在贝勒医学院的IRB批准(H-17566)后，对患者的完整病史和家族史进行了审查，注意到symphalism和传导性听力损失。研究参与者提供书面的知情同意。术前和术后测听包括纯音测听和鼓室测听，以及同侧和对侧镫骨反射测试。颞骨高分辨率计算机断层扫描(CT)采用轴位片冠状面和矢状面重建来评估中耳和内耳。

使用Oragene OG-500采集试剂盒从患者处获得唾液样本，通过prepIT纯化试剂盒(DNA Genotek, Ontario, Canada)提取DNA。使用sureelect Human All Exon V6试剂盒制备Exomic文库，并在HiSeq(2500/4000)仪器上进行测序。使用Burrows-Wheeler Aligner (BWAv0.7.15)将Reads与人类参考基因组进行比对[ 4]．通过基因组分析工具包(GATKv3.7)和Picard工具进行插入/删除(InDels)周围的局部重组、基础质量评分重新校准、重复读删除以及单核苷酸和InDel变异调用[ 5]．其次，使用ANNOVAR (v2018Apr16)进行注释，并根据数据库中的频率筛选变异[Genome Aggregation Database (gnomAD) minor等位基因频率<0.005][ 6]．各种生物信息学预测被用来评估变异(从dbnsfp33a和ANNOVAR获得)[ 7]．桑格测序以验证在 木钉．简而言之，纯化的PCR产物(引物:Forward: 5 ' -GCCAACTTGTGTGCCTTTCT-3 ';反向5 ' -GTCTGGGTGTTCGATGAGGT-3 ')使用BigDye终止子v3.1周期测序试剂盒测序，然后在ABI 3730 DNA分析仪(福斯特市应用生物系统公司，CA)上进行毛细管电泳。

我们的患者是一位35岁的白人男性，自儿童早期因双侧进行性传导性听力损失而被转介。10岁时的评估包括测听，但没有影像学检查。据报道，这表明了一定程度的听力损失，但不能用于审查。病史包括腹部脂肪瘤,心内直视手术对主动脉瓣异常5岁,和多个整形手术包括神经节切除囊肿的手腕,以及修复的肩膀和脚踝骨折injury-appropriate与体育运动有关的创伤不认为是他的表型相关。值得注意的是，患者否认眼科病史。他的父亲和祖父有听力损失的家族史。据报道，他的祖父也有类似的五指畸形，而他的父亲没有。两者都无法进行基因测试或检查。双手的体格检查显示只有两个食指有指征。他没有其他手指的近端指节或明显的短指。 Imaging of the hands was not performed at our institution due to prior work-up with his primary physicians. Binocular microscopy demonstrated bilateral normal tympanic membranes and well-aerated middle ear spaces, and pneumatic otoscopy displayed mobility of the malleus bilaterally. Pure tone audiometry revealed bilateral moderate rising to mild conductive hearing loss bilaterally (Figure 1)。右耳语音识别阈值为45 dB，左耳语音识别阈值为40 dB，在70 dB HL下，安静条件下单词理解的单词识别得分分别为90%和100%。声学阻抗结果显示耳膜活动正常，双侧同侧和对侧镫骨反射缺失。颞骨CT显示增大的砧骨，右侧两侧可能有固定(图) 2(一个))和左边(图 2 (b))的耳朵。冠状重构显示镫骨上部结构右侧约4.5 mm，左侧约4.8 mm，两侧砧骨长突增厚(图) 2 (c))。双侧被盖乳突处被盖裂开或变薄，无脑膜突出(图) 2 (d))。

在适当的咨询后，患者接受手术治疗，以解决他的右侧传导性听力损失。术中证实听骨异常，包括增大的固定砧骨和固定的镫骨。温和固定砧骨，并通过身体和胸骨之间的轻微牵引来移动砧骨。患者行右侧镫骨切开术，CO2激光并在卵圆形窗筋膜封闭处用5毫米Richards活塞重建。术后病程无明显变化。患者术后纯音和语音识别阈值在术后明显改善(图) 3.)。5个月后，他接受了左耳间隔手术。术中发现完全相同，包括异常高的镫骨和加厚的砧骨长突。起初，我们选择了罗宾逊假肢;然而，它不能正确地位于扩大的透镜状突起上。因此，选用5.5 mm cause活塞进行改造，效果良好。不幸的是，患者在第二次手术后没有获得术后听力学图，但在最近的临床随访中报告双侧主观听力改善，对称。

外显子组测序显示，该基因的起始密码子变异为杂合子 木钉基因(NM_005450: C . 2t >C:p.Met1?)， Sanger测序证实。这种变异在gnomAD数据库中不存在，并被dbnsfp33a中包括的各种生物信息学工具(如VariantTaster, FATHMM, SIFT)预测为有害的[ 7]．该变异导致起始密码子(蛋氨酸)丢失，阻碍野生型Noggin蛋白的翻译，并被归类为可能的致病性(根据美国医学遗传学学院(ACMG)序列变异解释指南)[ 8]．