最近的报告表明,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)引起早期和戏剧性的反应在非小细胞肺癌(NSCLC)患者( 1]。EGFR-TKI亚组分析显示,响应能力是更频繁地观察到女性非吸烟者与腺癌和响应能力与特定功能基因突变的外显子18日19日和21的表皮生长因子受体基因在非小细胞肺癌病例的10%在欧洲和美国和东亚的非小细胞肺癌病例的26% ( 2]。

吉非替尼据报道一般耐受性良好,最常见的副作用包括轻度至中度肠胃紊乱和皮肤反应( 3- - - - - - 6]。大多数患者肝脏功能试验过程中,没有恶化,出现转氨酶水平升高的通常是1级,国家癌症研究所常见毒性评估的标准版本2.0评分系统,和无症状 3]。然而,gefitinib-related肝毒性是第一阶段的dose-limiting毒性研究( 7- - - - - - 10]。最近,年级的发病率3/4肝脏转氨酶水平,评估的常见术语标准不良事件(CTCAEs版本3.0)国家癌症研究所提出的分级系统,据报道,与吉非替尼比明显高于与卡铂+紫杉醇3期研究(分别为9.4%和1.0%,分别地。) 5]。此外,艾瑞莎剂量评价在先进的肺癌(理想1)试验中,仅2%的患者接受吉非替尼的剂量250毫克每天一次发达肝酶升高3或4级需要停止治疗( 3]。因此,需要开发一种有效的治疗方法对患者来说,吉非替尼已经停止,因为严重的肝毒性无论他们对吉非替尼的反应。

本研究描述了一个73岁的日本男子经病理确诊为肺腺癌窝藏的外显子19删除表皮生长因子受体和世卫组织发展了一大批海拔在吉非替尼治疗肝酶。案例演讲后,我们讨论的治疗策略gefitinib-related肝毒性通过回顾相关报告。

一个73岁的日本男子17 pack-year吸烟史被诊断为肺腺癌和2004年2月接受了的右下叶切除术。肺腺癌的病理特征为T2N1M0, IIB阶段,根据国际抗癌联盟的TNM分类(UICC) ( 11]。20个月后,肿瘤复发的胸膜和淋巴结,但无症状复发 ,所以病人定期监控。2008年2月,发达骨和脑转移病人,他收到了伽玛刀放射与卡铂一线化疗(血浆浓度时间曲线下面积(AUC) 5天1)和吉西他滨(1000毫克/米²,天1和8)。然而,这两个周期后停止化疗由于肿瘤的继续发展。病人腰背痛,胸腰椎椎骨的磁共振成像扫描显示在第四和第十胸椎骨转移。他接受了放射治疗(30 Gy / 10 Fr)骨转移,随后接受了二线治疗与吉非替尼(250毫克/天)2008年12月,作为肺癌标本的突变分析,获得正确的低叶切除术发现存在EGFR外显子19删除。肿瘤的大小会减少一些展出,病人放射性疾病稳定,局部反应和进步的疾病,根据响应评估标准固体肿瘤(RECIST)。

吉非替尼治疗6周后,病人发展明显肝酶升高(13-31 AST 386 IU / L、范围;ALT 801 IU / L、范围、8-34),吉非替尼治疗停止。胸部x光显示质量不透明度在正确的门的面积,和计算机断层扫描(CT)扫描的胸部和腹部显示质量不透明度涉及正确的肺门淋巴结无肝转移(图的迹象 1)。一个基线血液测试显示,电解质和肾功能是正常水平。嗜酸性粒细胞的数量,增加过敏反应,也在正常极限。病人没有先前的肝脏疾病的历史,过量饮酒,肝炎或肝转移。患者有糖尿病史,通过口服药物控制和前列腺癌是由周期性与leuprorelin激素治疗。他不是经常开了一种药除了这些药物。此外,他没有采取任何补充。吉非替尼治疗后与间歇重新安排病人的转氨酶水平正常化;然而,酶水平上升了250毫克的吉非替尼管理时每两天(图 2)。肺癌的进展两周后的250毫克的吉非替尼治疗管理每三天。因此,治疗转向埃罗替尼(150毫克每日一次)后159天吉非替尼的起始,和减少肿瘤的大小,取决于x光胸透(图 2)。尽管病人经历了2级疲劳和恶心,CTCAE评估版本。3.0,治疗后他恢复暂停然后三周减少剂量的100毫克每日一次。肿瘤控制和维护正常的肝酶水平,但是肿瘤逐渐增长较大的7周后埃罗替尼的政府。埃罗替尼随后停止和化疗与培美曲塞(500毫克/米²)管理。我们有稳定的疾病在培美曲塞治疗。病人接受姑息疗法结合类固醇,他幸存下来埃罗替尼治疗的起始后24个月。病人死于2011年5月的恶性肿瘤并发症。

管理gefitinib-related肝毒性为病人提供巨大的价值,尤其是肺腺癌患者窝藏一位预计的表皮生长因子受体突变EGFR-TKI做出回应。有两种策略来克服gefitinib-related肝毒性:(1)断断续续的吉非替尼计划管理(每2或5天)和(2)埃罗替尼的使用而不是吉非替尼。这两种策略被用于治疗病人的报道。

吉非替尼的重新引入政府在同一剂量停药后由于肝毒性报道两例和吉非替尼治疗停药导致的重复海拔血清转氨酶水平( 12, 13]。Tomisaki等人所描述的一个案件中,吉非替尼在断断续续重新安排每两天;这断断续续的安排导致成功的肿瘤控制和降低毒性,如三年级皮肤问题和皮疹 14]。隔日疗法是在广泛的临床使用吉非替尼的控制并发症,虽然还不清楚这是否安排带来生存获益。塞其等人报道,吉非替尼的间歇管理取得成功的肿瘤控制每5天8周和降低肝毒性 15]。这种策略为间歇性吉非替尼剂量是基于理想1试验的数据,1到4年级海拔的转氨酶在患者中较为常见的剂量500毫克/天(24%)比在接受250毫克/天(13%)的病人中( 3]。此外,最大血浆浓度( C 马克斯 )和AUC是依赖连续数天吉非替尼在两个第一阶段试验(管理 9, 10];也就是说,连续14天给药导致 C 马克斯 AUC 2.3倍和4.0倍高于一剂,分别, 9]。在我们的例子中,我们首先引入吉非替尼的间歇性治疗计划每两天,然后每三天;然而,与上述情况下,吉非替尼不产生肝毒性降低管理每两天,它不产生肿瘤控制管理每三天。因此,我们改变了药物吉非替尼埃罗替尼。

虽然吉非替尼和埃罗替尼类似anilinoquinazoline EGFR-TKIs, 3/4级肝转氨酶水平被报道的发病率要高与吉非替尼比埃罗替尼在三3期研究( 16- - - - - - 18]。肝功能异常的原因之一是更频繁的在吉非替尼组比埃罗替尼组被认为是新陈代谢的区别。虽然他们接受广泛的代谢,主要通过肝脏和肠道细胞色素P450 (CYP) 3 a4,吉非替尼也通过CYP 2 d6代谢,而埃罗替尼也通过CYP 1 a2[代谢 19]。因此,CYP2D6基因编码的缺失或失活可能造成gefitinib-related肝毒性。此外,吉非替尼的标准剂量(250毫克/天)低于最大耐受剂量(MTD);然而、经批准的每日剂量的埃罗替尼(150毫克/天)等于MTD,因为反应和生存没有不同的250至500毫克的吉非替尼在两个第二阶段试验( 3, 20.]。因此,埃罗替尼剂量接近MTD被认为是实现更有效的药物浓度相比,吉非替尼在断断续续的时间表。这就是为什么这种变化为我们的患者在药物治疗工作,减少毒性和成功的肿瘤控制。事实上,成功后与埃罗替尼治疗gefitinib-related严重的肝毒性报道了武田et al。 21),虽然断断续续吉非替尼的时间表是不习惯在他们的情况下(在我们的例子中不同)。

总之,目前的情况说明了有用的治疗与埃罗替尼治疗病人gefitinib-related肝毒性和肺腺癌耐火的断断续续的进度管理。埃罗替尼可以是一个有效,同时对患者治疗选择为谁吉非替尼已经停止,因为严重的肝毒性无论他们对吉非替尼的反应。