SOX5,编码转录因子SOX-5 p12.1 12号染色体上基因的关键调节器在神经发生,因此基本保持神经系统完整性( 1]。一个角色 SOX5haploinsufficiency表现的遗传疾病在人类第一次升值羊肉和他的同事在2012年出版 2),描述monoallelic扰动 SOX5在16个与神经发育障碍的个体表现为智力障碍,语音延迟,变形,行为问题和变量的其他症状包括运动功能障碍(称为Lamb-Shaffer综合症,MIM616803)。原来在这些患者中,haploinsufficiency SOX5诱导的DNA结构的变化,主要是微小缺失( SOX5部分或全部基因删除),证明在12 p12.1染色体区域阵列比较基因组杂交诊断。后续的一些研究报道独立删除包括患者的识别 SOX5证实了这些最初的发现和贡献的定义 SOX5有关的疾病是一个多系统儿科综合症( 3- - - - - - 5]。最近,第一个基因内 SOX5点突变,一个独特的致病性stop-gain变更、被whole-exome测序检测(韦斯)患者相关表型的重叠 SOX5microdeletion患者( 6]。最后,在寻找新颖的分子因素潜在的智力障碍,2016年大规模trio-based whole-exome研究发现更多 SOX5~ 2100之间丧失编码突变比预期影响个人( 7]。这些患者被报道有智力障碍语言迟缓的附加功能,面部变形迹象,和行为赤字,与前面描述的一致 SOX5haploinsufficiency表现型。尽管这种新发现的遗传和临床因素综合症已经开始被阐明,我们理解 SOX5突变景观以及整个表型光谱与 SOX5haploinsufficiency是不完全的,等待进一步调查。在这个报告中,我们扩展杂合的的作用 SOX5缺乏人类疾病与索引病人通过描述一个奥地利家庭主要参加的遗传病因学的研究一个成人运动障碍。

该指数耐心,个人II-2图 1(一)是一个47岁的奥地利血统的女人。她一个年长的,健康的哥哥(个人II-1)。家族史是不起眼的母亲和父亲的一边。索引病人首次开发步态笨拙和不定的躯干和手臂运动而走在43岁。这些症状相对突然的发作(天),但是病人不知道任何触发因素。在接下来的几个月里,病人逐渐体现持续异常不自主运动影响了她的脸,脖子,躯干,四肢。同时,她指出间歇恶化下肢不协调。她报道障碍的精细运动任务,在心理压力下放弃的对象。在这个时候,她咨询了几个当地的医疗服务和神经学家解释她的条件是“特发性choreo-dystonic综合症”或“广义来历不明的运动障碍。”给她严重的运动障碍,运动功能障碍也讨论但认为可能因为缺乏额外的心因性疾病的症状和体征特点( 8]。广泛的常规的诊断检查包括系统的血液化学分析,筛查棘细胞,威尔逊氏病实验室检测,面板测试autoimmune-encephalitis抗体,抗体筛查亲神经的病毒,CSF分析,脑电图和脑MRI是模糊的。亨廷顿氏舞蹈症基因检测是正常的。左旋多巴政府unbeneficial。45岁,病人被称为我们部门重新评估她的运动障碍。神经系统检查发现颈肌张力障碍,树干的肌张力障碍,矛盾的手指故作姿态,和严重orofacial运动障碍。有弥漫性广义舞蹈病样的动作,在她的肩膀和手臂而下肢。她显示不稳定步态与树干不稳定二级不规则的不可预测的动作,但她可以独立行走。剩下的考试是毋庸置疑。没有小脑病理标志、锥体束异常,感官参与或自主参与观察。 Visual acuity and hearing were normal, as were extraocular movements, deep tendon reflexes, and flexor-plantar-responses. Moreover, no systemic pathological features were evident. The patient’s history was uninformative in terms of delivery and development of motor and intellectual milestones. She had attended a regular school with only minor learning disability. Her history was, however, significant for an episode of anxiety and mood swings. Between the ages of 30 and 35 years, she was treated with selective serotonin reuptake inhibitors to manage her mood disorder, which was controlled since then. Notably, there was no medication regimen with neuroleptics or any other antidopaminergic agents prior to the appearance of her hyperkinesia and therefore a pharmacological effect explaining the movement disorder cannot be suspected. At present, more than 4 years into her motor disease, the patient continued to have persistent mixed generalized hyperkinesia with pronounced dystonic and choreic elements. Symptoms were unremitting, while the patient was started on tetrabenazine with some subjective improvements in motor capabilities.

病人有两个孩子,一个无症状(个人III-2)和一个年长的女儿,表型异常的儿子(个人III-1)。儿子是一个27岁的人出生在词后简单的怀孕。他的正常发育里程碑了。尽管没有证据表明认知能力下降,他要求extratutoring在学校和被形容为对立向同行反应和侵略。他第一次来到就医时20年由于偏执的信念和执行能力的困难。根据她的母亲,他也经历了巨大的焦虑。访问期间,我们部门在26岁,体格检查了没有任何实质性的结果。特别是,没有特殊的面部特征和异常运动过度的运动。

探索疾病的遗传基础在奥地利的家庭,我们收集索引的外周血样本病人II-2,妈妈我2,她的儿子III-1,和她的女儿III-2 institutional-review-board-approved协议下获得知情同意后。基因组DNA提取使用标准程序。我们从病人的DNA指数进行了韦斯利用SureSelect人类所有外显子50 Mb工具包(v。5,安捷伦科技)代捕获库。大规模并行测序是HiSeq2500下一代测序仪器(Illumina公司)paired-end (100 - bp)模式的平均深度阅读185倍。数据一致修改人类参考基因组(hg19 / GRCh37)和高信任度变体产生如前所述[电话是 9]。随后,nonsilent变体(编码除了nonsplicing同义词和剪接变异)保留当他们小的等位基因频率在< 0.001 ~ 60000外的外显子组聚合财团(ExAC)浏览器和一个内部数据集的~ 10000种族匹配exome-sequenced个人。接下来,过滤变异被认为是疾病如果他们以前居住在基因与指数的关键临床症状观察病人。为此,我们审问从科学文献[获得候选基因列表 9]。这些列表是手动策划并创建通过详尽的phenotype-based搜索(分析表型搜索关键词:“肌张力障碍”;“舞蹈病”;“运动机能亢进”;“运动障碍”;“笨拙”)在PubMed提供的原始出版物( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/条目)和网站提供的在线孟德尔遗传在人(人类)数据库( https://www.omim.org/)。

双脱氧法测序进行确认变体选为潜在的疾病和相关测试genotype-phenotype cosegregation的家庭。与ExonPrimer扩增引物设计( https://ihg.helmholtz-muenchen.de/ihg/ExonPrimer.html)。

表型引导过滤索引的病人的韦斯左一个杂合的数据,预测有害的单核苷酸变异 SOX5,一个基因与表型运动机能亢进和笨拙。在核苷酸位置13的 SOX5大脑长时间记录(NM_152989.3;编码外显子1;图 1 (c)),我们发现了一个C-to-T替换导致过早终止密码子的插入氨基酸5 (p.Arg5X)。因此,这种变化也将触发nonsense-mediated信使rna衰变或产生截断SOX-5极不可能保留功能(图 1 (c))。 SOX5c。13C>T (p.Arg5X) was therefore presumed to be a null allele, resulting in the inactivation of one SOX5复制指数的病人。变体是缺席ExAC ~ 10000 ~ 60000人口控制内部控制人外显子组测序。在dbSNP142引用(rs780962501) 1聚合发生在基因组数据库(gnomAD)。该指数的变异是通过双脱氧法测序验证病人使用引物在变异的基础和侧面显示在她的表型异常的儿子(III-1)(图 1 (b))。索引病人的母亲(我2)和女儿(III-2)都发现参考等位基因纯合子。

SOX5编码的一员SRY-HMG-box——(SOX)包含家庭进化保守的转录因子参与基本发展路径在多个组织( 10]。SOX-family基因分为10类(j)中 SOX5,连同 SOX6和 SOX13,属于SOXD组( 10]。表达式的长 SOX5成绩单(NM_152989.3)被发现在人类和小鼠大脑从早期胚胎阶段 11]。过去大量的工作已经进入的作用 SOX5成熟的中枢神经系统,证明该基因是至关重要的关键决定命运的调制,增殖,分化的各种神经祖细胞( 1, 12, 13]。老鼠有两个 SOX5无效等位基因死在产后早期( 14),他们的大脑显示严重缺陷的生成神经皮层下预测( 12]。同样,最近转基因 果蝇模型 SOX5凸显出其重要作用引起适当的神经网络形成( 15]。考虑到发展的意义 SOX5,也就不足为奇了 SOX5dosage-reduction在人类是不被容忍的,杂合的功能丧失的突变 SOX5人类疾病相关。这些假设也反映在统计方法得到大资源,以人群为基础的变化如ExAC,表明 SOX5受到强烈的选择性约束功能丧失改变(概率的功能丧失不能容忍(pLI)得分1.0)( 16]。在先前的文献中,多个基因组结构变异破坏 SOX5被描述的病人只有高度受限的致病基因内突变已被公认。通过韦斯,我们检测到一个额外的 SOX5stop-gain变体(c。13C>T [p.Arg5X]), raising to two the number of detailed clinical reports on individuals with deleterious SOX5编码突变。事实上,c。13C>T (p.Arg5X) allele is annotated in dbSNP142 and found once in the gnomAD Browser does not conflict with the hypothesis of a clinically relevant mutation given that (1) the dbSNP database is known to contain rare pathogenic variants and (2) gnomAD includes sequence information from phenotypically abnormal individuals [ 16, 17]。特别是gnomAD包含执行的三个测序数据与神经精神疾病、家庭中央表型方面观察到当前的病人。虽然 SOX5c。13C>T (p.Arg5X) was identified in the index patient’s WES dataset via a clinically driven filtering strategy using the phenotype search keywords “hyperkinesias” and “clumsiness”—2 symptoms previously correlated with heterozygous SOX5缺陷:临床课程观察在我们母子两人不同于那些在与之前报道 SOX5haploinsufficiency。指数在成人神经病人确定设置延迟性运动障碍,而前面描述的患者表现出一个星座的赤字儿科神经发育综合症的特征( 2]。同样,指数病人的儿子显示,没有证据表明发展或知识回归,但在青春期出现严重的行为异常。因此,我们的结果表明, SOX5有关的表型远远超出儿童综合征的疾病。值得注意的是, SOX5也被证实软骨形成过程中起着重要的作用[ 10),但没有骨骼畸形或形态气孔与软骨缺陷兼容 SOX5这里描述疾病的受试者。

这里请注意,我们不提供明确的证据属性病人的 SOX5stop-gain突变表型,但支持因果关系的双方都有强有力的论据:(i)从遗传学角度来看,所产生的记录 SOX5c。13C>T (p.Arg5X), regardless of whether they are subjected to nonsense-mediated decay or evade this mechanism, are highly likely to be nonfunctional (Figure 1 (c))。因此,c。13C>T (p.Arg5X) is a predicted null allele in a haploinsufficient gene. Furthermore, c.13C>T (p.Arg5X) was exclusive to phenotypically abnormal individuals in comparison to the rest of the family and we were unable to identify any other variant in the index patient’s WES data that accounted for her phenotype; (ii) from a phenotypic viewpoint, the index patient and her son shared some core clinical features with previously described SOX5-haploinsufficient患者( 2]。事实上,运动过度和其他类型的运动功能障碍复发,尽管变量描述中发现 SOX5突变,而行为赤字明显的母亲和她的儿子几乎普遍存在。因此,更受限制的疾病表型的观察这里的病人报告表明family-specific演讲外表型领域常见的可能存在 SOX5有关的疾病。变量表现性之前确认内部和之间 SOX5突变的家庭,这是一个非常著名的现象在许多神经发育障碍。在这种情况下,它也值得一提,最近发现的铀浓缩工作 SOX5错义突变患者老年性神经退化,暗示一个更广泛的作用 SOX5在人类疾病表型( 15]。尽管它仍有待决定为什么病人个体差异的影响 SOX5突变,可能最终的表型结果取决于交互与修饰基因的生物效应、遗传背景和环境因素;(3)从机械的角度来看, SOX5haploinsufficiency似乎是一个合理的病理生理活动的观察表型。运动过度的运动障碍和行为缺陷基因完全异构条件出现的由于基因突变在参与各种生物相关的活动。对于病态,然而,factor-encoding转录基因的杂合的破坏已成为一个重要的疾病机制( 18, 19]。此外,它是特别有趣的考虑运动障碍之间的连接,特别是肌张力障碍,提出了和其他SOX-family基因突变之前通过独立研究。Ebrahimi-Fakhari和他的同事们报告了广义肌张力障碍患者被发现港口一个新创杂合的删除 SOX6,SOXD子群的另一个成员 20.]。值得注意的是,让人想起看到在我们的介绍 SOX5变异指数患者,肌张力障碍 SOX6删除病人的急性发作和结合其他运动过度。此外,Bakrania和他的同事描述下肢肌张力障碍与杂合的protein-truncating突变 SOX2( 21]。

最后,我们已经确定了一个ultrarare,之前从未描述 SOX5丧失等位基因在一个家庭与成人运动机能亢进的异常运动和精神障碍,从而提出了基因型和临床表现与扩张 SOX5haploinsufficiency。未来的研究需要进一步探索可能的作用 SOX5在运动和神经精神障碍,推进临床异质性的知识产生的失活 SOX5复制人类。鉴于表型变化所显示的当前调查,我们认为存在的运动机能亢进的背景下儿童神经发育障碍和晚发性急性演讲应该提示搜索杂合的 SOX5数组的突变诊断、外显子组测序或测序数据。呼吸相关的表型变异的突变 SOX5时可能会增加额外的病人将确定未来几年。