CRIG
案例报告遗传学
2090 - 6552
2090 - 6544
Hindawi出版公司
597314年
10.1155 / 2014/597314
597314年
病例报告
特纳综合征患者携带马赛克远端X染色体标记
Mazzaschi
罗伯特·l·P。
1
泰勒
朱丽叶
2
罗伯逊
斯蒂芬·P。
3
爱
唐纳德·R。
1、4
乔治
爱丽丝M。
1
风阁
M。
沃格特
G。
王
X。
1
诊断遗传学、LabPlus
奥克兰城市医院
邮政信箱110031年,1148年奥克兰
新西兰
2
基因健康服务新Zealand-Northern中心
奥克兰城市医院
92024年私人包,1142年奥克兰
新西兰
3
儿科和儿童健康,但尼丁医学院
奥塔哥大学
邮政信箱913,但尼丁9054
新西兰
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4
生物科学学院
奥克兰大学
92019年私人包,1142年奥克兰
新西兰
auckland.ac.nz
2014年
17
3
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31日
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2013年
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版权©2014年罗伯特·l·p·Mazzaschi et al。
这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。
皮肤样本收到了17岁的女性与一组常规核型分析的临床特征包括阵发性发作,心肌病,肝腺瘤和骨骼发育不良。常规核型分析核型马赛克特纳综合症的细胞株,其中包含一个小标记X染色体的起源。这后来被证实在外周血文化传统G-banding荧光
原位 杂交和微阵列分析。特纳类似马赛克标记染色体病例之前报道的文献中,表型变量从温和的“经典”特纳综合症,无脑畸形,胼胝体发育不全,复杂心脏畸形,并指的手指和脚趾。这种情况下报告的表型,这在很大程度上是不一致的与以前公布的情况下,因为它位于特纳结束严重变异表型。在这项研究中观察到的细胞遗传学异常可能代表一个巧合的发现,但我们不能排除这样一种可能性,即标记无功能X染色体失活轨迹,导致这些基因的功能二体性的标记。
1。介绍
特纳综合征(TS)提出了特有的温和的表型与某种程度的变化(
1 ]。大多数病人有身材矮小,不育,第二性征不发展。不一致的异常包括蹼颈、肾畸形(> 50%),和心脏缺陷(10%),而智力被认为是正常的。大约四分之三的TS女性继承他们的X染色体母亲般地
2 ]。
特纳综合征马赛克也有据可查,可以subcategorised根据第二个细胞系是否包含全部或部分性染色体。雅各布斯et al。(1997)显示,84年特纳综合征病例的标准核型45,X, 16%是马赛克,第二个细胞系包含一枚戒指X染色体(45,X / 46, X, r (X)) (
3 ]。这些马赛克的表型变异在很大程度上是依赖于环的大小和功能XIST的存在。
XIST是一个
独联体 代理基因X-inactivation中心(XIC),位于Xq13乐队。作为一般规则,当一个X染色体不平衡,不涉及一个常染色体异常X染色体上的XIC被激活。这激活导致非随机的扭曲的X染色体失活,与XIST成绩单灭活异常染色体。这组患者的表型通常是轻微的特纳变异表型(
2 ]。
标记或环X染色体(r (X))缺乏功能性XIST赋予功能性二体性的重复区域,这将导致更严重的表型。除了精神发育迟滞/发育迟缓,他们也分享小表型一致。Migeon et al。(2000)描述了两个TS变体马赛克例严重失衡和完整XIST区域的标记(
4 ]。这些患者出现精神发育迟滞和属于“小环X综合症”。
生成环状染色体机制被认为是由两个染色体断裂事件发生在一个着丝粒的两侧,紧随其后的是融合的两个断头centromere-containing片段(
1 ]。这一事件被认为发生在减数分裂。模拟标记染色体需要端粒的附加步骤添加/形成破碎的目的。染色体环带来的复杂性”环形染色体综合征”,即在细胞分裂产生同心圆,不可避免的不分离,导致多个副本存在在一些细胞(也称为动态镶嵌性)。
在这里,我们报告一例,从细胞遗传学角度来看,似乎代表了一个相对简单的示例特纳综合征变体马赛克核型,与一个小标记染色体X染色体的来源。然而,从临床的角度来看,这个案例研究已经相当严重的表型,这并不符合病人先前文献中报道。最后的核型是根据鱼的结合分析,以及传统(G-banded)和分子(芯片)核型分析。
2。病例报告
渊源者在9个月的年龄差的增长/未能茁壮成长(第三百分位以下她的重量,长度,与头围)和全球发展迟缓。有长时间的恶化,其他问题包括I型糖尿病(10岁),阵挛的癫痫,心肌病,肝腺瘤和骨骼发育不良。最初的核型分析之前,一个DNA样本被送整个线粒体DNA基因组测序,没有识别出任何致病突变。Wolcott-Rallison综合症的基因(采用),
EIF2AK3 也被测序,但返回一个负面的结果。
22岁的她被评估为功能的一个5岁的孩子。她现在第二性征之一发展迟缓和礼物部分卵巢衰竭和生长激素缺乏症。其余的家族病史没有提供额外的信息以外的渊源者有一个哥哥和阿斯伯格综合症。
三个长期封闭瓶纤维母细胞外植体文化建立了根据《京都议定书》改编自鲁尼(2001)(
5 渊源者17岁时。G-banded染色体准备(分辨率400乐队/单倍体组)后是希伯莱特协议(
6 ]。20/35(57%)的细胞有一个45,X和一个X染色体核型,其余细胞有46个染色体,用一个X染色体和一个额外的小标记染色体(可能是一个环),来历不明的。额外的荧光
原位 进行杂交检测间期核的亚文化使用(Vysis) Aneuscreen鱼探头设置成纤维细胞(cenX (DXZ1) cenY (DYZ3), 13 q14 (RB1) cen18 (D18Z1)和21 q22.13-q22.2 (D21S259 / D21S341 / D21S342))。镶嵌性的研究中,大量的间期核得分(至少200),而我们的标准至少50核/调查分析。结果是符合女性与一个X染色体核型(特纳综合征)在大多数核,低级副本二X着丝粒在8/214核信号模式。之间的明显冲突G-banded核型,后来鱼分析可能是由于随机损失的标记细胞线穿过继续接种。
外周血样本在肝素锂推荐染色体带高分辨率(550每单倍体组乐队)标记的进一步描述。G-banded(传统)外周血染色体组型分析同步文化使用修改后的方法加洛et al。
7 证实了纤维母细胞文化的发现,16/30(53%)的细胞有一个X染色体和14/30(47%)有额外的来历不明的标记染色体。鱼研究使用Vysis Xcen (DXZ1) Ycen (DYZ3)和Yp11.3(对不起)探测器在中期利差也进行(图
1 )。Xcen探针的着丝粒α卫星DNA覆盖该地区Xp11.1-Xq11.1和杂交的正常X染色体着丝粒和9/30(30%)的标记细胞。剩下的21/30(70%)的细胞,缺乏标记,只显示杂交X染色体着丝粒。这被认为是一个更可靠的结果比之前的培养的成纤维细胞的间期鱼。两个细胞系的比例显示一致G-banded核型结果的组织类型。未发现Y着丝粒或SRY基因的杂交探针的标记或其他染色体。父母的血液样本要求,但没有收到。
鱼渊源者分析的细胞。(一)X染色体着丝粒探针(频谱绿色;DXZ1)倒置的灰度DAPI-stained中期传播显示杂交的正常X同系物和标记染色体。(b) X染色体着丝粒探针(频谱绿色;DXZ1) 18号染色体着丝粒探针(浅绿色;D18Z1)作为控制。每1 - 2 X的着丝粒信号间期核可以看到。
(一)
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(b)
![]()
五年后的EDTA外周血样本收到了分子核型分析如前所述[
8 ]。DNA微阵列进行分析提取使用Affymetrix细胞遗传学基因组2.7数组,Affymetrix套件(底盘)v1.0.1 / na30.1染色体分析。分子核型异常女性马赛克决心像加勒比海盗
(
hg18
]
Xq11.1q21.1 x1 ~ 2 (61934835 - 78510961)。这个结果表明存在两个基因型:一个用一个X染色体组,没有Y染色体,另一个X染色体补16.6 m X染色体的重复材料从Xq11.1q21.1(图
2 ),又没有Y染色体。
示意图的X染色体区域包括标记X染色体(a)展示了一个意符的X染色体,与该地区的标记染色体。(b)显示了人类和Refseq躺在标记染色体的基因。这些图片是来自UCSC基因组浏览器(
http://genome.ucsc.edu/ )。
(一)
![]()
(b)
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估计水平的镶嵌性不能基于微阵列数据。综上所述,这些数据表明马赛克标记染色体X组成的着丝粒(鱼)和pericentromeric常染色质的X染色体的长臂,包括X失活轨迹XIST。由于芯片检测的极限(没有调查覆盖着丝粒和端粒),X的寻找着丝粒上的标记检测杂交中期鱼不能证实了分子核型分析。
最后,分子X染色体失活分析试图以确定标记染色体被表达。如果标记是活跃的,功能包括二体性的基因能提供一个解释观察到的严重的表型。不幸的是,X染色体失活不能评估由于缺乏忠实度的X染色体amelogenin轨迹。
3所示。讨论
对于涉嫌特纳综合症,一个标准的G-banded核型分析通常要求在外周血文化。有趣的是,这里并不是指报道证实特纳综合症,但确认/排除Wolcott-Rallison综合症,涉及大量的代谢和基因测试。
结合常规核型分析和鱼一起数据分子核型分析允许的完整描述遗传标记染色体的内容。这个标记包含许多基因,包括24被人类(在线孟德尔遗传在人;
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim )作为致病。其中,
OPHN1、IGBP1 DLG3 NLGN3, 和
ZDHHC15 与精神发育迟滞或阿斯伯格综合症表型有关。Bedeschi et al。
9 )描述的男性与X染色体上的一个重复Xq12 Xq13.1,包括的地区
OPHN1 基因。他有严重的精神发育迟滞,但另一个不和谐的表现型相比,这里所描述的情况。这是一个小得多的比我们的案例研究和重复也是nonmosaic但功能二体性的另一个例子是一个X染色体的一部分。Hemmat et al。
10 )描述了一种少见的无着丝粒标记X染色体包含一个激活neocentromere远这个案例研究,在Xq21.2。本例中提出了类似的序列的可能性(DNA的着丝粒序列的同源程度)存在在这里描述标记的情况下,已被迫激活细胞分裂的给它稳定。这与观察到的细胞遗传学研究结果建议是兼容的。
Migeon et al。
4 ]描述了两个TS变体马赛克情况下类似我们的案例研究,但与大失衡,完整XIST区域标记。他们面对精神发育迟滞,但另一个不和谐的严重的表型的案例研究报告。这些,对于大多数小r (X)情况下的文献,发表在微阵列分析可用之前,使基因内容比较困难。还应该指出的是,标记染色体被描述为一个环仅基于其G-banded外观。然而,端粒鱼的研究尚未开展,标记有端粒的可能性,而不是一个环,不能被排除在外。
SNP(单核苷酸多态性)分析(数据未显示)显示纯合性沿整个长度的X染色体,包括该地区的二体性(标记染色体)。杂合性会显示第二个nonhomologous X染色体的参与(大概从其他家长),形成的标志。虽然不是决定性的,我们的数据表明,X标记可能是来自正常的X染色体存在,而不是从第二个染色体X同系物。
环染色体也提出“环形染色体综合征”发生的可能性。在细胞周期的DNA复制阶段,同心圆意外可以生成细胞分裂之前,和不可避免的不分离导致的多个副本环隔离到一些细胞,也称为动态镶嵌性。然而,没有证据表明“环形染色体综合征”G-banded分析或鱼的结果。为模拟标记染色体的形成,端粒的额外步骤生成的断头和限制需要发生在形成标记为了赋予染色体的稳定性。
这次讨论的目的,马赛克的标志可以被视为一种16.6 Mb获得X染色体材料(从Xq11.1q21.1),特纳综合症基因背景。已经讨论过,在标记基因的表型效应只会应用如果阴道XIST在场的副本。标记并包含许多基因,包括24由人类致病(在线孟德尔遗传在人(人类);
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim )。其中,
OPHN1 ,
IGBP1 ,
DLG3 ,
NLGN3, 和
ZDHHC15 与精神发育迟滞或阿斯伯格综合症表型有关。Bedeschi et al。
9 )描述的男性与X染色体上的一个重复Xq12 Xq13.1,包括一个地区
OPHN1 基因。他有严重的精神发育迟滞,但另一个不和谐的表型与案例研究。这是包括作为它代表功能二体性的一个例子对该地区的X染色体在调查中(尽管nonmosaic报告病例是小得多的男性)。
特纳综合征变体包括女性个体的部分删除“p”和“q”的一个X染色体。X染色体特定区域/基因的缺失会导致特定的表型特征特性的“全部”或“经典”特纳综合症。删除的
减震器 基因,位于(Xp22.33 pseudoautosomal地区),与身材矮小虽然这个特点TS特性不是指出案例研究。原发性卵巢衰竭(POF)的缺失有关
FMR1 在Xq26-q28基因(POF1) (
11 )和
DIAPH2 在Xq21.33基因(POF2A) (
12 ]。I型糖尿病也与特纳综合症表型(
13 ]。
困难提出的遗传辅导员在这种情况下想关联的细胞遗传学研究患者的表型。这个病人被认为代表一个严重特纳综合症极端的例子,与糖尿病控制不佳。肝腺瘤先前报道与特纳综合症儿童补充生长激素(
14 ]。核型的研究结果被认为是提供一个统一的诊断病人的多种并发症。这个案例研究的父母没有核型,使它不可能给未来怀孕复发的风险。同样,这枚戒指在父的存在也可以提供更多的信息关于genotype-phenotype相关性。传输环X染色体的先前描述的雄性和雌性的后代。然而,尽管所有这些案件涉及nonsupernumerary染色体,戒指是实质性的大小与断点远比那些认为在这种情况下(
1 ]。
4所示。结论
这个案例研究代表了个体的巧合发现严重的临床异常和特纳综合症马赛克核型。细胞遗传学的研究结果可以用来解释一些观察到的表型特征,但缺乏类似的情况下,发表在《文学使得genotype-phenotype相关困难。我们认为这可能是病人的观察到严重的表型是由于对这些基因进行功能二体性标记染色体。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
[
]1
加德纳
r . j . M。
萨瑟兰
g·R。
谢弗
l·G。
染色体异常和遗传咨询
2011年
4日
纽约,纽约,美国
牛津大学出版社
[
]2
Schinzel
一个。
目录不平衡染色体畸变的男人
2001年
2日
柏林、纽约,美国
De Gruyter
[
]3
雅可布
P。
道尔顿
P。
詹姆斯
R。
Mosse
K。
权力
M。
罗宾逊
D。
Skuse
D。
特纳综合症:细胞遗传学和分子研究
《人类遗传学
1997年
61年
6
471年
483年
2 - s2.0 - 0031428584
10.1017 / S0003480097006507
[
]4
Migeon
b R。
Ausems
M。
增长而
J。
Hasley-Royster
C。
Kazi
E。
莱登
t·J。
Engelen
j·j·M。
雷蒙德
g . V。
严重的表型与不活跃的X染色体
美国医学遗传学》杂志上
2000年
93年
1
52
57
2 - s2.0 - 0034601124
[
]5
鲁尼
d E。
人类细胞遗传学分析宪法
2001年
3日
纽约,纽约,美国
牛津大学出版社
[
]6
希伯莱特
M。
快速为人类染色体显带技术
《柳叶刀》
1971年
2
7731年
971年
972年
2 - s2.0 - 0015246254
[
]7
加洛
j . H。
德
j . V。
布朗
g . E。
外种皮
j . R。
人类白血病细胞的同步:高分辨率染色体显带的相关性
人类遗传学
1984年
66年
2 - 3
220年
224年
2 - s2.0 - 0021321666
[
]8
Al-Murrani
一个。
艾什顿
F。
Aftimos
年代。
乔治
a . M。
爱
d·R。
伴microdeletion CNTNAP2基因与内变量表现性的言论延迟
案例报告遗传学
2012年
2012年
4
172408年
10.1155 / 2012/172408
[
]9
Bedeschi
m F。
Novelli
一个。
Bernardini
l
Parazzini
C。
比安奇
V。
托雷斯
B。
Natacci
F。
Giuffrida
m·G。
Ficarazzi
P。
Dallapiccola
B。
Lalatta
F。
综合征协会精神发育迟滞Xq12q13.1重复包含oligophrenin 1基因
美国医学遗传学杂志的一部分
2008年
146年
13
1718年
1724年
2 - s2.0 - 47149118680
10.1002 / ajmg.a.32365
[
]10
Hemmat
M。
王
b . T。
沃伯顿
p E。
杨
X。
Boyar
f . Z。
El Naggar
M。
Anguiano
一个。
x染色体Neocentric Turner-like综合症的女孩
分子细胞遗传学
2012年
5
1、第二十九条
[
]11
Eggermann
T。
Meschede
D。
舒勒
H。
棕榈
年代。
格拉泽
D。
Horsthemke
B。
Eggermann
K。
Haverkamp
F。
Zerres
K。
卵巢功能早衰与小终端Xq删除:缩小POF1地区Xq27.2 / Xq27.3-qter
临床遗传学
2005年
67年
5
434年
437年
2 - s2.0 - 17644423933
10.1111 / j.1399-0004.2005.00427.x
[
]12
Marozzi
一个。
Manfredini
E。
Tibiletti
M。
可•福尔兰正
D。
别墅
N。
Vegetti
W。
Crosignani
P。
Ginelli
E。
Meneveri
R。
Dalpra
l
分子的定义Xq common-deleted地区患者卵巢功能早衰的影响
人类遗传学
2000年
107年
4
304年
311年
2 - s2.0 - 0033762922
[
]13
Callea
M。
拉多维奇
F。
披肩
M。
Clarich
G。
特纳氏综合征与精神发育迟滞,头小畸型和1型糖尿病的一个6岁的孩子:病例报告和文献综述
密涅瓦Pediatrica
2013年
65年
2
251年
252年
[
]14
Morotti
r。
Killackey
M。
的人物
b . L。
Repucci
一个。
埃姆雷
年代。
Thung
s . N。
肝细胞癌和门静脉的先天性缺失特纳综合症的孩子接受生长激素治疗
研讨会在肝脏疾病
2007年
27
4
427年
431年
2 - s2.0 - 35948930695
10.1055 / s - 2007 - 991518