CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi出版公司 10.1155 / 2014/691515 691515年 病例报告 Alsin相关疾病:文献综述和案例研究与小说突变 Flor-de-Lima Filipa 1、2 桑帕约 Mafalda 3 Nahavandi Nahid 4 费尔南德斯 苏珊娜 5 里昂 米盖尔 3、5 莫里森 帕特里克 1 医院儿科学系Pediatrico Integrado, Centro de Sao Hospitalar若昂,阿拉米达教授Hernani蒙泰罗,4200 - 319年波尔图 葡萄牙 min-saude.pt 2 波尔图大学医学院,阿拉米达教授Hernani蒙泰罗,4200 - 319年波尔图 葡萄牙 min-saude.pt 3 单位的小儿神经科、医院Pediatrico Integrado, Centro Hospitalar de Sao若昂阿拉米达教授Hernani蒙泰罗,4200 - 319年波尔图 葡萄牙 centogene.com 4 罗斯托克Centogene AG) Schillingallee 68、18057 德国 up.pt 5 医学院遗传学系,波尔图大学教授阿拉米达Hernani蒙泰罗,4200 - 319年波尔图 葡萄牙 up.pt 2014年 14 9 2014年 2014年 31日 05年 2014年 20. 08年 2014年 01 09年 2014年 14 9 2014年 2014年 版权©2014 Filipa Flor-de-Lima et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

突变 ALS2基因引起三个不同的疾病:小儿升序遗传性痉挛性截瘫,青少年主要侧索硬化症,常染色体隐性青少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症。我们回顾文献和一个16岁的男孩是谁的情况下,我们所知,第一个葡萄牙婴儿提升遗传性痉挛性截瘫。临床调查包括ALS2基因测序分析,揭示了一个杂合的外显子的突变5 (c。1425年_1428del p.G477Af 年代 * 19)和杂合的外显子3 (c以前未报告的变体。145 g > A p.G49R)。我们还研究了42例报告病例的临床特点和神经生理学和成像研究患者来自PubMed ALS2基因突变。这表明,一个重叠的表型表现可以存在于婴儿提升遗传性痉挛性截瘫患者,青少年主要侧索硬化症,青少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

 1。介绍

三个明显不同的障碍包括逆行变性的上运动神经元锥体束似乎由ALS2基因的突变引起的,它提供了命令制造一种叫做Alsin的蛋白质。他们从婴儿构成临床连续提升遗传性痉挛性截瘫(IAHSP) 607225号(人类),少年形式没有降低运动神经元参与,即青少年主要侧索硬化症(JJPLS) 606353号(人类),以较低的运动神经元参与形式,即常染色体隐性少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症(jal) 205100号(人类) 1, 2]。没有可用数据ALS2相关疾病的患病率。然而,他们可能是目前诊断,即使他们一直在描述个人来自不同的种族背景,主要从地中海 1]。

所有的病人都对ALS2突变纯合或杂合的化合物( 1]。迄今为止,共有45名患者描述了ALS2基因的突变,但phenotype-genotype相关还不清楚 2]。在目前的研究中,我们描述了临床和遗传特征的一个16岁的男孩与IAHSP葡萄牙北部(表 1)。

突变ALS2相关疾病。

病人 外显子/内含子 突变 预测蛋白质 表型分类 引用
1 基因内区24 c.3836 + 1 g > T p.k1234fs * 3 IAHSP raci et al ., 2014 5]
2 基因内区9 c.2000-2A > T p.E724fs * 32 IAHSP Herzfeld et al ., 2009 6]
3 外显子9 c.1825_1826ins5 p.E609fs * 9 IAHSP Sztriha et al ., 2008 7]
4 外显子13 c.2529G > T p.G1177 * IAHSP
5、6 外显子10 c.2143C > T p.Q715 * IAHSP Verschuuren-Bemelmans et al ., 2008 8]
7、8 外显子4 c.467G >一 p.C156Y IAHSP Eymard-Pierre et al ., 2006 9]
9、10 外显子18 c.2992C > T p.R998 * IAHSP 德文郡et al ., 2003 10]
11 外显子32 c.4844delT p.I331fs335 IAHSP Gros-Louis et al ., 2003 11]
12 - 17 外显子4 c.1130delAT p.I331fs335 IAHSP Eymard-Pierre et al ., 2002 12]
外显子13 c.2660delAT p.N845fs858 IAHSP
外显子6 c.1471_1480del10 p.V491Gfs * 3 IAHSP
外显子22 c.3742delA p.M1206 * IAHSP
18 - 20 外显子5 C.1548delAG p.T475Tfs * 70 IAHSP Hadano et al ., 2001 4]
21 外显子5外显子3 c.1427_1428delc.145G >一 p.G477Afs * 19p.G49R IAHSP 我们的研究
月22日至23日 外显子4外显子14 c.299G > Tc.2580-2A > G p.S100I 日航日航 Luigetti et al ., 2013 13]
24 - 25日 外显子22 c.3565delG p.V1189WfsX19 日航 方明et al ., 2009 2]
26 外显子4 c.553delA p.T185LfsX5 日航 克雷斯et al ., 2005 14]
27-38 外显子3 c.138delA p.A46AfsX5 日航 Hadano et al ., 2001 4]
39-41 基因内区17 c.2980-A > G p.T993fs * 7 喷气推进实验室 Mintchev et al ., 2009 15]
42 外显子6 c.1619G p.G540E 喷气推进实验室 Panzeri et al ., 2006 16]
2。病例报告

患者出生的双胞胎妊娠后nonconsanguineous包括父母和妊娠产妇在怀孕中期出血。交付在第36周妊娠的剖腹产。二卵双生双胞胎,和病人的孪生兄弟是健康的。他42岁的母亲是健康的和他的父亲去世,享年35岁车祸后,没有任何神经错乱的迹象。这个男孩获得头控制在三个月,开始独立坐在六个月,在九个月爬,走在10至11个月的支持。刚度的下肢深部腱反射是极为活跃的和小心翼翼地注意到三岁时和剪步态开始在他的第四年。他从来没有能够走不支持和接受在三到五岁的阿基里斯腱。观察一个提升电机的发展困难,在上肢痉挛状态变得明显在六岁之后。下肢肌肉萎缩是明显的七岁以后,他的轮椅绑定八岁。括约肌失禁开始在同一时间,他开发了核上的球麻痹,进步的构音障碍。 MRI, electromyography, and nerve conduction studies at that age were normal. Anarthria was evident at the age of 13. At the age of 14, there was clinical worsening and since then he has had bilateral limitation of horizontal eye movements, dysphagia when drinking liquids, chewing difficulties, severe drooling, and paroxysms of laughter. Cognitive function is still normal at the age of 16.

 3所示。材料和方法

DNA提取外周血样本病人,他的母亲,和孪生兄弟。所有34 ALS2基因的外显子进行分析通过PCR和测序的整个编码区域的DNA链,包括高度保守的exon-intron接头连接。

我们也回顾了所有病例ALS2相关疾病与已知ALS2基因突变和详细的临床神经生理学和成像数据,到目前为止在PubMed报道。连续变量与不对称分布所描述的中位数(最小值,最大值)和分类变量描述的绝对和相对频率。比较三个表型(IAHSP、日航、喷气推进实验室),我们使用了克鲁斯卡尔-沃利斯检验如果变量是连续和蒙特卡洛测试如果他们直言。使用SPSS统计分析了v。美国20 (IBM) P 小于0.05的值被认为是明显不同的。

 4所示。结果与讨论

我们的病人显示临床图片ALS2相关障碍的暗示。这个案例研究提出了证据以前未报告的杂合变异体的外显子5 (c。1425年_1428del p.G477Af 年代 * 19)和外显子3 (c。145 g > A p.G49R)。

到目前为止,案例研究报告了45 ALS患者的突变。四个日航的患者被排除在外,因为没有详细的临床描述( 3]。的临床特点和神经生理学和成像研究其余41例,加上我们的案例研究,总结在表 2。其中21个(50%)的患者分为有IAHSP表型,17例(40.5%)有一个日航表型,和四个(9.5%)有一个喷气推进实验室表型。发病年龄中位数行走的损失,上肢参与,语言障碍,成为轮椅绑定三组之间的相似。

总结42例的特点与已知ALS2基因突变。

病人 年龄 起源 运动发育的1年 发病年龄 失去行走 上肢的参与 球的参与 语言障碍 眼部运动 轮椅绑定 肌电图 诱发电位 脑成像 表型分类 引用
1 17 y 意大利 Ab 12月 NA 8 y 8 y 8点Disarthria y, y构音障碍在11 8 y Ab SSEP ab Ab IAHSP raci et al ., 2014 5]
2 7 y 德国 Ab 18岁的莫 < 7 y < 7 y 7 y N 7 y Ab IAHSP Herzfeld et al ., 2009 6]
3 11个y 匈牙利 Ab 10莫 NA 2 y 5 y 没有 N 11个y N 电动机ab N IAHSP Sztriha et al ., 2008 7]
4 6 y 匈牙利 Ab < 1 y NA 没有 5 y 没有 N 5 y N IAHSP
5 13 y 荷兰 Ab 8月 NA 3 y 5 y 构音障碍13 y N 13 y N 议员不能得到的 N IAHSP Verschuuren-Bemelmans et al ., 2008 8]
6 8 y 荷兰 严重N 18岁的莫 NA 是的 4 y 没有 N 没有 N 议员不能得到的 N IAHSP
7 22 y 土耳其 Ab 1 y 12 y 12 y 16个y 没有 12 y IAHSP Eymard-Pierre et al ., 2006 9]
8 20 y 土耳其 Ab 1 y 10 y 12 y 没有 10 y N 电动机ab Ab IAHSP
9 9 y 布哈里的犹太 N 1 - 2 y NA 2 y 3 y 在9 y构音障碍 没有 IAHSP 德文郡et al ., 2003 10]
10 6 y 布哈里的犹太 N 14个月 6 y 6 y 6 y 在6 y构音障碍 没有 N N IAHSP
11 12 y 巴基斯坦 Ab 18岁的莫 12 y < 12 y 在12 y构音障碍 12 y IAHSP Gros-Louis et al ., 2003 11]
12 36 y 阿尔及利亚 1 y NA < 7 y 13 y 在13个y构音障碍 N N 欧洲议会议员和SSEP异常 Ab IAHSP Eymard-Pierre et al ., 2002 12]
13 31日y 阿尔及利亚 1 y NA < 7 y 13 y 在13个y构音障碍 N N 欧洲议会议员和SSEP异常 IAHSP
14 24 y 阿尔及利亚 1 y NA < 7 y 13 y 在13个y构音障碍 N N 欧洲议会议员和SSEP异常 IAHSP
15 18 y 法国 1.5 y 4 y 6 y 8 y 在4 y构音障碍、构音障碍12 y Ab N 欧洲议会议员和SSEP异常 Ab IAHSP
16 23 y 意大利 1.4 y 5 y 10 y 12 y 构音障碍10 y,构音障碍16岁y Ab N 欧洲议会议员和SSEP异常 Ab IAHSP
17 20 y 意大利 1.5 y 4 y 9 y 13 y 在11个y构音障碍,在18 y构音障碍 Ab N 欧洲议会议员和SSEP异常 Ab IAHSP
18 14 y 科威特 N 14个月 2 y 9 y 4 y 构音障碍4 y, y构音障碍在14 N N Ab IAHSP Hadano et al ., 2001 4]
19 6 y 科威特 Ab 11莫 NA 5 y 在5 y构音障碍, N 没有 Ab IAHSP
20. 2 y 科威特 Ab 9月 NA IAHSP
21 16个y 葡萄牙 N 3 y NA 6 y 8 y 构音障碍8 y,构音障碍13 y Ab 8 y N N IAHSP 我们的研究
22 27个y 意大利 N 3 y 构音障碍在7 y, y构音障碍在14 Ab SSEP N N 日航 Luigetti et al ., 2013 13]
23 21 y 意大利 N 6 y Ab SSEP N N 日航
24 32 y 日本 N 13个月 没有 11个y 构音障碍在11个y, y构音障碍在14 没有 Ab N 日航 方明et al ., 2009 2]
25 23 y 日本 N 3 y 没有 构音障碍 没有 日航
26 32 y 土耳其 Ab 22日莫 16个y 12 y 15 y 18 y 16个y Ab 电动机ab, SSEP N 日航 克雷斯et al ., 2005 14]
27 60 y 突尼斯 N 10 y 10 y N 电动机N 日航 Hadano et al ., 2001 4]
28 36 y 突尼斯 N 6.5 y 6.5 y N 日航
29日 27个y 突尼斯 N 3.5 y 是的 N 电动机N, SSEP ab 日航
30. 22 y 突尼斯 N 6.5 y 6.5 y N 电动机N 日航
31日 21 y 突尼斯 N 9 y 9 y N 日航
32 14 y 突尼斯 N 6.5 y 6.5 y N 日航
33 23 y 突尼斯 N 6.5 y 6.5 y N 电动机N 日航
34 28 y 突尼斯 N 3.5 y 是的 N 日航
35 32 y 突尼斯 N 7.5 y 是的 N 电动机N 日航
36 22 y 突尼斯 N 6.5 y 是的 N 日航
37 21 y 突尼斯 N 10 y 是的 N 电动机N, SSEP ab 日航
38 7 y 突尼斯 N 6 y 是的 N 日航
39 55 y 塞浦路斯 N 2 y 50 y 是的 3 y Ab 50 y 喷气推进实验室 Mintchev et al ., 2009 15]
40 42 y 塞浦路斯 N 2 y 2 y 是的 2 y Ab 2 y SSEP N N 喷气推进实验室
41 16个y 塞浦路斯 N 2 y 没有 是的 2 y Ab 没有 Ab 喷气推进实验室
42 34 y 意大利 N 2 y 19 y 2 y 6 y 在6 y构音障碍,构音障碍在20 y Ab 34 y Ab 电动机ab N 喷气推进实验室 Panzeri et al ., 2006 16]

肌电图:肌电图;N:正常;阿瑟:异常;拿拿淋:没有实现;y:年;莫:个月;议员:运动诱发电位;SSEP:躯体感觉诱发电位。

外显子5中的杂合的变体(c。1425年_1428del p.G477Af 年代 * 19)创建了一个阅读框的转变,从密码子477。新的阅读框在一个终止密码子结束18下游位置,这很可能导致截断蛋白质或蛋白质生产的损失。因此,它很可能是一种疾病引起突变。这个地区的一个小删除(c.1427_1428delAG),也会引起移码,曾被描述为疾病引起ALS2 [ 4]。其他未报告的杂合的变种被发现外显子3 (c。145年G>A p.G49R), which is located in a moderately conserved amino acid, with moderate physiochemical differences between the amino acids glycine and arginine. Polyphen-2, SIFT, and MutationTaster predict that this variant is probably damaging. This variant in exon 3 was also found in our patient’s twin brother and their mother, who were both healthy. It was impossible to test his father because he was dead.

尽管有限数量的患者报告在文献中已知ALS2突变和考虑偏差与年龄有关,大多数的两组之间的临床特征是相似的。因为所有的家庭迄今报告有不同的ALS2突变,是不可能得出任何genotype-phenotype相关性。

 5。结论

尽管临床特点的信息有限,患者IAHSP,日航,喷气推进实验室可能存在重叠的不同表型。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 冰内生物 r。 鸟 t D。 多兰 c·R。 ALS2-Related障碍 1993年 美国西雅图,洗 华盛顿大学 方明 K。 铃木 H。 伊藤 M。 河野 年代。 中山教授 T。 大桥 T。 Miyajima H。 新型复合杂合的als2突变导致日本青少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症 神经学 2009年 73年 24 2124年 2126年 10.1212 / WNL.0b013e3181c67be0 2 - s2.0 - 73349122300 杨 Y。 Hentati 一个。 邓 h . X。 的蛋白基因编码alsin三guanine-nucleotide交换因素域,是一种隐性突变的肌萎缩性脊髓侧索硬化症 自然遗传学 2001年 29日 160年 165年 Hadano 年代。 手 c K。 Osuga H。 一个基因编码一个假定的GTPase调节器突变在家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症2 自然遗传学 2001年 29日 166年 173年 10.1038 / ng1001 - 166 raci l 泰 一个。 Pugliatti M。 Storti E。 Agnetti V。 Santorelli f·M。 Infantile-onset提升遗传性痉挛性瘫痪:病例报告和简短的文献回顾 欧洲儿科神经学杂志》上 2014年 18 2 235年 239年 10.1016 / j.ejpn.2013.09.009 2 - s2.0 - 84895106914 Herzfeld T。 狼 N。 冬天 P。 Hackstein H。 乏特氏壶腹 D。 穆勒 U。 母亲单亲的heterodisomy 2分isodisomy染色体携带拼接受体网站突变(IVS9-2A > T) ALS2导致infantile-onset提升痉挛性瘫痪(IAHSP) 神经遗传学 2009年 10 1 59 64年 10.1007 / s10048 - 008 - 0148 - y 2 - s2.0 - 58649114971 Sztriha l Panzeri C。 Kalmanchey R。 萨博 R。 Endreffy E。 Turi 年代。 Baschirotto C。 Bresolin N。 Vekerdy Z。 低音部 m . T。 第一例复合杂合性 ALS2基因与球参与infantile-onset提升痉挛性瘫痪 临床遗传学 2008年 73年 6 591年 593年 10.1111 / j.1399-0004.2008.00993.x 2 - s2.0 - 43449124426 Verschuuren-Bemelmans C . C。 冬天 P。 Sival d . A。 英语教学 j·W。 了这 o . F。 穆勒 U。 小说纯合子ALS2无义突变(p.Gln715X)兄弟姐妹infantile-onset提升痉挛性瘫痪:第一个案例从西北欧洲 欧洲人类遗传学杂志》上 2008年 16 11 1407年 1411年 10.1038 / ejhg.2008.108 2 - s2.0 - 54549100254 Eymard-Pierre E。 实验: K。 Haeussler M。 克雷斯 W。 Gauthier-Barichard F。 梳子 P。 克利夫兰 d . W。 Boespflug-Tanguy O。 小说在ALS2错义突变基因导致婴儿提升遗传性痉挛性瘫痪 神经病学年鉴 2006年 59 6 976年 980年 10.1002 / ana.20879 2 - s2.0 - 33744816471 德文郡 r S。 舵 j . R。 卷轴 g。 莱特纳 Y。 Lerman-Sagie T。 列弗 D。 海登 m·R。 alsin第一个无义突变的结果在一个均匀的表现型infantile-onset提升痉挛性瘫痪与球参与两个兄弟姐妹 临床遗传学 2003年 64年 3 210年 215年 10.1034 / j.1399-0004.2003.00138.x 2 - s2.0 - 0042914405 Gros-Louis F。 梅耶尔 我一个。 手 c K。 杜布 M.-P。 麦格雷戈 d . L。 Seni M.-H。 德文郡 r S。 海登 m·R。 Andermann F。 Andermann E。 卷轴 g。 一个ALS2基因突变导致巴基斯坦家族遗传性痉挛性截瘫 神经病学年鉴 2003年 53 1 144年 145年 10.1002 / ana.10422 2 - s2.0 - 0037234133 Eymard-Pierre E。 Lesca G。 Dollet 年代。 Santorelli f·M。 Di加普亚 M。 贝尔蒂尼 E。 Boespflug-Tanguy O。 Infantile-onset提升遗传性痉挛性瘫痪与alsin基因的突变有关 美国人类遗传学杂志》上 2002年 71年 3 518年 527年 10.1086/342359 2 - s2.0 - 0036724052 Luigetti M。 Lattante 年代。 孔蒂 一个。 Romano 一个。 Zollino M。 Marangi称 G。 Sabatelli M。 一种新型复合杂合的 ALS2两个意大利的突变与青少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症兄弟姐妹 肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶退化 2013年 14 5 - 6 470年 472年 10.3109 / 21678421.2012.756036 2 - s2.0 - 84881359846 克雷斯 j . A。 Kuhnlein P。 冬天 P。 Ludolph a . C。 Kassubek J。 穆勒 U。 Sperfeld A.-D。 小说的突变 ALS2基因在青少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症 神经病学年鉴 2005年 58 5 800年 803年 10.1002 / ana.20665 2 - s2.0 - 27644488582 Mintchev N。 Zamba-Papanicolaou E。 Kleopa k。 Christodoulou K。 小说ALS2剪切位点突变在塞浦路斯幼年发病主要侧索硬化症的家庭 神经学 2009年 72年 1 28 32 10.1212/01. wnl.0000338530.77394.60 2 - s2.0 - 63849183994 Panzeri C。 迪帕尔马 C。 Martinuzzi 一个。 数据的 一个。 德波罗 G。 Bresolin N。 米勒 C . C。 都铎王朝 e . L。 克莱蒙泰 E。 低音部 m . T。 第一个 ALS2错义突变与jpl alsin生物功能的揭示了新的方面 大脑 2006年 129年 7 1710年 1719年 10.1093 /大脑/ awl104 2 - s2.0 - 33745713871