CRIHEM 在血液学案例报告 2090 - 6579 2090 - 6560 Hindawi出版公司 517546年 10.1155 / 2012/517546 517546年 病例报告 肥大细胞白血病:c - kit突变并不总是积极的 尤里斯。 Magalie 1 Georgin-Lavialle 苏菲 2、3 Chandesris Marie-Olivia 4、3 可依 卢多维奇 5 Claisse 让- 6 Canioni 丹尼尔 7 汉森 凯蒂 8 Damaj 甘地 1、9 Hermine 奥利维尔 4、3、10 Hamidou 默罕默德 11 Konstantopoulos K。 Ohsaka 一个。 Varkonyi J。 1 服务d 'Hematologie 大学医疗中心 大道雷奈克 80054年亚眠 法国 chu-dijon.fr 2 服务进医学院实习医师 友谊医院纽约蓬皮杜 巴黎笛卡尔 巴黎索邦神学院引用 援助Publique-Hopitaux巴黎 20街勒布朗 75015年 法国 univ-paris5.fr 3 中心des Mastocytoses de参考 将报告然后AP-HP Necker-Enfants病 156街Vaugirard 75743年巴黎Cedex 15 法国 4 服务d 'Hematologie成人 巴黎笛卡尔 巴黎索邦神学院引用 将报告然后AP-HP Necker-Enfants病 149街塞夫勒 75743年巴黎Cedex 15 法国 univ-paris5.fr 5 UMR CNRS Laboratoire d 'Hematologie Biologique等8147人 巴黎笛卡尔 巴黎索邦神学院引用 将报告然后AP-HP Necker-Enfants病 161街塞夫勒 75743年巴黎Cedex 15 法国 univ-paris5.fr 6 Laboratoire de Cytologie生物结构等 大学医疗中心 大道雷奈克 80054年亚眠 法国 chuliege.be 7 服务d 'Anatomie-Pathologie Necker-Enfants病 149街塞夫勒 75743年巴黎Cedex 15 法国 8 INSERM UMR 891 中心de矫揉造作的en Cancerologie de马赛 Laboratoire d 'Hematopoiese Moleculaire Fonctionnelle 13009年马赛 法国 crcm.marseille.inserm.fr 9 亚眠大学医院 临床血液学部门 大道雷奈克 80054年亚眠 Cedex 1 法国 10 CNRS UMR 8147 友谊医院Necker-Enfants病 149街塞夫勒 75743年巴黎Cedex 15 法国 11 服务进医学院实习医师 大学医疗中心 44000年南特 法国 chuliege.be 2012年 10 09年 2012年 2012年 03 06 2012年 16 07年 2012年 2012年 版权©2012 Magalie尤里斯et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肥大细胞白血病(制程)是一种罕见的恶性疾病与不良预后和生存时间短。D816V c - kit基因突变是最常见的分子异常和中起着至关重要的作用在疾病的发病机理和发展。因此,全面诊断调查和分子研究应该仔细进行促进治疗的选择。恢复期病人的情况罕见的表型和基因型的特征描述与评估制程的主要临床生物和治疗方法。

 1。介绍

肥大细胞增多症是一种异质群体的疾病,其特征是异常生长和肥大细胞在一个或多个器官的积累。世卫组织分类( 1放置在骨髓增殖性肿瘤实体和优势明显,作为基础标准化肥大细胞增多症患者的管理。它定义了7皮肤肥大细胞增多症等疾病变异(CM),懒惰的系统性肥大细胞增多症(ISM),系统性肥大细胞增多症(SM)和一个关联的克隆血液non-mast细胞谱系疾病(AHNMD),积极的SM (ASM),肥大细胞白血病(制程),mastocytic肉瘤,真皮外的肥大细胞瘤。临床课程范围从“无症状”与正常寿命与预后差高度积极的( 2]。

程是一种罕见疾病的亚型代表不到2%的肥大细胞增多症。临床表现是不具体的,具有共同的特征与其他积极的SM如骨骼病变,肝肿大,脾脏肿大、腹水和淋巴结肿大,很少肥大细胞mediator-related症状(MCMRS)。血球减少是一个常见的特性和高水平的非典型的存在骨髓MC渗透超过20%的骨髓有核细胞诊断标准。通常情况下,外围所有有核细胞的肥大细胞超过10%;然而,aleukemic变异存在,特点是血液中不到10%和超过20%的MC骨髓。MC形态已被公认的预后价值。I型肥大细胞与轴形状方面更常与懒惰的形式;而bi polylobed核或异染性的爆炸更常见的制程和激进的形式( 1, 3]。表型标记,至少对于一些作者的诊断价值;非典型MCs是阳性CD25和张 4]。D816V c - kit基因突变是最常见的异常。这种突变的存在赋予一种酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼耐药模式。预后很差的平均存活时间不到6个月,一些有效的治疗药物。

我们描述一例程没有c - kit突变表明所有应该c - kit外显子测序在这个实体。我们也提出一个文献回顾在临床、生物、表型和分子特异性以及恢复期的治疗方法的选择。

 2。患者和方法

本研究亚眠大学医院伦理委员会批准,依法进行了赫尔辛基公约。知情同意。

2.1。病例报告

一个36岁的女人被称为肥大细胞的治疗白血病血液学部门5月16日,2011年。她抱怨从长久的历史(24个月)的严重冲没有炎症的证据,系统性,过敏,或自身免疫性疾病。两个月前她承认,她开始抱怨从左骨盆疼痛,和持续快速增长与扩散骨痛和减肥有关。这些症状是之前几周的冲。胸部和abdominopelvic CT扫描显示双边胸腔积液,大左盆腔质量腰肌渗透与腹膜刺激有关,腹水,肝肿大,脾肿大(20厘米低于肋弓下缘)和腹部和盆腔淋巴结肿大。组织学的研究骨盆质量发现一个单型的由非典型细胞渗透对CD45不利,CD20, CD19, CD3, CD100, cytokeratine。

全血计数显示全血细胞减少症(白细胞: 2.8 × 10 9 / L,中性粒细胞: 1。3 × 10 9 / L,血红蛋白:6.5 g / dL,血小板:70 g / L),没有非典型细胞血涂片。类胰蛋白酶水平高(400 ng / mL;正常范围: < 11.5 ng / mL)。她要求多个包装红细胞输血和高剂量的II级止痛剂。

 2.2。方法

血液和BM样本收集的诊断cytopathological, immunophenotypic、细胞遗传学和分子研究。

外周血单核细胞(PBMC)被Ficoll-IPaque孤立和使用FITC染色,PE、PerCP或APC-coupled anti-CD34 (581)、CD25 (M-A2S1), CD14 (MSE2) CD32 (3 d3)张(S5.2), CD4 (RPA-T4) CD8 (RPA-T8)和CD117 (YB5.B8)或用适当的控制,并分析了流式细胞仪石中剑从正欲(所有)。从DAKO Anti-CD117 (Carpinteria)是用于大英博物馆免疫化学。c - kit基因突变筛查对总RNA进行隔绝的BM送气音和互补脱氧核糖核酸合成如前所述[ 5]。

 3所示。结果与讨论 3.1。病例报告(图< xref ref-type =“无花果”掉= "应该" > < / xref > 1)

我们的病人的主要特征。(一个)显示了一个完整的c - kit测序的结果:c - kit缺失突变,尤其是外显子17。事实上,病人存在没有c - kit在任何外显子突变。(b)显示骨髓活组织检查的结果。(b1):颜色他, × 400;(b2) c - kit疣状, × 400年。骨髓吸入物(c1)中显示正常的肥大细胞,肥大细胞白血病轮,和两个非常典型的有核肥大细胞染色质,代表超过30%的骨髓有核细胞。(c2):集群的典型肥大细胞和嗜碱质量在细胞质中。(d): Immunophenotypic肥大细胞的特点是强大的工具/ CD117 CD2和CD25负面的。

骨髓吸入物显示非典型大细胞polylobed核和宽松的染色质,代表超过30%的骨髓有核细胞和归类为II型MC。环钻骨髓活检显示hypercellular骨髓的聚集和扩散渗透的存在非典型多边形细胞松散的染色质和圆形细胞核。这些细胞阳性CD117和类胰蛋白酶但缺乏CD2, CD2,和CD30免疫组织化学。没有证据表明相关的非典型骨髓、淋巴细胞,骨髓或其他血液肿瘤。BM immunophenotyping渗透了30%由MCs CD117)阳性CD9和阴性CD2 CD25。细胞遗传学研究显示正常核型(46 xx)和bcr - abl和FIP1-L1 / PDGFR - α分子重排的研究。测序c - kit的血液和骨髓,如前所述[ 5),表明没有突变,视为WT c - kit。骨矿物质密度是正常和标准骨影像学显示弥漫性骨质osteocondensation。的诊断aleukemic制程与WT c - kit。

病人开始剂量甲强龙的1毫克/公斤/天5月17日,2011年。所有与改善骨痛症状迅速消失了,完全消失离开骨盆疼痛,左侧骨盆质量记录由图5月19日。我们也注意到脾脏和肝脏大小的轻微减少。然而,病人血液数保持不变,继续需要补充红细胞。糖皮质激素是锥形逐步和病人的2期临床试验计划装备酪氨酸激酶抑制剂,midostaurin。不幸的是,病人临床状况恶化残酷和过期从重症监护室multiorgan失败5月23日,2012年。

 3.2。讨论

制程是不治之症攻击性行为。这是一个罕见的亚型代表系统性肥大细胞增多症的不到2%。临床图片是由MC hepato-splenomegaly等器官浸润,淋巴结肿大,骨骼异常,腹水,减肥。与懒惰的肥大细胞增多症,积极形式的肥大细胞增多症通常缺乏皮肤损伤,和MCMRS是非常罕见的。MCMRS很不具体的,患者通常抱怨来自多个症状。我们所知,孤立冲没有报道之前公开的肥大细胞增多症的发展。因此,系统性肥大细胞增多症应该是鉴别诊断的确诊和慢性冲。小心和密切跟踪也应该被应用在这种情况下。

Bicytopenia经常遇到在制程贫血和血小板减少。平均血红蛋白水平通常是9 g / dL和血小板数量约70 g / L。白血球减少症和嗜中性白血球减少症但不常见。

骨髓浸润,典型代表超过20%的所有有核细胞肥大细胞是疾病的标志。此外,aleukemic形式频繁有不到10%的MCs外周血中对应于本文中给出的案例。制程可能存在新创没有先前的肥大细胞增多症的历史。然而,某些情况下引起了一个变量后一段时间诊断或症状可能暗示的肥大细胞增多症 6]。转换从SM-AHNMD制程发生更频繁或ASM和相关先进的年龄,减肥的历史,贫血,血小板减少症,低白蛋白血症,超过骨髓爆炸。它最近也被KITD816V表明multilineage造血的参与以及不成熟骨髓MC表型没有共存的正常MC在大英博物馆可能与风险向更积极的疾病进展 7, 8]。

非典型MCs表达多个表面抗原如CD117 /装备,CD11c, CD13、CD29、CD44、CD45、CD33, CD63、CD68、CD71和也积极CD2, CD22, CD25和CD54。然而这些抗原的作用是不理解。张cd和CD25抗原是重要的表面标记和积极性MCs构成轻微肥大细胞疾病的诊断标准( 4]。

发病和预后的作用CD2 ASM制程尚未阐明。有人建议,CD2和CD2-CD58-interactions发挥作用的异常集群和聚合肿瘤MC在大英博物馆 9]。然而,其预后的作用仍然是未知的。减少表达CD2 MC已报道,在疾病的晚期复发和( 10]。因此有一定的相关关系的表达CD2和SM的攻击性,在我们的案例中。在恢复期,MCs通常缺乏CD2表达式( 4, 11]。相比之下CD25表达在MCs增加疾病复发和进展( 10]。就是典型的缺乏表达CD25 MCs暗示没有暗示CD25的侵略性和疾病的预后。

CD30表达对肿瘤MC不过是相关的类型和SM的攻击性。CD30往往是积极的SM和制程的表达比懒惰的SM ( 12]。然而,值得注意的是CD30表达式还发现在某些患者无痛的临床课程,另外,一些患者CD30 - MC显示迅速发展。

突变的c - kit也是疾病的一个标志。成人型人类肥大细胞增多症的特点是在816年c - KIT在密码子突变,导致本构激酶激活工具包。不同类型的激活工具包突变不同应对装备抑制剂根据网站和突变类型。

D816V c - kit基因突变是最常见的突变,发现超过80%的成人患者SM特别是积极形式的频率超过95%的恢复期患者。此外,WT c - kit和外显子的突变8 -据报道在一些情况下( 13- - - - - - 21]。这些信息具有重要的临床和治疗意义。事实上,D816V c - kit具有抗药性突变可用的酪氨酸激酶抑制剂特别是伊马替尼在他人有效的c - kit突变和野生型c - kit肥大细胞增多症。

治疗方法是有限的,包括减少器官的肿瘤负担和保护功能。到目前为止,没有批准的标准疗法治疗D816V SM除了伊马替尼的c - kit -病人。

糖皮质激素被推荐为短期使用结合细胞毒性药物。在某些情况下,它也可能是有益的,如吸收不良,腹水或过敏反应。除了它的作用在缓解MCMRS,糖皮质激素减少组织肥大细胞负担减少组织干细胞因子( 22),这显然已经演示了一个戏剧性的肿瘤反应在我们的病人的情况和改善症状。因此,糖皮质激素可以作为紧急治疗ASM和恢复期。

初步研究表明, 干扰素- α (干扰素)减少组胺的频率相关的攻击,减少由MCs BM渗透,肝肿大,皮肤表现,改善骨质疏松症。然而,没有获得主要反应总体存活率并没有改善( 23- - - - - - 25]。频繁复发发生在治疗和副作用是经常发生的。因此辍学率很高 > 25%。它的效力在恢复期病人很低或不存在的。 2-Chloro-deoxy-adenosine有潜在价值的治疗ASM和肥大细胞反应和改善症状变量。完整的反应是非常罕见的( 26, 27]。Cladribine已经使用在极少数情况下制程相对较小或根本没有效果的 21]。

现在证实 伊马替尼没有直接影响D816V工具包突变,但它可能会影响其他零星的突变( 21, 28, 29日]。 达沙替尼显示显著的抑制活性与WT工具包以及近膜域中突变工具包( 30., 31日]。此活动已被证明为阴性的病人D816V工具包( 32]。 Nilotinib显示也均等的活动在D816V c - Kit -伊马替尼患者和WT工具包细胞系( 33, 34]。

Masatinib是酪氨酸蛋白激酶抑制剂在体外,强有力地和有选择性地抑制变异的形式,在近膜区c - kit受体和c - kit野生型受体。它还能抑制PDGF受体和变异的纤维母细胞生长因子受体。Masatinib已被证明是有效的ISM患者或厘米,不是轴承磷转移酶的激活点突变的c - kit域可接受的毒性。最近,Georgin-Lavialle等人报道的制程和一个外显子9 c - kit突变被masatinib成功治疗。因此,这种药物应该被包括在肥大细胞增多症患者的治疗阿森纳尤其是D816V负面的。国际随机III期患者CM和ISM独立的c - kit突变状态正在进行。最后, PKC412(midostaurin)是一种小分子抑制剂的多个类型III受体酪氨酸激酶参与造血和白血病,一个所有主要亚型的蛋白激酶C抑制剂,酪氨酸激酶与血管内皮生长因子受体有关。它还可以发挥其他突变酪氨酸激酶抑制活动在内的各种疾病,如装备(系统性肥大细胞疾病、胃肠道间质瘤)PDGFR,或FGFR1。Midostaurin已经显示出强大的人类肿瘤抑制活动MCs携带D816V c - kit突变在临床前 35)和临床设置( 36]。初步数据进行二期试验的先进的系统性肥大细胞增多症患者接受100毫克。Midostaurin显示总体响应率高73%。国际二期研究ASM和制程正在进行。

 4所示。结论

制程是一种罕见的恶性疾病,可以发生新创或继发于其他柱状细胞疾病和其他激进的股票系统性肥大细胞增多症的特征。仔细检查c - kit突变可以帮助选择有效的治疗。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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