CML是祖的克隆增殖干细胞,造成9号染色体和22号染色体之间的相互易位形成费城染色体t (9;22)(q34;的事情)。嵌合bcr - abl融合基因造成这种易位随后代码持续活跃的酪氨酸激酶激活几个胞内蛋白导致克隆增殖。CML代表了靶向治疗的成功被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。这些药物小分子拮抗剂用于治疗一些癌症。在CML的情况下,它们是针对持续激活bcr - abl蛋白。大约有90%的CML患者诊断慢性阶段(CP)。一小部分病人的经历复发或进展加速阶段或爆炸危机的急性白血病,骨髓(AML)或淋巴(所有),分别。第一代TKI治疗伊马替尼,导致完整的血液,细胞遗传学,分子缓解在大约90%,70%,和30%的患者,分别 1]。第二代TKIs,达沙替尼和nilotinib,享受较高的细胞遗传学和分子缓解,约90%和70%,分别,而这些通常比观察更迅速发生与伊马替尼治疗后( 2, 3]。患者需要监控的完整的血细胞计数差每2周,直到病人达到一个完整的血液反应。分子反应是衡量bcr - ABL1记录比ABL1记录根据国际规模。这是由外周血定量聚合酶链反应(PCR)。应该在骨髓细胞中期执行细胞遗传学诊断通过染色体显带分析或间期荧光原位杂交(鱼),和患者的非典型易位,当PCR是无法衡量非典型或罕见的bcr - abl1成绩单( 4, 5]。这些反应是衡量一组提示更改的时间基准管理如果不满足。据报道,对那些病人反应率呈现在加速阶段或爆炸危机无论TKI减少使用但仍使用改进的第二代TKIs [ 6]。一些患者无法应对治疗或复发。有很多治疗失败的机制包括不依从,阻力,尤其是在腺苷结合口袋的形式突变在BCR / ABL融合蛋白,转运蛋白的表达,和表观遗传修饰的聚变成绩单( 7, 8]。尽管治疗的里程碑成就包括血液、细胞遗传学、分子缓解,治疗失败结果的机制可以发生。临床医生应该始终保持警惕的证据适当治疗失败,尽管这些里程碑和变更管理。我们报告一个病人接受治疗CML与TKIs有一个非常不寻常的疾病复发,有中枢神经系统参与,尽管坚持治疗。我们将讨论潜在的抗病机制或进展并简要讨论爆炸CML的管理危机。

我们的病人是一个23岁的女性提供两周的疲劳,对称的下肢水肿,容易擦伤。她的白细胞计数(WBC)是385000细胞/ μL嗜碱性和15%爆炸,血小板计数1×10 (PC)⁶细胞/ μ8.2 g / dL L,血红蛋白。骨髓愿望和活组织检查(BMBx)显示hypercellular骨髓细胞结构(> 95%)与14%的爆炸,有一个不成熟的骨髓immunophenotype。核型和鱼从骨髓抽出物是阳性t (9;22)(q34;的事情)。她被诊断出患有CML在加速阶段定义的标准的15%循环爆炸 9与伊马替尼治疗开始400毫克每日两次。在两周内,她的白细胞计数规范化。10周后,她实现了一个完整的血液反应(杆)与正常血液计数。在这个时候,她头痛。她坚持报道伊马替尼治疗。她的神经系统检查显示正常颅神经检查,正常的深部腱反射,完整的运动和感觉考试。她评估和经验治疗非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),但没有找到解脱。一个星期后,她接受了gadolinium-contrasted MRI大脑暴露增强左后额叶参与蛛网膜下腔。腰椎穿刺显示开启压力升高,增加脑脊液(CSF)的细胞计数468个细胞/ μL 51%爆炸与不成熟的骨髓immunophenotype相同。鱼从t的脑脊液显示证据(9;22)(q34;q11)在200/200细胞分析。这份报告的写作,突变状态的脑脊液样本和CD 93并不是可用的。在这个时候,她的CBC是正常的,她继续完成血液缓解。BMBx CML的显示没有证据,表明一个孤立的CNS复发的CML急变期根据世卫组织标准的骨髓浸润爆炸( 10]。基于数据显示高级中枢神经系统普及率达沙替尼,停止伊马替尼,达沙替尼100毫克每日开始( 11- - - - - - 13]。此外,她收到了一剂鞘内阿糖胞苷和鞘内连续数日甲氨蝶呤。之后,她收到了另外两周的周鞘内阿糖胞苷,此时骨髓爆炸人口中没有可检测CSF。她继续没有复发的证据在中枢神经系统髓爆炸6个月后复发。她的CBC仍然正常。BMBx执行四个月后复发表明没有证据表明t (9;22)(q34;q11)核型或鱼,和定量逆转录酶聚合酶链反应(QT-PCR)外周血并没有发现BCR / ABL成绩单的副本。给她年轻的时候,杰出的表现状态,良好的支持系统,和她的CML的侵略本性,她接受了匹配的无关供者造血干细胞移植(HSCT)(泥)在缺乏合适同胞供体。

孤立的中枢神经系统症状在CML是罕见的;然而,案例报告显示人口数据的模式。一般,但没有看到在我们的例子中,男性比女性更有影响的比例4.5:1。诊断时的平均年龄是40岁,和孤立的CNS复发的病人有伊马替尼治疗的平均2.4年。重要的是,头痛和呕吐是最常见的呈现在孤立的中枢神经系统症状复发,和他们的演讲应该提示CML复发的临床怀疑。视神经乳头水肿仍是最常见的发现fundoscopy, leptomeningeal增强是最常见的发现成像( 14]。

可以实现持久缓解CML患者TKIs。不过,一小部分病人将无法回应或有疾病进展加速阶段或爆炸危机。目前,有多套标准用来定义加速阶段或爆炸危机。在预后方面,最重要的因素似乎爆炸数与最贫穷的预后发现外周血数> 30%爆炸的 15]。骨髓immunophenotype和使用TKI治疗爆炸危机之前从慢性阶段或加速阶段预示着预后差( 16]。有多个观察和猜测TKI失败的机制,包括但不限于,不依从,阻力,尤其是在腺苷结合口袋的形式在BCR / ABL融合蛋白突变,转运蛋白的表达,表观遗传修饰的BCR / ABL融合成绩单( 6, 7]。在治疗失败、复发或进展爆炸危机,管理取决于immunophenotype爆炸。

不依从巴塞尔协议定义的评估与免疫抑制药物依从性量表已经证明了三分之一的病人服用伊马替尼,和相关研究已经证明了逆不依从的关系和实现一个完整的细胞遗传学反应的概率 17- - - - - - 19]。突变BCR / ABL蛋白中发现超过50%的病人的耐火伊马替尼( 20.]。适应症突变分析包括未能实现血液反应三个月,六个月最小的细胞遗传学反应,复发(包括增加BCR / ABL QT-PCR成绩单),和表示在爆炸或进展加速阶段或危机 7, 19]。许多这样的突变发生在三磷酸腺苷(ATP)绑定口袋里的蛋白质,和其中一个,T315I突变占15%的突变,产生了耐药性,伊马替尼,达沙替尼,nilotinib [ 6]。突变状态可以通过rt - pcr检测和序列分析和各种BCR / ABL的敏感突变体可用TKIs已经在体外评估有助于指导治疗( 21]。新一代TKIs目的是克服当前的限制( 22]。例如,ponatinib是FDA批准的第三代TKI CML患者窝藏T3151突变。Ponatinib应该考虑在CML患者未能第一和二线疗法通过复发或无法忍受副作用。欧洲白血病网络还建议在患者使用ponatinib对第二代TKI和没有特定的突变 4]。最近的一项研究表明,识别CD93对CML细胞可能是重要的识别人口的肿瘤细胞耐药TKI治疗( 23]。因此,其他治疗方法可能需要考虑患者表达这个标记。转运蛋白和药物流出泵有助于肿瘤的抗许多传统和靶向治疗。治疗CML与TKIs也不例外。22射流泵和磷酸腺苷磁带(ABC)运输车已确定在主要CML隔离和已被证明驱逐TKIs [ 24]。事实上,它已经表明,伊马替尼是中枢神经系统浓度下降了22泵在血脑屏障 25]。BCR / ABL和其他基因的表观遗传调控与CML肿瘤细胞的生存。最近有一个表观遗传沉默通过甲基化的描述包括ABL1微rna - 203的目标。修复微rna - 203的表达通过与向量包含微rna转染- 203显示减少的表达BCR / ABL成绩单在CML细胞线。表观遗传沉默也会发生通过polycomb集团(PcG)蛋白,被认为发挥重要作用在干细胞分化和造血作用 26]。最后,sirtuin蛋白1是一个组蛋白脱乙酰酶调节在CML细胞CD34阳性。研究CML患者接受伊马替尼,SIRT1表达减弱,但不是完全缺席。因此,直接sirtuin蛋白1抑制可能是一个潜在的新型治疗CML患者( 27]。

任何治疗决定CML爆炸危机管理应该包括同种异体HSCT的考虑。爆炸的immunophenotype应该评估确定骨髓和淋巴细胞。的TKI治疗应包括具体的选择依赖于治疗前和变异分析(表 1)[ 20.]。TKI治疗只可能是一个足够的桥同种异体HSCT也可以结合传统AML或所有感应方案为骨髓和淋巴爆炸危机,分别。Ponatinib表明承诺作为潜在的额外治疗同种异体HSCT患者骨髓爆炸危机窝藏T3151突变( 28]。在我们的病人,她只有在中枢神经系统髓爆炸的证据,这是一个不寻常的演讲。她的治疗方案是受到证据表明伊马替尼CNS普及率较低,而达沙替尼,在动物模型中,改善了中枢神经系统的渗透 12]。此外,达沙替尼已经被证明可以减少小胶质和星形神经炎症反应,这可能为治疗孤立的中枢神经系统爆炸危机具有重要意义[ 29日]。进一步实现局部控制的中枢神经系统通过使用阿糖胞苷,药物与活动对骨髓爆炸( 10, 30.]。

总之,治疗CML的显著进展在过去的15年里,最值得注意的是,由TKIs的发展。尽管取得了这些进步,一小部分患者未能反应最佳治疗,而有些则复发而接受治疗。这些临床的挑战包括不依从,开车的机制获得突变BCR / ABL融合蛋白,表达TKI流出系统由肿瘤细胞,和失败的表观遗传沉默BCR / ABL成绩单。治疗决定在这些情况下需要高度个性化的。除了开发新的TKIs(如在韩国radotinib)和下一代TKIs(比如ponatinib),应当将重点放在小说的发展策略来对抗其他治疗失败的机制 4]。临床医生必须保持警惕的证据治疗失败或进步/复发疾病和意识到不寻常的治疗失败模式作为我们的示例中所示。