遗传性痉挛性下肢瘫痪(休克)是神经退行性疾病的基因异质群体与常染色体显性、隐性,或者x染色体的遗传模式。临床上可以分为纯(或简单的)形式或HSP在痉挛状态的复杂形式可能与神经或神经症状的组合。这些可以包括小脑性共济失调、构音障碍、精神发育迟滞、视神经萎缩、视网膜色素变性,听力损失,一层薄薄的胼胝体或周围神经病变。HSP也可以目前基因分类根据其特定轨迹范围从SPG1 SPG72 ( http://neuromuscular.wustl.edu/spinal/fsp.html)。

家族hypobetalipoproteinemia (FHBL)是一种常染色体显性遗传,具有低血浆浓度的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B(飞机观测)。几种不同基因的突变可以引起hypobetalipoproteinemia,最常见的是删除突变的结果 飞机观测基因( 1]。

提出了几种不同机制对HSP的发病机制,包括有缺陷的亚细胞运输、线粒体功能障碍和氧化应激增加。最近1088 c > T的识别(S363F)的第5外显子的突变 细胞色素P450-7B1SPG5疾病轨迹提供了一个在休克蛋白胆固醇代谢和神经变性之间的联系( 2]。协会HSP与家族hypobetalipoproteinemia罕见,据报道之前只有一次 3]。尽管疾病导致这个家庭被确认的突变 飞机观测基因,他们无法确定HSP的遗传原因。

与HSP和相关hypobetalipoproteinemia我们报告一个病人谁全外显子组测序进行识别疾病致病突变(s)在最初的诊断测试HSP是负面的。

这是一个30岁的男人很好,直到13岁时,他开始脱扣和下降。他观察到拖着脚,开发了一种笨拙的步态。这些症状的进展,他开始使用甘蔗在16岁的时候,在18岁的沃克,,最终,轮椅在24岁。在这个时期他众多的神经系统评估和被诊断出患有痉挛性下肢轻瘫。他没有相关投诉的疼痛,麻木、肠道或膀胱症状,癫痫、视觉异常,或眩晕。在过去的几年里,他已经出现症状的构音障碍的语言和他的上肢笨拙。他被诊断出患有注意力缺陷障碍,进一步评估显示,智商(韦氏儿童智力量表)107(口头),100(性能),总分103分。他继续完成高中和高等教育。

他的产品是正常足月妊娠,虽然父母双方都起源于意大利,没有血缘关系。没有任何神经障碍家族史的家庭的父亲或母亲的分支。病人没有兄弟姐妹。

一般体格检查并没有发现异常。神经系统检查显示执行minimental状态的30/30。演讲是构音障碍的但否则颅神经和感官检查都是正常的。牵张反射扩散地病态的,他持续在脚踝与双边伸肌阵挛的反应。电动机检查发现明显高渗性在所有关节双边。两下肢膝关节和痉挛的扩展。上肢力量充满(MRC等级5/5)和减少下肢(MRC等级3/5远侧地)。他不能忍受无助的。神经系统检查进行父母和并没有发现异常。

他的医疗保健许多调查过程中进行,以下测试是正常或负面:常规血清化学,细胞计数和微分,肌酸磷酸激酶、肾和甲状腺功能研究,和血清学HTLV1。

此外,核磁共振成像研究他的脊髓和大脑都是正常的。一个没有肌电图显示神经病变的证据或肌病。

病人的血脂已执行的常规筛查异常。随后,血脂水平的父母(表执行 1)。

所有的遗传调查上执行这个病人和他的家人在知情同意后完成后获得了当地IRB的政策和程序。基因测试之前执行的商业实验室是负面的特定基因测试,包括 SPG3A DYT1, SPG4,和 NIPA1。然而, 痉挛性截瘫11( SPG11)基因没有被测试。我们选通过商业执行全外显子组测序实验室使用Illumina公司HiSeq 2000平台;使用安捷伦SureSelect序列捕获了。paired-end原始读取对齐到hg19(南加州大学版)人类基因组参考列表编译和变体。变异的原始变量列表分析了已知的抢断基因,因为病人的血脂与hypobetalipoproteinemia一致,变异 飞机观测基因进行了分析。

抢断基因的核苷酸水平变异分析显示两个小说变异15号染色体上的位于 SPG11基因。这两个单核苷酸多态性(snp)被Sanger测序后在病人中(图 1)。一个变种基因位置,44905652,导致杂合的c。1322 g >改变外显子6 (ENSE00001183238 NM_025137)。这种变化导致过早截断spatacsin蛋白p。W441X(图 1(一))。第二个变种在基因组的位置44943823 c。3121C > T change in the exon 17 (ENSE00001287244, NM_025137) of the SPG11基因也导致过早截断spatacsin蛋白p。R1041X(图 1 (b))。

核苷酸水平变异分析 飞机观测基因2号染色体上显示两个snp Sanger测序(图再度确认 2)。先前描述的变化在基因组的位置导致c 21238413。3337G > C change in exon 22 (ENSE00000542198, NM_000384), resulting in a missense mutation from substitution of amino acid, p.D1113H (Figure 2(一个))。小说SNP也确认,在基因组的位置21228407 G, T变化。这个杂合的c。11333C > A variant in the exon 26 (ENSE00001183453, NM_000384) results in a stop codon leading to premature truncation of the protein p.S3778X (Figure 2 (b))。

病人是一个复合杂合的两个删除突变 SPG11基因。桑格在DNA测序包含这些个体的外显子的snp来自他的父母表明病人继承了p。从母亲和p W441X突变。R1041X突变的父亲(图 3)。父母还测试了 飞机观测突变,未发现突变的母亲。然而,父亲的DNA的分析显示两者的存在 飞机观测变异(图 3)。

痉挛性截瘫11 (SPG11)是一种常染色体隐性障碍造成的损失函数突变 spatacsin( SPG1115 q21.1)基因在染色体。这个病人之前报道中描述的表型符合患者基因证实SPG11 ( http://neuromuscular.wustl.edu/spinal/fsp.html spgmu)。有98个致病/已报告可能致病单核苷酸多态性( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)。我们的病人继承两个损失函数突变,分别来自父亲和母亲。这些突变都是小说,导致过早截断蛋白质的强烈暗示他们是疾病产生突变引起等。

的 飞机观测基因翻译成飞机观测- 100和apoB-48蛋白质。短apoB-48蛋白产生RNA编辑后飞机观测2180 - 100成绩单残渣(创新艺人经纪公司 → UAA),导致停止生产提前终止密码子。大多数的报道 飞机观测突变导致过早截断的蛋白质。在杂合的 飞机观测产生突变,正常的飞机观测- 100产品以更低的利率而截断飞机观测清除过快导致飞机观测- 100水平低( 4]。产生,nontruncating 飞机观测突变也被报道( 5, 6]。据报道,一个nontruncated突变蛋白可能导致分泌受损而突变截断的正常分泌蛋白( 7]。所有的之前报道nontruncating突变是残留物中观察到292 - 593。

杂合子的FHBL少于half-normal ldl胆固醇和飞机观测浓度,低密度脂蛋白胆固醇极低或者检测不出来,而该飞机观测水平。父亲和儿子都有变异的外显子22 - 26所示。外显子22变异造成的天冬氨酸替代位置1113与组氨酸和飞机观测- 100和apoB-48都可发病。这个SNP已经报道在1000 -基因组计划与未成年人G等位基因频率= 0.003/7,这种变化将损害蛋白质筛选(0.02分)和PolyPhen(0.999分)分析( http://www.ensembl.org/index.htmlrs12713844)。这变种不涉及氨基 βα1域(残留1 - 930)的蛋白质在分组人口重要有效的分泌和犹他州居民(CEPH)北部和西部欧洲血统G等位基因的频率高达2%。因此飞机观测p。D1113H可能不是一个疾病产生变异。外显子26 (ENSE00001183453 NM_000384)编码氨基酸1406到3931。外显子26变体,3778(柠檬酸 → TAA),病人从父亲继承的结果在一个终止密码子导致过早p.S3778X截断的蛋白质。因此,它更有可能的是,这种疾病导致父子是外显子突变26变异不影响apoB-48但也导致过早截断的飞机观测- 100剩余3778。在以前的报告位于外显子点突变杂合子的26的 飞机观测基因发现FHBL的临床表现取决于合成截断飞机观测的大小( 7]。这变种可能占较低的低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇,和飞机观测- 100在父亲和儿子。

病人第一次遇到的时候,类似于之前报道的家庭( 3),这是猜测可能有异常胆固醇概要和痉挛状态之间的联系。然而,执行的遗传分析表明,这些是不同的临床特征。

这种情况下支持全外显子组测序的价值作为确定突变的诊断工具在商业条件试验均为阴性。我们能够识别的遗传原因遗传性痉挛性截瘫和hypobetalipoproteinemia病人呈现一种罕见的常染色体隐性进步痉挛性下肢轻瘫和常染色体显性hypobetalipoproteinemia正常甘油三酯。