类固醇难治性GVHD (srGVHD)预后差，生存率在5 ~ 30% [ 1]。Ruxolitinib已被证明可以减少srGVHD在急性和慢性环境中的副作用，一些研究显示急性状态下81.5%的总体反应，慢性状态下46.3%的总体反应[ 2]。响应已被示出为与68％中止率和减少21％类固醇的使用主要是在治疗早期发生[ 3.]。多中心已经注意到了有前途的影响[ 2, 3.和正在进行的临床试验[ 4, 5]。

目前使用免疫调节药物治疗srGVHD的许多最佳治疗方法都有副作用，包括淋巴增生性疾病、疾病复发、癌症和机会性感染。虽然有报道称鲁索利替尼引起巨细胞病毒感染和全血细胞减少[ 2, 6]，其他人并没有表现出这些效果[ 3.]。由于剂量和治疗方法相似，很难推测数据集之间为什么会有差异。这可能是由于与ruxolitinib联合使用类固醇和其他免疫抑制剂的不同。需要进一步的研究来确定单独使用鲁索利替尼是否会引起副作用，或者是否有其他的混杂变量。

据笔者所知，没有研究评估了长期的后遗症方面使用鲁索利替尼的。许多影响已经注意到SR-GVHD急性的治疗，但少SR-GVHD的慢性由于缺乏必要性与减少的症状进一步治疗。因无法锥度长时间使用的治疗还没有专门研究。这部分患者的比例很高谁响应，并最终从治疗终止到期。在此，我们报道了我们与病人谁回答鲁索利替尼，并已对药物的6年，尽管延长锥度时间表的突发经验。

一名26岁的患者于2013年末到外部机构就诊，白细胞计数为26万，随后被诊断为FLT-3突变的AML，并开始紧急治疗。他最初接受了2轮的诱导治疗 7 + 3. 但他的病情仍然持续。考虑到他的年龄和既往的粘膜炎、肺炎和脓毒症病史，以及先前治疗导致射血分数下降，给予他一个疗程的大剂量阿糖胞苷1500 mg/m²索拉非尼。最终，他在2013年11月接受了氟达拉滨/布舒万(4)/抗胸腺细胞球蛋白治疗的MUD SCT。免疫抑制方案由他克莫司和甲氨蝶呤。患者在移植后开始表现出轻度aGVHD，并接受了局部类固醇治疗。移植后30天的骨髓活检显示微小残留病(MRD)， PCR检测FLT3阳性。患者随后开始服用索拉非尼200 mg BID和阿扎西替丁，并继续服用GM-CSF以帮助GVHD，并计划在一个月后进行重新活检。这时,第二个移植了但最终决定不是一个选项由于器官移植前的问题。2014年2月复查骨髓活检，无疾病活动，血液学和形态学缓解。患者以75 mg/m的剂量连续使用azacytidine 4天²并于2014年3月接受供体淋巴细胞输注(DLI)。虽然他在DLI之后继续处于缓解状态，但他在DLI之后突发了GVHD。2014年5月，他出现严重的慢性移植物抗宿主病，累及皮肤、眼睛和肺部。皮肤表现包括快速进展的硬化样貌，典型见于慢性移植物抗宿主病，覆盖体表50%以上。肺移植物抗宿主病通过随访肺功能测试确诊，其DLCO下降到预测的20%。在他出现的时候，他的免疫抑制仅由他克莫司组成，其免疫抑制水平在5 - 7ng /ml之间，因为他的免疫抑制逐渐变缓，并且由于复发的高风险，免疫抑制水平保持在较低水平。

He initiated therapy with prednisone at 2 mg/kg given his severe GVHD (NIH severity 4) in addition to increase in tacrolimus dosing to achieve levels in the 7-10 ng/ml range. He did have a response to the high-dose steroids but rapidly developed complications of steroids therapy most notably, steroid myopathy (CTCAE v4.03, grade 3) involving both the upper and lower limbs in the typical proximal muscle distribution seen with steroids. On high-dose steroids, his GVHD symptoms did improve with skin GVHD having a partial response and improvement in his DLCO to 40%. Attempts to taper to below 20 mg resulted in a flare-up of skin GVHD as well as worsening of lung function. He also started having progressive skin symptoms despite being on steroids, and mycophenolate mofetil (MMF) was added to his immunosuppressive regimen. He did not have any benefit in terms of either clinical improvement of GVHD or reduction in steroid dose, and so MMF was discontinued and he had an increase in steroid dose. Ruxolitinib 5 mg PO BID was started in 2014, when steroid therapy proved to be ineffective, and he had an excellent rapid response to symptoms. His skin GVHD was controlled with improvement appearing within the first month of initiation of therapy. His lung function also stabilized with DLCO in the 35-45 range. He was weaned off of other immunosuppressants quickly at the patient discretion but did not have a flare-up despite a rapid taper of steroids. His myopathy resolved as expected within the first month after discontinuation of steroids. At present time, his cGVHD is under control with ruxolitinib alone. Attempts to wean off of his current dosage of ruxolitinib have proved unsuccessful as cGVHD flares up and symptoms worsen. His weaning attempts initially were per standard recommendations with the dose tapered to 5 mg once a day and plans for discontinuation. He was never off ruxolitinib for prolonged periods as his symptoms flared up within a week and had to restart therapy. His GVHD did respond to restarting the ruxolitinib at 5 mg twice a day. Patient seemingly tolerates the treatment with ruxolitinib, and he has had no identifiable issues or side effects from long-term use. Of note, he did have one admission to the hospital for community-acquired pneumonia in 2018 which resolved with appropriate antibiotic therapy. The current prospective treatment plan involves a taper attempt every 3-4 months with 2.5 mg every two months to wean off therapy as tolerated. The clinical question then becomes if a patient is seemingly gaining benefit from ruxolitinib therapy, does the risk of the unknown long-term therapy use outweigh the benefits of current stability of suppressing cGVHD.

考虑到最近利用ruxolitinib srGVHD和不同的反应,适当的管理缺乏长期治疗的患者临床指南尚不清楚。到目前为止，还没有发现长期毒性，尽管一些感染和病毒活化已经被发现，如前所述。在我们对这个病人的经验中，我们只确定了一个潜在的负面事件，即肺炎事件中的感染。即便如此，这也可能是多种因素造成的，而不是直接归因于ruxolitinib，尽管这还不能确定。这篇文章的作者推测，像任何长期免疫抑制一样，临床判断应该用来确定风险/效益分析。在我们的具体案例中，锥形会导致严重的GVHD突发，因此需要继续使用。由于长期使用没有明显的治疗效果，我们认为没有理由不让我们的病人继续接受治疗并像其他免疫抑制疗法一样密切监测。

另一个需要考虑的是鲁索利替尼与其他免疫调节药物的作用机制。两者都作用于t细胞的调节和增殖，而ruxolitnib作用于Jak1/2激酶途径。对t细胞调节和增殖的确切影响仍然知之甚少[ 7]。例如，在一些研究中，ruxolitinib降低了调节性t细胞，而在其他研究中，它增加了[ 8]。与钙调神经磷酸酶抑制剂相比，可能更多地参与炎症细胞因子的减少，而不是t细胞的绝对数量。

有多项研究强调了长期使用ruxolitinib治疗骨髓纤维化患者的副作用，包括全血细胞减少、病毒再激活和感染。有报道称，长期使用对髓纤维性疾病患者的肝毒性[ 9]。虽然许多研究是不同的疾病状态，治疗的时间在一定程度上与我们的病人重叠。因此，在长期副作用的情况下，我们可以合理地声明，我们的患者的治疗时间长度与其他使用ruxolitinib的时间长度一致。最后一个想法是，增加的剂量可能会对sr-cGVHD过程产生不可预见的影响。大多数研究都是通过Zeiser给出的剂量参数进行的 et al。( 2]。到目前为止，我们的经验还没有显示长期使用鲁索利替尼会增加总体发病率或死亡率。需要更多的研究和案例来评估长期使用ruxolitinib的结果，以及长期是否有任何副作用(未报道)，以纳入管理决策。