Hajdu-Cheney综合征(高碳钢)(人类# 102500)是一种罕见的常染色体显性疾病由于功能获得突变 NOTCH2(人类# 600275)基因( 1- - - - - - 3]。高碳钢是一种多系统疾病,其特征是acro-osteolysis远端趾骨,wormian骨头,严重的骨质疏松症和骨折,身材矮小,心脏畸形,中枢神经系统参与,牙科异常,囊性肾脏疾病,和颅面先天性畸形 4, 5]。

眼科表现在高碳钢已报告,尽管他们可能没有被直接相关的综合症,和包括严重的近视 6, 7),眼球震颤( 8, 9[],视神经盘肿胀 9],视神经脑膜[ 10],白内障[ 7),和高血压性视网膜病变 11]。

在此我们提出一个案例的高碳钢发达先天性青光眼的第一周的生活。其他功能包括先天性畸形,巨头,wormian骨头,指过短,沟通脑积水和薄胼胝体。到我们所知这是第一个报告先天性青光眼的高碳钢。我们假定患者高碳钢的临床表型和小说从头错义突变在害虫的领域 NOTCH2扩大genotype-phenotype频谱高碳钢及其等位条件之间蛇形fibula-polycystic肾综合征(SFPKS)(人类# 102500)

男孩出生在36 + 6周nonconsanguineous父母。产前超声扫描发现严重的羊水过多和ventriculomegaly温和,与紧急剖腹产发生二次的头围测量大日期。立即postbirth他要求特别注意托儿所承认由于孕产妇妊娠期糖尿病血糖监测。出生时,他的重量是2612克,长度46.5厘米,头围35.4厘米。

在10天的年龄,他注意到有一个多云的角膜。他的眼内压力在这个时候是22毫米汞柱右眼和左眼16毫米汞柱 10- - - - - - 18]。他的水平角膜直径12.5毫米10.5毫米右眼和左眼。正确的轴向长度是左眼右眼18.6毫米和17.0毫米。杯/盘比是0.5 0.7右眼和左眼。因此,对站在先天性青光眼的诊断。他开始局部B阻滞剂和接受一个平淡trabeculotomy在2周的年龄。他随后需要局部前列腺素类似物(latanaprost)压力控制正确的眼睛。

除了先天性青光眼,孩子还表现出变形特性组成的巨头,粗糙的面部特征,平中脸,小颌畸形,粗的头发,打开颅骨缝合,telecanthus,光滑的人中,低组的耳朵,连眉,眼睛和长睫毛(见图 1)。他与锥形小手脚,手指与手指短3 - 4显示并指的并指他2 - 3的脚趾。他的两个手掌表现出单一的掌纹。他有隐睾症,需要手术治疗。他有重要的全球发展迟缓,和中央张力减退。挂钩插入需要补充喂养二级重大张力减退。

16个月岁MRI显示交流脑积水(著名的蛛网膜下腔空格),进步心室的扩张,和稀疏的胼胝体。头骨x射线显示wormian骨头但是没有扁颅底。有一个股骨颈角双边的显著减少。他仍然低于 1 年代 t 百分位数年龄体重和身高,当前高度为94.5厘米,体重15.3公斤,比 95年 t h 百分位数的头围53厘米(目前的4岁)。出生时肾超声显示没有明显的畸形。毛囊的显微镜检查显示tichorrhexis nodosa与纤维分离和骨折。头发样本还显示变化,一些头发显示一半的一端脆发和裂发与普遍都张开纤维和简单的结。Chromosonal SNP数组,尿液代谢研究中,铜的研究中,胆固醇的研究中,7/8脱氢胆甾醇,肌酸激酶,转铁蛋白亚型,APOC3,极长链脂肪酸被发现是正常的。

单外显子组和随后的家长和患者sanger测序进行Macrogen实验室( http://www.macrogen.com/eng/)。浓缩后的编码和侧翼intronic上面所提到的,区域的基因测序分析使用一个Illumina公司HiSeq平台。97.7%的目标区域取得了x100覆盖率和99.7%实现x10报道。只有临床相关的序列变异的等位基因频率被认为是< 0.1%。错义变体检测不确定的意义 在NOTCH27066 g > A (Ala2317Thr),在120458279个基点位置外显子34。突变是确认的 新创通过Sanger测序。以前没有报道dbSNP的变体。小/替代等位基因频率不报道1000基因组或NHLBI外显子组测序。这种变异与进化限制元素,发现使用SiPhy - ω和SiPhy - π统计数据。与描述的保护在28种PhyloP(0.64分)。害虫域内的变异是地区。

高碳钢的特点是骨代谢异常与变量和颅面特征和cardio-renal相关缺陷严重程度( 1, 12]。确定诱发突变杂合的删除的高碳钢中被发现 NOTCH2域,位于染色体1 p12 [ 1, 12]。高碳钢的分子病因学被发现之前,布伦南等人描述高碳钢的10个主要临床表现 5]。包括(1)acroosteolysis, (2) wormian骨头,platypasia(3),(4)过早失去牙齿,小颌畸形(5),(6)粗糙的脸,(7)粗的头发,(8)中脸压扁,身材矮小(< 5%),(9)和(10)阳性家族史( 5]。儿科病例像我们的孩子,没有支持的家族病史,诊断所需的至少4标准支持临床诊断( 5]。目前我们的病人显示6特性,即。,wormian bones, micrognathia, coarse facial features, coarse hair, flattened midface, and short stature.

大多数突变确定到目前为止已经发现影响Proline-glutamic acid-serine-threonine-rich(害虫)域的糖基受体通过转移或无意义突变( 12]。这个领域有重要作用的蛋白酶体降解细胞内切口域( 1, 2, 12]。致病性 NOTCH2突变能够避免无意义的信使rna介导的衰变导致增益函数的缺陷,导致增加 NOTCH2信号( 1, 2, 12]。这个领域有重要作用的蛋白酶体降解细胞内切口域( 12]。致病性 NOTCH2突变能够避免无意义的信使rna介导的衰变导致增益函数的缺陷( 12]。确定的序列变异在这个报告是一个新创错义突变添加一个不合时宜的苏氨酸害虫域。害虫的顺序很好保存所有等级的蛋白质。在我们的病人有一个错义变体 NOTCH27066 g > A (Ala2317Thr),在120458279个基点位置外显子34。在害虫域。之前没有先前记录的变体,预测致病。我们假设,添加一个额外的苏氨酸可能中断NOTCH2的蛋白酶体降解。然而,需要功能性的研究来证实这一点。

蛇形fibula-polycystic肾综合征(SFPKS)是高碳钢的也由于等位基因 NOTCH2突变( 13),特别是错义突变( 2, 11, 14]。有表型相似性高碳钢和SFPKS包括骨骼异常,具体来说,wormian骨骼和蜿蜒的腓骨,颅面畸形,囊性肾脏( 11, 13, 14]。尽管障碍之间的相似之处,先天性青光眼没有文学中描述SFPKS或高碳钢。我们假定患者高碳钢的临床表型和小说 新创错义突变在害虫的领域 NOTCH2扩大gen0type-phenotype频谱高碳钢和SFPKS之间。

高碳钢的特点是骨代谢异常与变量和颅面特征和cardio-renal相关缺陷严重程度( 12]NOTCH信号通路中起关键作用的承诺多能成骨细胞的前体以及抑制成骨细胞分化[ 1, 12),是一个关键的中介在成骨细胞细胞的命运 15]。高碳钢的表型结果尤其与骨代谢异常acro-osteolysis颅骨缝合和wormian骨骼。Acro-osteolysis的进步缩短数字次要的趾骨骨吸收潜在的额外的骨骼异常( 3]。wormian骨形成可能继发于中断正常的胚胎的作用 NOTCH2在颅骨架 15]。

先天性青光眼通常起源于异常胚胎发育期的前房角。前部分发育不全发生在眼睛的前部分的结构受到影响,如角膜、虹膜和镜头,前室和后室,小梁网和巩膜静脉窦 16]。睫状体房水的产生,从后室通过瞳孔进入前房,然后通过小梁网排水巩膜静脉窦( 16]。这个排水过程中任何失调或流导致眼内压增加,随后增加对发展中青光眼( 16]。周等人在小鼠模型 Notch2形态发生和细胞信号所需的睫状体( 17]。 NOTCH2基因突变已经探索原发性开角青光眼候选人由于其表达在眼睛的前部分 18]。

高碳钢是一种罕见的遗传性疾病;我们的病人扩张的临床表型包括先天性青光眼。我们建议所有高碳钢患者应该筛查青光眼。