CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/192071 192071年 病例报告 12 q14微小缺失:额外的病例分析与确认巨头的地区 http://orcid.org/0000 - 0003 - 4838 - 8510 Mc Cormack 艾德里安 1 夏普 辛西娅 2 葛瑞格森 Nerine 3 史密斯 沃里克 4 海斯 伊恩 3 乔治 爱丽丝M。 1 爱 唐纳德·R。 1 莫里森 帕特里克 1 遗传学诊断 LabPLUS 奥克兰城市医院 邮政信箱110031 1148年奥克兰 新西兰 adhb.govt.nz 2 部门Neuroservices 飞船儿童健康 私人包92024 1142年奥克兰 新西兰 starship.org.nz 3 基因健康服务新Zealand-Northern中心 奥克兰城市医院 私人包92024 1142年奥克兰 新西兰 adhb.govt.nz 4 Middlemore医院 Otahuhu私人包93311年,1640年奥克兰 新西兰 countiesmanukau.health.nz 2015年 22 7 2015年 2015年 16 04 2015年 07年 07年 2015年 07年 07年 2015年 22 7 2015年 2015年 版权©2015 et al Adrian Mc科尔马克打进一球。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

到目前为止,只有少数的报道患者在12号染色体携带microdeletion q14。这些患者通常表现为预处理和产后生长迟缓,和发育迟缓。在这里,我们报告两个额外的患者基因型和表型差异。类似于以前公布的情况下,病人haploinsufficiency之一 HMGA2基因和显示严重的身材矮小和发育迟缓。第二个病人只有少数几个没有的损失 HMGA2基因和显示一个更好的增长,但与绝对的巨头。这个病人的删除是独一无二的,因此定义了一个可能的巨头轨迹,有助于广大表现型描述12 q14综合症。

 1。介绍

微阵列技术彻底改变了人类染色体异常的检测中发现新的细胞遗传学,以及炼油,现有的症状。技术最近披露的存在未知的删除在12 q14综合症。最初病例系列帮助分类和部分细化这个新兴的基因型和表型相关性综合症( 1- - - - - - 5),表 1。

比较主要的临床适应症的患者1和2和6之前报道患者携带12 q14微小缺失。

患者1 病人2 斯宾格勒et al。(2010) 3] Takenouchi et al。(2012) 4] 玛丽et al。(2009) 5] Menten et al。(2007) 2]# D0502619 Menten et al。(2007) 2]# 4818 Buysse et al。(2009) 1]# 03 g1858
Hg ( 19 ] 坐标 63169460 - 66983229 60220054 - 65843601 ~ 66200000 - 67550000 66080229 - 70062135 ~ 66173733 - 68023733 ~ 61800000 - 66800000 ~ 65100000 - 68500000 ~ 61500000 - 67600000
删除大小(Mb) 3所示。8 5.6 1.35 4 1。8 5 ~ 3.4 ~ 6
怀孕 IUGR 简单的 IUGR 严重的IUGR 严重的IUGR 羊水过少 剧吐 简单的
出生的测量 重量。:2550克,Lgt。:48厘米,HC: 35厘米 重量。:2600克(第75百分位数),HC: 33厘米(75 th - 91百分位数) 重量。:2700克(−1.83 SD), Lgt。(−2.59 SD): 46厘米,HC:不是说 重量。:527克(−3.78 SD), Lgt。:30.5厘米,HC: 22厘米 重量。:1730克(< 10日,Lgt百分位数)。(−4 SD): 43厘米,离岸金融中心:29厘米(−3.66 SD) Wt。2300克(< P3), Lgt。:不是说,离岸金融中心:不是说 重量。:在第三百分位数,Lgt。:在第十百分位数 重量。:2060克(< P3), Lgt。& HC不指出
生长参数 3年:重量。:11公斤(0.5公斤<第三百分位数),高度。:82.6厘米(−3.5 SD)、HC: 49.5厘米(40百分位) 3年8个月:重量。:17.4公斤,HC: 54厘米,高度。:102.2厘米 1年9个月:重量。:6.8公斤(−5.4 SD),高度。:70.8厘米(−4.5 SD),离岸金融中心:43.7 (−3.3 SD) 29个月:重量。:10.5公斤(−0.75 SD),高度76厘米(−3.13 SD), HC: 42.5厘米(−3.53 SD) 3年:重量。:6.5公斤(−5 SD),高度。:77厘米(−4.85 SD),离岸金融中心:44.5厘米(−5.1 SD) 14年:重量。:51.3公斤(平均年龄),高度。:142.3厘米(−3.5 SD)、HC: 53.3厘米(−0.66 SD) 18年,重量。:41公斤,高度。:152厘米(低于第三百分位数) 16年:高度131.5厘米(−6.2 SD), HC: 49厘米(−4.4 SD)
临床表现 严重的党卫军,相对的巨头 绝对的巨头 党卫军,金融交易税,相对的巨头 党卫军,严重的金融交易税 严重的比例的党卫军,金融交易税 党卫军 党卫军,金融交易税 适当的党卫军,金融交易税
发育迟缓 温和的 是的 温和的 没有注意到 是的 是的 温和的 是的
变形特性 交替内斜视,严重的近视 斜视,突出的额头,大而略低的眼睛 突出的头,轻微的三角形脸,发育不良的耳朵,指弯曲的小手指 唇裂与牙槽裂在右边,心房中隔缺损 三角形脸,额头突出,低组的耳朵,拱形口感,小颌畸形 脊柱侧凸,深套的眼睛,浓密的眉毛,嘴唇薄 三角形脸宽间隔的眼睛 连眉,轻微的距离过远,广泛和高鼻梁,小颌畸形和上颌覆咬合
行为问题 可能的多动症,轻度自闭症 自闭症谱系障碍 没有注意到 没有 没有注意到 没有注意到 没有注意到 没有注意到

HC:头围,离岸金融中心:枕额周长,IUGR:宫内生长迟缓,ASD:自闭症谱系障碍,多动症:注意缺陷多动障碍,金融交易税:未能茁壮成长,和SS:身材矮小。

Menten et al。 2]研究致病基因Osteopoikilosis使用微阵列技术和是第一个报告三个不相关的患者 新创删除12 q14。患者携带杂合的删除在这个地区表现出一个共同的表型,包括未能茁壮成长,身材矮小,和学习困难,指出将表型类似Silver-Russell综合症(SRS)。SRS临床表现的特点是一个变量的预处理及产后生长迟缓,相对巨头,身体不对称,三角形面部完形( 6, 7]。主要由两个机制:孕产妇乌利希期刊指南染色体7或hypomethylation印记中心区域1 (ICR1) p15[11日 6, 7]。一般来说,病人履行具体的临床标准可以可靠地诊断出患有SRS;然而,对于50%的患者病因尚不清楚,这些患者通常被称为一个“SRS-like”表型( 7]。这些患者,那些删除12 q14地区形成一个小组。

12 q14间隙中删除这些初始情况下包含两个关键基因: LEMD3和 HMGA2。前基因的突变与Osteopoikilosis,而后者基因的突变小鼠有强烈影响的高度( 8, 9]。玛丽et al。 5确认的角色 HMGA2haploinsufficiency身材矮小的病因和未能在报告删除患者的基因。进一步病例分析报告Buysse et al。 1)描述病人没有Osteopoikilosis,尽管损失 LEMD3基因,并证实杂合的基因内删除 HMGA2对人类产生巨大影响的高度。他们提出了一个最小重叠区域包括大约11个基因被认为扮演一个角色在病人展现12 q14 microdeletion综合症。最后Takenouchi et al。 4)检查删除的位置(程度)之间的相关性在12 q14和临床表型,并提议相对上游的巨头可能涉及删除 HMGA2基因。

这里描述的研究包括一个额外的两个间隙患者12 q14微小缺失。患者1带有3.8 Mb杂合的删除涉及12 q14.2q14.3间隙区域,和病人2带有5.6 Mb杂合的删除涉及12 q14.1q14.3间隙区域。

 2。临床报告 2.1。患者1

一个健康男性出生在41-week妊娠与不对称增长限制重2550 g(<第三百分位数),长度48厘米(20百分位数),头围35厘米(第50百分位数)。母亲是一个活跃,口头上积极的和困难的人喝过怀孕期间。她也相对较短,身高约153厘米,有斜视。父亲大约是183厘米高,不能读或写,是社会隐居。没有担忧孩子的运动技能,取得了预期的里程碑。他注意到一个行为困难的孩子,总是,要求注意,似乎总是说话。他理解语言,可以说尽管有时讲话不清楚,他说在一个不同寻常的声音。

儿科的评估渊源者在三岁时指出,他是短,与身高82.6厘米(3.5 SD低于均值),重11公斤(0.5公斤不到第三百分位),和头部周长49.5厘米(40百分位)。他深邃的眼睛和上唇薄但正常的人中,睑裂每22毫米(−2 SD)。他戴着眼镜建议严重的近视和体现交替内斜视。他没有明确胎儿酒精综合症的特点,但也有担忧可能轻微变形特性。指出,社会交往是可怜的,他说在不寻常的声音韵律,合理的接收和表达的语言。他被诊断出患有轻微的自闭症谱系障碍(ASD)是活跃和积极,有多动症的许多特征。最后一个遗传学咨询四岁的证实了以前的发现和他的监护人说他有问题的精细运动技能。头围是接近50百分位数和高度低于第三百分位数。他的出现相对其他巨头但从dysmorphology角度。孩子从来没有x射线,所以我们不能说如果有骨骼变化符合Osteopoikilosis的诊断。

 2.2。病人2

女性是在35-week妊娠后臀先露。家族病史是毋庸置疑。出生时头围是33厘米(75 th -第91个百分位35-week妊娠),出生体重是2.6公斤(75),并与可怜的喂她一些问题。2个月时她的头已经增长到了38.5厘米在第98个百分位为她纠正胎龄和加速6个月进一步第99百分位的年龄。

她通过发展屏幕在一年的年龄,但是进一步评估19个月显示发育迟缓。巨头也首次指出在这个访问。她的头围超过第98百分位稳定的1 - 2厘米。她的运动技能是延迟和演讲也推迟了,她符合自闭症的标准。她收到了言语治疗6个月,但这是停止了,因为三岁的她数以百计的话说,是在2-3-word短语,理解大多数的说。

核磁共振进行了27个月的年龄显示轻度hyperintensity深白质室周的地区的双边枕骨区域,在右边。没有质量效应和大脑通常形成,无脑积水。

进一步儿科检查3年8个月的年龄显示身高102.2厘米(第75百分位数),重量17.4公斤(75 -第90百分位数),与头围(+ 3.5 SD) 54厘米。没有明显的变形特性或神经皮肤皮肤红斑,她接受治疗斜视。她的证据都粗大运动/精细动作和语言迟缓但展示优秀的迎头赶上她的发展,适当的输入。她最后的审核在4年5个月显示,她的头围继续跟踪百分位数以上55厘米;她身高108厘米(75 -第90百分位数),重达20公斤(第90百分位数)。她仍然符合诊断为自闭症的标准,全球生产总值(gdp)发动机/精细动作和语言迟缓但显示非常鼓励她发展的所有方面的改善。指出,她轻微的斜头畸形,一个突出的额头,轻微的距离过远(图 1 (b))。病人不展览Osteopoikilosis,但她可能太年轻,表现症状。病人证明了消极的突变 PTEN基因(剂量和测序),这是执行的巨头和自闭症的诊断。

(一)病人2的形象。(b)病人2展品前额突出,巨头。

 2.3。分子研究

DNA提取来自两个患者1和2全基因组拷贝数分析决定使用一个Affymetrix细胞遗传学全基因组2.7数组和CytoScan 750 k数组,分别根据制造商的指示。区域拷贝数变化的测定使用Affymetrix染色体分析套件软件(底盘)v.1.0.1或v.1.2.2和解释的援助UCSC基因组浏览器( http://genome.ucsc.edu/;人类2006年3月2009年2月(hg18)组装或GRCh37 / hg19组装),图 2。

染色体包含微小缺失12 q14的示意图。(一个)显示了12号染色体的表意文字。(b)显示的位置和范围删除在这里描述的病人发现和其他文献报告的病例,以及RefSeq和人类基因在12 q14撒谎。这些图片是来自UCSC基因组浏览器( http://genome.ucsc.edu/)。

患者1进行3.8 Mb杂合的删除涉及间隙染色体区域12 q14.2q14.3 (hg19坐标,63169460 - 66983229年)包括16个人类基因( AVPR1A基因, DPY19L2, TMEM5, SRGAP1, XPOT, TBK1, RASSF3, GNS, TBC13D0, WIF1, LEMD3, MSRB3, HMGA2, IRAK3, HELB,和部分 GRIP1)。病人2进行5.6 Mb杂合的删除涉及间隙染色体区域12 q14.1q14.3 (hg19坐标,60220054 - 65843601年)包括14个人类基因( USP15, MIRLET7I, AVPR1A基因, DPY19L2, TMEM5, SRGAP1, XPOT, TBK1, RASSF3, GNS, TBC1D30, WIF1, LEMD3,和部分 MSRB3)。病人的父母1不可用的后续分析,而病人的父母2显示正常的分子分析。

 3所示。讨论

这里描述的研究中,我们报告两个重叠的删除患者12 q14: 3.8 Mb删除病人1与极端的身材矮小,轻微的自闭症,行为问题,严重的近视,和内斜视病人2和5.6 Mb删除与绝对的巨头,发育迟缓,学习困难,自闭症。在病人1包括删除 LEMD3和 HMGA2基因,而删除病人2中包括 LEMD3基因而不是 HMGA2基因。病人的母亲1,身材矮小,行为问题,和一个收敛的斜视,也可能含有一种能删除,但不幸的是她没有可供测试证实了这一点。病人2了 新创删除。

的报道12 q14间质缺失情况下,只有5(包括这里介绍的情况下)没有包括 HMGA2基因。删除区域中发现病人1包括 HMGA2基因和这个病人显示产前IUGR和严重的身材矮小但极度删除地区病人2不包含 HMGA2基因和他们表现出没有前置或产后增长问题。这两种情况下加固的重要性 HMGA2基因对增长的影响。

的 HMGA2编码哺乳动物(人类600698)基因高机动组(HMG)蛋白质参与转录调节( 24]。利贡et al。 25描述一个 新创臂间倒位在一个8岁的男孩引起的基因内重组截断 HMGA2基因,改变其表达和引起表型包括生长和脂肪瘤。有趣的是, hmga2−−/老鼠显示“侏儒”表型与身材矮小和减少体内脂肪 9]。Buysse et al。 1)报道,一个小的基因内删除 HMGA2基因与一个男孩比例身材矮小,隔离在一个更大的血统与减少成年身高。此外,玛丽et al。 5)描述患者1.84 Mb删除包含六个基因包括 HMGA2基因的表型由预处理和产后增长限制和身材矮小。

关键的是,斯宾格勒et al。 3)提出了一个单独的轨迹截然不同 HMGA2是部分负责SRS-like表型。Takenouchi et al。 4)审查删除12 q14和显示,只有一小部分患者相对巨头和身材矮小。他们提出了两个明显的表型组12 q14微小缺失:一群身材矮小患者相对巨头和一群没有巨头SRS-like表型和身材矮小。他们提出了一个假定的区间相对巨头跨越0.5 Mb-2 Mb,但不包括 HMGA2基因。

患者1,删除了 HMGA2基因,似乎一个SRS-like表型。有趣的是,病人2缺乏生长迟缓的表型,但绝对巨头确认建议由Takenouchi et al。 4巨头的轨迹,有助于SRS-like表型患者在12 q14删除。在这个时候,只有一些基因的功能位于删除间隔在病人2为特征,发现表 2。

人类基因位于12 q14间隔有界 USP15和 MSRB3。

基因 人类 描述
USP15 604731年 USP15 TGFB和BMP反应需要在哺乳动物细胞和青蛙胚胎。的 USP15deubiquitinating酶的基因编码。动物模型表明,它调节骨形成信号在胚胎发生( 10]。
PPM1H 616016年 击倒BT474 PPM1H显著增加扩散的乳腺癌细胞( 11]。
AVPR1A基因 600821年 的 AVPR1A基因基因编码的受体参与抗利尿激素信号,这是参与行为反应,包括压力管理和领土的侵略以及社会关系和认可( 12]。
DPY19L2 613893年 DPY19L2代表了主要基因导致globozoospermia [ 13]。
TMEM5 605862年 的 TMEM5II型膜蛋白基因编码的未知函数,但突变与性腺的发育不全,神经管缺陷,以及最近引起严重的鹅卵石lissencephaly [ 14]。
SRGAP1 606523年 SRGAP1与迂回的跨膜受体,一起缝蛋白质,这种引导神经细胞和白细胞游走 15]。
XPOT 603180年 Exportin-t特定中介的tRNA出口( 16, 17]。
TBK1 604834年 TBK1是optineurin[约束力的合作伙伴 18]。
RASSF3 607019年 的 RASSF3为一个假定的肿瘤抑制基因编码 19]。
GNS 607664年 的 GNSN-acetylglucosamine-6-sulfatase基因编码,需要硫酸肝素的降解。这个基因的纯合子突变的原因是黏多糖病类型IIID [ 20.]。
TBC1D30 615077年 TBC1D30蛋白质预测参与细胞信号( 21]。
WIF1 605186年 WIF1 WNT蛋白质结合,抑制细胞外信号参与胚胎发育的控制( 22]。
LEMD3 607844年 LEMD3参与BMP和鉴定及信号。杂合的功能丧失的突变 LEMD3基因是参与Osteopoikilosis和相关Buschke-Ollendorff综合症( 8]。
MRSB3 613719年 的 MSRB3methioinine亚砜还原酶的基因编码。这个基因的纯合子突变与常染色体隐性的一种形式,nonsyndromic耳聋( 23]。

这些基因在粗斜体与骨形态发生。

TGFB:转化生长因子β。

BMP:骨形态形成蛋白。

我们的情况下,连同那些早些时候报道,表明SRS-like表型的患者缺失12 q14可以细化如下:

删除,包括(全部或部分) HMGA2基因与以表现型。

巨头区域(~ 2 MB的长度)近端和独立的 HMGA2基因与绝对巨头表型(见病人2)。

删除涉及这两个地区将形成一个SRS-like表型患者(见1)。

在未来,在12 q14较小的删除可能会发现为了缩小巨头轨迹。上面描述的基因,基因似乎是最有可能的候选人 USP15(见表 2)由于其参与骨形态发生。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 Buysse K。 里尔登 W。 梅塔 l 科斯塔 T。 Fagerstrom C。 金斯伯里 d . J。 Anadiotis G。 McGillivray b . C。 Hellemans J。 de Leeuw N。 德弗里斯 比比。 Speleman F。 Menten B。 这部 G。 12个q14 microdeletion综合症:额外的病人和进一步证明HMGA2是人类高度的重要遗传因素 欧洲医学遗传学》杂志上 2009年 52 2 - 3 101年 107年 10.1016 / j.ejmg.2009.03.001 2 - s2.0 - 67349129054 Menten B。 Buysse K。 查希尔 F。 Hellemans J。 汉密尔顿 美国J。 科斯塔 T。 Fagerstrom C。 Anadiotis G。 金斯伯里 D。 McGillivray b . C。 马拉 m·A。 弗里德曼 j . 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