显著改变(p > 0.05, AVONA GraphPad棱镜),表明HylaPlat化疗没有显著影响造血作用(图 4)。因为血小板减少是一个潜在的铂化疗副作用,病人的血小板被监测研究。临时血小板减少报道从4到8天第三次治疗后(图 5)。影响瞬态和病人的低血小板没有医疗干预第三治疗后12天。根据VCOG-CTCAE,一年级我AE可能被认为是无症状的,瞬态血小板减少医疗干预是不显示。

HylaPlat病人收到四个治疗的三星期的时间间隔。剂量5,7.5,10日和7.5毫克/米²。质量测量5.2厘米,5.1厘米,3.3厘米的那天第一次治疗。第一次治疗后,主人报道,狗吃好,表现正常,没有观察到的副作用。治疗前肿瘤容易流血的前面,第一次治疗后出血停止。第一个治疗三周后,这只狗返回第二注入。主治兽医报告说狗的左颌下淋巴结扩大不如第一次治疗前触诊。肿瘤测量更广泛的跨(7.1厘米,5.4厘米,3.9厘米);然而,质量改进的外观视觉上用更少的脓性分泌物,减少出血。第二次治疗后,狗吃好,正常行动。坏死的肿瘤组织观察治疗后抛弃的日子。 The exposed blood vessels caused by the sloughing tissues resulted in bleeding. The bleeding was managed by administration of a tranquilizer (acepromazine) to lower blood pressure and reduce activity. The dog responded to the medication and the bleeding stopped. On the day of the third treatment, the tumor measured slightly smaller on two dimensions and slightly larger on the third dimension (6.7 cm by 5.6 cm by 3.8 cm) compared to measurements made at the second treatment. After the third treatment, the owner reported that more tumor tissues fell off and the dog had heavy bleeding from the sloughing mass for 3 days. The bleeding complication may be associated with the effect of the chemotherapy (e.g., killing cancer cells, promoting tumor necrosis) as well as the friable nature of the tumor (e.g., tissue sloughing, exposing live blood vessels). Besides these symptoms, the dog acted healthy and ate well. Three weeks later, the dog received the fourth and the last injection. The tumor measured slightly smaller on two dimensions and slightly larger on the third dimension (6.5 cm by 5.5 cm by 4.8 cm) compared to measurements made at the third treatment, which we considered to be stable. Clinically, the patient was doing well; however, the tumor did bleed when it was debrided. The owner reported that the dog ate well and did well after the fourth treatment. On day 7 after the fourth treatment, heavy bleeding began from the posterior of the tumor. The dog had a single, brief seizure, the cause of which was unknown, though considerations may include blood loss, idiopathic epilepsy, liver disease, kidney failure, brain tumor, and other possible seizure-triggering conditions. The dog responded to diazepam and seizure did not recur (Grade II AE per VCOG-CTCAE). Additional diagnoses were not performed. After recovery from the ictal period, the dog was assessed as neurologically healthy.

大约一个月后治疗,射线照片,CT,淋巴结活检和物理考试进行确定肿瘤的状态和评估的可行性mandibulectomy删除鳞状细胞癌。胸片显示没有证据表明转移到肺部。CT的证明了利润质量的退化比CT化疗前和不再入侵舌系带(图 6)。组织病理学的扩大下颌骨肿瘤的淋巴结没有证据。基于考试的结果,病人成为资格mandibulectomy删除鳞状细胞癌。

狗被放置在全身麻醉和手术淋巴结肿大和鳞状细胞癌切除。手术进展顺利,没有并发症。她放在左侧和右侧的了一个口子脖子咽后的肿大淋巴结切除。然后她放在她的后背,她的大部分下颌移除,以达到清洁的利润率在鳞状细胞癌。下巴被切断先在她面前摩尔就在她身后左侧右侧第三前磨牙。她手术后恢复太平无事地。

组织病理学的下颌质量表明,用干净的利润率软组织切除是完整的。组织病理学的咽后的淋巴结反应性淋巴结是一致的。手术之后,这只狗已经是严重水肿和肿胀在她手术的网站,这可能是造成破坏的淋巴系统考虑手术的位置,炎症造成的双边mandibulectomy吻侧,或可能感染的组织和下颌骨手术部位。在这个网站为了防止感染,短疗程的抗生素(头孢氨苄,500毫克胶囊,胶囊每12小时7天)推荐。狗在场4周后手术和检查表明,手术部位的愈合是满意的(图 1)。在化疗和手术一年后,这只狗是不错,癌症仍然是完全缓解。

HylaPlat (HylaPharm LLC,劳伦斯堪萨斯)是一种可注射化疗治疗局部晚期实体肿瘤,包括口腔鳞状细胞癌是最常见的一种头部和颈部癌症的狗。在临床前研究中,HylaPlat表明抗癌活动在鼠标对多种肿瘤异种移植,包括头部和颈部癌症( 6, 7],乳腺癌[ 1, 8],黑色素瘤[ 9),和肺癌 10]。在一期药代动力学和短期耐受性研究中,HylaPlat已经显示出令人满意的耐受性和改进分布以及肿瘤持续保留和排水淋巴管与自发的软组织肉瘤(狗 2]。结合I / II期研究中狗自然发生的恶性口腔和鼻腔鳞状细胞癌,3的7狗(43%)接受low-diaqua配方HylaPlat展示完整的响应( 3]。新的冻干制剂在目前的报告似乎提高了稳定性和安全性由于药物可以重组前的水的管理。

据主治兽医,冻干HylaPlat容易水化使用无菌水在几秒钟和intralesional注射用23日或25日计针很顺利,没有并发症。减少环境污染,药物是放置在一个密封,密封的玻璃小瓶。在使用之前,药物被穿刺的患者使用注射用水塞。一旦完全重建,一个合适的剂量是退出了瓶用一个注射器鲁尔接口锁针连接。主治兽医和技术人员需要戴手套等个人防护装备(PPE)在处理药物。

治疗过程中,病人没有经历任何有关肾毒性,难耐的dose-limiting毒性以铂为基础的化疗。与先前的研究结果是一致的啮齿动物,兔子,狗的临床前研究和犬的临床研究[ 1- - - - - - 3, 6, 8]。根据完整的血细胞计数和临床化学、病人遇到可逆的,临时的肝酶和第三治疗后血小板只消耗。血液的变化结果相关性良好的剂量管理狗收到10毫克/米的最高剂量²在第三治疗。以铂为基础的化疗方案,如顺铂和卡铂诱导血小板减少当单独使用或结合其他化学治疗剂。可能chemoinduced血小板减少的原因可能是由于干细胞增殖的药物的影响,巨核细胞祖细胞凋亡,血小板生产、骨髓和其他潜在的变化( 11- - - - - - 13]。发生变化的血液测试并不意外,因为它发生在前面的犬临床研究前一代液体HylaPlat时利用。然而,持续时间和肝酶的变化的程度和血小板明显好过在前面研究结果改进的冻干制剂的安全性。尽管验血的瞬态变化,患者没有表现出任何可报告的症状可能与肝或骨髓毒性。化疗期间的主要并发症是沉重的原发病灶出血,这是由于脱落的肿瘤组织的血管和接触。总的来说,chemorelated副作用是可控的。

口腔鳞状细胞癌是第二常见的口腔癌症的狗。一般来说,扁桃体癌比nontonsillar咄咄逼人,转移性癌。预后取决于肿瘤的位置和区域和系统的状态转移。治疗方案取决于位置和阶段的癌症,包括手术与12 - 15毫米的利润率,放疗和化疗。手术仍然是第一个选项如果可切除的肿瘤和癌症并没有扩散到淋巴结。放疗和化疗是首选的选择如果癌症已经转移或肿瘤nonresectable由于位置或侵袭性的程度。

在这种情况下,病人nonoperable广阔的喙的质量在下颌骨扩展到舌头的系带,使完整的手术切除干净的利润率不可能没有舌头的参与。此外,癌症已经转移到区域淋巴结的诊断,可能导致预后不良,即使部分喙的双边mandibulectomy已成功执行。因此,新辅助化疗是推荐的目标减少主质量和鳞状细胞癌外科切除前淋巴渗透。四HylaPlat治疗后,主要病变减少在大小和离开的舌头根据CT结果,使手术切除的肿瘤。此外,HylaPlat了细胞毒性铂以持续的方式通过淋巴引流淋巴结转移的原发肿瘤由于其工程规模(25 nm)和CD44-associated高亲和力的癌细胞淋巴微转移( 14, 15]。在这种情况下,新辅助HylaPlat成功前台的口腔鳞状细胞癌患者从nonoperable到可操作的,促进救命的切除和mandibulectomy。它可能也有可能缩短术后恢复通过减少的程度需要手术。方面的影响是显著改善病人的预后和生活质量。到目前为止,癌症仍然是一年完全缓解化疗和手术的完成。