CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi 10.1155 / 2017/3941483 3941483 病例报告 小说拼接的突变 B3GAT3与身材矮小,GH缺乏、低血糖、发育迟缓和多个先天性异常 http://orcid.org/0000 - 0002 - 3946 - 8773 布卢尔 撒母耳 1 吉里 书中 2 3 迪迪 默罕默德 3 http://orcid.org/0000 - 0002 - 8001 - 0342 Senniappan Senthil 2 3 禁止 Yoshiyuki 1 生命科学学院 利物浦大学 利物浦 英国 liv.ac.uk 2 儿童健康研究所 利物浦大学 利物浦 英国 ucl.ac.uk 3 内分泌系 桤木嘿儿童NHS信托基金会 利物浦 英国 2017年 28 11 2017年 2017年 18 08年 2017年 31日 10 2017年 07年 11 2017年 28 11 2017年 2017年 版权©2017年塞缪尔·布卢尔et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

B3GAT3、编码 β1、3-glucuronyltransferase 3、蛋白多糖生物合成过程中一个重要的角色。纯合子的 B3GAT3突变与身材矮小,骨骼畸形和先天性心脏病。第一次我们描述小说杂合的剪切位点突变 B3GAT3导致严重的身材矮小,生长激素(GH)缺乏症,复发ketotic低血糖,面部先天性畸形和先天性心脏病。女婴儿,出生在34周的妊娠nonconsanguineous白人父母的出生体重1.9公斤,是指出泄殖腔异常,心室中隔缺损,肺动脉瓣狭窄、先天性感音神经性耳聋。在4岁的时候,她被确诊为GH缺乏由于身材矮小(高度SD p < 2.5)。脑下垂体MRI显示一个小垂体前叶。她有多个变形特点:前倾的鼻孔,朝天鼻小,距离过远,轻微的前额突出,短近端骨,hypermobile关节,downslanting睑裂。全外显子组测序(韦斯)进行基因组DNA从病人和亲生母亲。一个杂合的突变 B3GAT3(c.888 + 262 t > G)不变的“GT”剪接提供确认。这变种是致病性mRNA的拼接效率降低。

 1。介绍

细胞外基质蛋白聚糖是一个有影响力的组成部分,编排信息和cell-matrix交互( 1]。缺陷在生化机械生产蛋白聚糖,可导致严重的多系统疾病。细胞信号通路,尤其是发展路径,可能会中断和骨骼发育和心血管等流程成熟将完全停止之前完成( 2]。蛋白聚糖生产通过分泌通路在随后的内质网的建设粘多糖(GAG)高尔基氏复合体中侧链。多个转译后的修改发生在高尔基氏复合体,包括添加双糖epimerisation和硫酸盐化作用的糖单元,由各种糖基转移酶,差向异构酶,sulfotransferases [ 3]。

β1、3-Glucuronyltransferase 3 (GlcAT-I)编码 B3GAT3,位于染色体11 q12.3 [ 4),由335个氨基酸与一个N-linked多糖链( 5]。GlcAT-I glucuronyltransferase参与生物合成的gag蛋白蛋白聚糖的连接器。具体来说,GlcAT-I有助于增加终端四个糖类,xylose-galactose-galactose-glucuronic酸,因此它的存在的 顺式高尔基体( 6]。添加这四糖为绑定通过细胞外信号提供了一个外部的脸。

纯合子突变 B3GAT3曾被报道在整个文学Larsen-like综合症患者。拉森综合症曾与蛋白合成相关的突变,为特征的 B4GALT7,由表型特征如身材矮小、突出的额头,和混乱在多个关节(膝盖、臀部,肘部和手指)( 7]。

在这份报告中,我们描述,第一次,一本小说杂合的剪切位点的突变 B3GAT3导致严重的身材矮小,生长激素(GH)缺乏症,面部先天性畸形,先天性心脏缺陷在其他症状。

 2。案例展示

在出生的女性怀孕34周nonconsanguineous白人父母的产前历史被指出后泄殖腔需要重建手术在2岁。她有多个变形特性,比如前倾的鼻孔,朝天鼻小,距离过远,轻微的前额突出,短近端骨(股骨、肱骨)hypermobile关节,和downslanting睑裂。她也有先天性感音神经性耳聋,心室中隔缺损,肺动脉瓣狭窄,需要手术矫正。表型特点列于表 1。

比较已知的B3GAT3表型(+:表达表型;−:不表达表型)。

表型 我们的病人 Yauy et al。(2017) Baasanjav et al。(2011) 工作et al。(2016) 冯Oettingen et al。(2014) 琼斯et al。(2015)
的患者数量 1 6 5 1 1 1
骨骼畸形
身材矮小 + − (0/6) + (5/5) − + +
骨折 − + (4/6) + − +
前倾的鼻孔 + + (4/5) − + +
小朝天鼻 + + + +
距离过远 + +
额叶肿块 + +
短近端骨 + + +
Hypermobile关节 +
造成关节错位 − + (3/6) + + +
关节松弛 − + +
分散去矿化作用 − + + − +
Downslanting睑裂 + + (3/5) +
先天性心脏病 + (3/7)
心室中隔缺损 + + (2/5) − +
肺动脉瓣狭窄 + −
二叶主动脉瓣 − + (3/5) + −
主动脉根部扩张 − + (3/5) +
二尖瓣脱垂 − + (4/5) −
神经系统
小垂体前叶 + − − −
部分空鞍 +
其他功能
TSH异常 − +
认知延迟 − − +
胎死腹中的兄弟 +
GH缺乏 +
先天性感音神经性耳聋 + +
Ketotic低血糖 +

在4岁的时候,她被诊断出患有生长激素(GH)严重缺乏由于她身材矮小(SDS p < 2.5),随后她开始对GH治疗。她的脑下垂体MRI显示一个小垂体前叶和其他垂体激素是在正常范围内。调查她的长期禁食后复发的那些事件与ketotic低血糖(表19小时是一致的 2)。

调查结果后19个小时快。

实验室血糖 2.3 L更易
胰岛素 < 14 pmol / L
c -肽 < 33 pmol / L
血浆游离脂肪酸 2673年umol / L
3-Hydroxybutyrate 1205年umol / L
血浆游离肉碱 13.2 umol / L
17形成 < 1 nmol / L
等离子体氨基酸 正常的
尿有机酸 正常的

有一个身材矮小的历史和先天性畸形出现在父亲的身边。还有先前胎死腹中的兄弟姐妹与中线腭裂,缺席的小舌,小下巴,抑郁的鼻桥,异常等核磁共振大脑小脑蚓部的缺失,部分的胼胝体发育不全、先天性心脏缺陷,和短的骨头。

全息微阵列没有透露任何拷贝数变异。有针对性的外显子组测序酮生成的与疾病相关的70个基因,ketolysis,碳水化合物代谢、脂肪酸氧化缺陷,和hyperammonaemia没有确定任何致病突变。

 3所示。方法

全外显子组测序(韦斯)上执行病人的基因组DNA和亲生母亲在获得书面知情同意。我们无法获得样本的父亲。研究了有利的道德舆论的北West-Liverpool中央研究伦理委员会(REC参考:15 /西北/ 0758)和临床研究业务单元桤木嘿儿童NHS信托基金会,利物浦,英国,获得网站研究批准。从父母获得通知和书面同意。基因组DNA提取的孩子和她的亲生母亲。外显子捕获使用SureSelect XT人类所有外显子V5捕捉图书馆和DNA测序进行使用的Illumina公司HiSeq4000 2×150个基点paired-end音序器。参考基因组的序列数据对齐(GRCh37 / hg19)。至少1%的变异较小的等位基因频率在1000人基因工程,dbSNP142, NHLBI ESP外被排除在外。预测包括有害变异产生的编码、拼接,转移,停止获得变异。

独创性变异分析(IVA)生物信息学软件被用来开发一个过滤系统(图 1),以确定一个小池的基因,怀疑是致病性,引起患者的表型特征。信心值设置为20的通话质量。常见的变体包括变异出现在至少1%小等位基因频率在以下数据库:等位基因频率社区,1000人基因工程,ExAC, NHLBI ESP外显。紧随其后的是一个预测的有害影响硅片的变异使用工具,如PolyPhen,单核苷酸多态性筛选,MaxENT扫描剪切位点突变,变异被归类为致病性或可能致病。最后,进行遗传分析寻找纯合子,复合杂合的,haploinsufficient,半合,het-ambiguous和杂合的基因突变。滤液在genecards.org上执行后续研究来确定任何病人的症状的相关性。

独创性变异分析(IVA)过滤原理来确定病人的基因感兴趣。基因筛选基于信心正确序列测序,常见的基因是如何在更广泛的基因库,预测变量的有害影响,然后基因突变的类型。 Genecards.org被用来确定基因的表型相关我们的病人的症状。

 4所示。结果

的203个基因变异,IVA过滤可能致病,基因等 COL24A1、PLXND1 TECRL、EBF2 ABLIM1 PRDM10, POSTN过滤掉,因为他们没有隔离与患者表型生物信息的详细审查后可以从当前文献[ 8- - - - - - 14]。

一个杂合的突变 B3GAT3(c.888 + 262 t > G)不变的“GT”剪接提供确认。在硅片造型变体归类为致病变种。这种变体的拼接效率降低预测的mRNA MaxEntScan评分减少100%(从11.01−0.14)。MaxEntScan是一个在硅片剪接缺陷预测工具用于分析的亲和力intronic序列拼接机械( 15]。100%的减少表明,拼接的网站是完全丢失,从而导致转移导致截短蛋白的形成。

 5。讨论

B3GAT3转录335 -氨基酸glucuronyltransferase我(GlcAT-I)蛋白质催化作用蛋白多糖生物合成的最后一步通过添加xylose-galactose-galactose-glucuronic酸四糖链分子( 16]。纯合子的错义突变 B3GAT3曾被描述为“linkeropathies。“粘多糖linkeropathies的特点是他们的酶无法合成通用链接器区域,连接核心蛋白质与其各自的粘多糖侧链( 17]。蛋白聚糖之间有效的沟通是至关重要的细胞。中断联系的地区由突变引起的 B3GAT3据报道,引起严重的发育缺陷。

我们描述,第一次,小说杂合的剪切位点的突变 B3GAT3(c.888 + 262 t > G)不变的“GT”剪接提供(图 2)。我们假定蛋白质合成截断的剪切位点突变导致不完整的生物合成的xylose-galactose-galactose-glucuronic酸性粘多糖侧链的末端蛋白多糖,由于可能占主导地位的负面影响干扰二聚作用和酶活性的合成减少。

exon-intron结构的示意图表示B3GAT3描绘剪切位点变异的位置和GT剪接提供。变异导致的创建另一个接头地点。

患者的表型与其他几个描述与表型特征 B3GAT3突变(表 1)。所有的病例 B3GAT3身材矮小,前倾的鼻孔,downslanting睑裂,和心室间隔缺损。然而,这些都与纯合子的错义突变,如c。671 T > (p.Leu224Gln) ( 2],c。830 G>A (p.Arg277Gln) [ 1),和c。667 G > A (p.Gly223Ser) [ 18]。第一次,我们描述一个病人与剪切位点突变 B3GAT3这是导致表型。我们的病人也有GH缺乏,对治疗的反应。GH缺乏及之间的关系 B3GAT3突变目前不清楚。然而发展综合症协会与GH / IGF1(胰岛素生长因子- 1)异常扩张。最近的一个例子是班布里奇罗普斯综合症之间的关系和主IGF1不足( 19]。

除了一些相似的表型特征表所示 1,我们的病人也有生长激素缺乏症和复发性ketotic低血糖。初步进行了有针对性的外显子组测序实验发现任何突变基因参与酮生成,ketolysis,碳水化合物代谢、脂肪酸氧化缺陷,和hyperammonaemia但没有确定致病突变。这也是第一次与GH缺乏被报道 B3GAT3突变。

值得注意的是提到病人的亲生父亲也短,面部先天性畸形和短的骨头。不幸的是,它是不可能获得的DNA样本的父亲。此外,死产史的兄弟姐妹与面部先天性畸形,骨骼,和心脏缺陷表明可能强劲的外显率的单基因遗传病因学的家庭。我们承认亲生父亲的遗传分析和年长的兄弟姐妹会令人信服地建立底层单基因病因学。然而,我们由于nonavailability有限样本的父亲和死产的兄弟姐妹。

 6。结论

B3GAT3、编码 β1、3-glucuronyltransferase 3、蛋白多糖生物合成过程中一个重要的角色。纯合子的 B3GAT3突变与身材矮小,骨骼畸形和先天性心脏病。一个杂合的 B3GAT3突变(c.888 + 262 t > G)不变的“GT”剪接提供被确定在本研究被认为是致病性mRNA的拼接效率降低。进一步功能研究可能有用充分描述这个变体剪切位点突变的作用 B3GAT3。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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